Как принимать циклоферон при вирусных инфекциях

"Омская медицинская газета" №20 (212) октябрь 2003 г

Неизбежно, как смена времен года, приближается период сезонного подъема заболеваемости гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями. В условиях такого крупного города, как Омск, риск эпидемических вспышек респираторных инфекций чрезвычайно высок. Несмотря на весьма обширный список предлагаемых сегодня средств профилактики и лечения гриппа и ОРЗ, эти заболевания по-прежнему остаются неконтролируемыми инфекциями. Нередко они вызывают такие осложнения, как пневмонии, острые и хронические гаймориты, синуситы, тонзиллиты, отиты, формируют аллергическую патологию, приводят к вторичной иммуносупрессии, являются причиной поражения нервной системы.

Согласно современным взглядам, на профилактику и лечение гриппа и ОРЗ необходимо, наряду с традиционными средствами (вакцины, прямые противовирусные и симптоматические средства), использовать также препараты, повышающие неспецифическую резистентность организма.
Достаточно изученным (опыт применения более 10 лет), эффективным, безопасным, удобным в использовании и доступным по цене иммуномодулятором является Циклоферон - отечественный препарат из группы индукторов интерферона. Он обладает широким спектром биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной), что и определяет его эффективность при гриппе и других вирусных и смешанных вирусно-бактериальных инфекциях.

Исследования последних лет демонстрируют, что Циклоферон является одним из наиболее оптимальных средств для повышения неспецифической резистентности организма в период эпидемического подъема заболеваемости. При исследовании эффективности Циклоферона, как средства экстренной неспецифической профилактики гриппа и ОРЗ в организованных детских коллективах г. Москвы и Санкт-Петербурга показатель защищенности достигал 91,0 %. В НИИ гриппа РАМН и НИИ пульмонологии ГМУ им академика И. П. Павлова (г. Санкт-Петербург) установлено, что среди больных гриппом, дополнительно получавших Циклоферон, в 3,4 раза реже регистрировались осложнения, на 3 дня сокращалась продолжительность заболевания и на 4,9 дня - сроки госпитализации.
Для экстренной неспецифической профилактики гриппа и ОРЗ препарат назначают в период неблагополучной эпидситуации (сезонного подъема заболеваемости). Профилактический прием особенно актуален для группы повышенного риска (часто болеющие дети, лица страдающие хроническими заболеваниями бронхолегочной системы, ЛОР-органов и др.).

В качестве средства профилактики Циклоферон назначают в возрастных дозах на 1, 2, 4, 6, 8 дни и далее еще пять приемов с интервалом 72 часа. Детям в возрасте 4-6 лет назначают по одной таблетке, в возрасте 7-11 лет - по 2 таблетки, старше 12 - по 3 таблетки на прием один раз в сутки, взрослым - по 4 таблетки.

При появлении симптомов гриппа и острых респираторных заболеваниях у детей препарат назначают в указанных дозировках с интервалом 24 часа один раз в сутки. Курс лечения составляет 5-9 приемов.
При лечении гриппа и острых респираторных заболеваниях у взрослых лечение необходимо начинать, принимая 4-6 таблеток при первых симптомах инфекции, и далее по 2-4 таблетки Циклоферона на прием на 2, 4, 6, 8 сутки. При необходимости дополнительно проводят симптоматическую терапию (жаропонижающие, болеутоляющие, отхаркивающие средства).

Циклоферон включен в стандарт лечения состояний, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицита, и в список "Федерального руководства по использованию лекарственных средств". 2003 г. На заседании Омской областной формулярной комиссии 17сентября 2003 г принято решение о включении Циклоферона в список препаратов, рекомендованных к применению в ЛПУ Омской области.
В Омске 25 сентября 2003 г. прошла научно-практическая конференция на тему "Иммунокорректоры и антиоксиданты в клинической практике", в ходе которой ученые из НИИ и вузов Санкт-Петербурга широко осветили проблему иммуноориентированной терапии и подчеркнули роль и место отечественных препаратов в т. ч. Циклоферона для ее проведения при различных заболеваниях, в частности, при гриппе и ОРЗ.

Одной из проблем мирового значения в здравоохранении остаются эпидемии острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и гриппа. Они составляют до 90% от всех случаев инфекционной патологии. Особую опасность представляет вирус гриппа, способный изменять антигенные свойства и вызывать тем самым пандемии, охватывающие целые материки.

Как правило, вирус гриппа зарождается в Азии. В итоге, до его прихода на территорию России, у населения есть 2–3 месяца, чтобы провести вакцинацию, как и рекомендует ВОЗ. Учитывая антигенный состав вируса, производители вакцин к осени каждого года выпускают актуальные для этого сезона препараты, которые позволяют значительно повысить уровень защитных сил организма и образовать барьер на пути любых респираторных вирусов.

Проникая в слизистую оболочку дыхательных путей вместе с частичками жидкости во вдыхаемом воздухе, респираторные вирусы встраиваются внутрь клеток. Иммунные клетки вступают в борьбу с вирусом, запуская целый каскад событий, главная цель которых — образование интерферона. Интерферон разрушает вирусные частицы и белки, активирует защитные клетки иммунной системы, естественные киллеры и цитотоксические лимфоциты. Последние удаляют инфицированные клетки, в то время как интерферон защищает окружающие неповрежденные клетки от возможного заражения, делая их невосприимчивыми к вирусу.

Однако эффект интерферона может оказаться недостаточным. Это происходит при дефектах иммунной системы, в частности системы интерфероногенеза, на фоне неблагоприятной экологической ситуации, стрессов, частых инфекций и других факторов. Вирусы продолжают размножаться и поражать новые клетки, симптомы заболевания усиливаются, активируется вторичная бактериальная флора.

Для усиления образования интерферона в организм можно ввести как экзогенный интерферон, так и его индукторы. Применение индукторов имеет ряд преимуществ перед введением экзогенных интерферонов — они не обладают антигенностью, не требуют многократного введения, у них отсутствуют побочные эффекты, свойственные препаратам рекомбинантного интерферона. Индукторы эндогенного интерферона хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами. Усиливая синтез собственного интерферона, они активируют резервы организма, позволяя ему самому настроиться на борьбу с вирусами.

Говоря о защите и лечении человека от респираторных вирусов и вируса гриппа, стоит детально остановиться на Циклофероне (меглюмина акридонацетат). Это препарат российского производства. Он прошел весь курс доклинических и клинических исследований, в ходе которых показал свою эффективность и безопасность при многих инфекционных заболеваниях. В основе препарата — низкомолекулярное синтетическое вещество, относящееся к классу гетероароматических соединений (N-метилглюкаминовая соль акридонуксусной кислоты).

Циклоферон рассматривается как препарат этиотропного действия, разрешенный к применению у взрослых и детей старше 4 лет. Это значит, что наиболее уязвимые по высокой заболеваемости гриппом и ОРВИ организованные коллективы (детские сады, школы и т.п.) могут быть надежно защищены от сезонных эпидемий. Максимальная защита перед эпидемическим подъемом заболеваемости достигается при введении противогриппозных вакцин на фоне применения Циклоферона.

При лечении ОРВИ и гриппа с использованием Циклоферона отмечается снижение интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Препарат восстанавливает и защищает слизистую оболочку полости носа, снижает степень разрушения плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень s-IgA в слюне. При этом защитное действие сохраняется в течение 6 месяцев. В последующем отмечается снижение кратности и длительности острых эпизодов ОРВИ, осложненного течения заболевания, уменьшение проявлений синдрома лимфаденопатии, астенического и синдрома хронической усталости.

Кроме того, в детских и взрослых коллективах Циклоферон позволяет проводить экстренную профилактику во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом. Циклоферон способен подавлять размножение широкого спектра возбудителей ОРВИ (в том числе ортомиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы). Вместе с тем, он обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, который выражается в нормализации нарушений системы иммунитета, характерных для частых респираторных вирусных инфекций. Препарат хорошо сочетается с другими средствами, традиционно используемыми для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.

Препарат включен в федеральный стандарт лечения пациентов с гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (Приказ Минздравсоцразвития России № 460 от 07.06.2006). Реализуется в фармацевтической сети как безрецептурное средство.

Опираясь на клинические исследования, Циклоферон прочно занимает место в рекомендациях инфекционистов и педиатров и используется не только для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа. Он подавляет размножение вирусов герпеса простого 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса, гепатитов В и С, иммунодефицита человека (ВИЧ), клещевого энцефалита, папилломы человека (ВПЧ). Противовирусная активность Циклоферона реализуется через синтез альфа- и бета-интерферона, повышение уровня которых обеспечивает широкий спектр профилактического и лечебного действия препарата при различных вирусных инфекциях, успешно предупреждая их рецидивы.

Способностью индуцировать интерферон под действием Циклоферона обладают исключительно иммунокомпетентные клетки организма: моноциты, макрофаги, лимфоциты и купферовские клетки печени. Циклоферон начинает индуцировать ранний интерферон через 2–3 часа с пиком концентрации к 4 часам. К 24 часам от момента введения препарата концентрация интерферона снижается, а через 48 часов он полностью исчезает.

При хронических инфекциях, вялотекущих и частых заболеваниях Циклоферон способствует синтезу функционально полноценных антител, активирует клеточный и гуморальный иммунный ответ, усиливает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, активирует фагоцитоз, повышает генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками.

Широкий противовирусный спектр действия Циклоферона позволяет ему защитить детей и взрослых от многих инфекций, стимулируя их собственную иммунную систему.

Имеются противопоказания, необходимо проконсультироваться с врачом.

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе - ядро желтого цвета.

1 таб.
меглюмина акридонацетат (в пересчете на акридонуксусную кислоту)	150 мг

Вспомогательные вещества: повидон - 7.93 мг, кальция стеарат - 3.07 мг, гипромеллоза - 2.73 мг, полисорбат 80 - 0.27 мг, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата - 23.21 мг, пропиленгликоль - 1.79 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Циклоферон ® является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной).

Циклоферон ® эффективен в отношении вирусов герпеса, гриппа и других возбудителей острых респираторных заболеваний.

Обладает прямым противовирусным действием, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1-5 сут) инфекционного процесса, снижая вирулентность вирусного потомства, приводя к образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций.

После приема препарата внутрь в суточной дозе C max в плазме крови достигается через 2-3 ч, концентрация постепенно снижается к 8 часу, через 24 ч активное вещество обнаруживается в следовых количествах.

Т 1/2 составляет 4-5 ч. Применение препарата Циклоферон ® в рекомендуемых дозах не создает условий для его кумуляции в организме.

В составе комплексной терапии у взрослых:

• грипп и острые респираторные заболевания;
• герпетическая инфекция.

В составе комплексной терапии у детей в возрасте 4 лет и старше:

• грипп и острые респираторные заболевания;
• герпетическая инфекция.

Профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей в возрасте 4 лет и старше.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая 1/2 стакана воды. Доза препарата зависит от возраста пациента.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 450-600 мг (3-4 таб.) на прием.

Детям в возрасте 7-11 лет назначают по 300-450 мг (2-3 таб.) на прием.

Детям в возрасте 4-6 лет назначают по 150 мг (1 таб.) на прием.

Повторный курс целесообразно проводить через 2-3 недели после окончания первого курса.

При лечении гриппа и острых респираторных заболеваний препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8-е сутки (курс лечения - 20 таб.). Лечение необходимо начинать при первых симптомах заболевания. При тяжелом течении гриппа в 1-й день следует принять 6 таб. препарата. При необходимости дополнительно проводят симптоматическую терапию (жаропонижающие, анальгезирующие, отхаркивающие средства).

При герпетической инфекции препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки (курс лечения - 40 таб.) Лечение наиболее эффективно при появлении первых симптомов заболевания.

Дети в возрасте 4 лет и старше

При лечении гриппа и острых респираторных заболеваний препарат следует принимать в дозе, соответствующей возрасту, на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки. Курс лечения составляет от 5 до 10 приемов, в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.

При лечении герпетической инфекции препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14-е сутки. Курс лечения варьирует в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.

Для экстренной неспецифической профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний (при непосредственном контакте с больными гриппом и ОРЗ другой этиологии, в период эпидемии гриппа) препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8-е сутки. Далее следует сделать перерыв на 72 ч (3 суток) и продолжить курс на 11, 14, 17, 20, 23-и сутки. Общий курс составляет от 5 до 10 приемов.

Распространение острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) определяется экологической обстановкой, социально-экономической ситуацией. У 31 % детей респираторные инфекции протекают с клиникой обструктивного бронхита, принимая в 30-50 % случаев затяжное или рецидивирующее течение. В этиологической структуре ОРВИ и гриппа выявлено уменьшение доли гриппа до 14,2 % и рост ОРВИ до 25,4 %, за счет ОРВИ неуточненной этиологии, что объяснимо повышением охвата детского населения вакцинопрофилактикой гриппа [1].

Эпидемии и пандемии гриппа возникают на фоне сезонных подъемов заболеваемости ОРВИ, вызываемых более чем 150 вирусами (парамиксо-, адено-, рино-, корона-, реовирусами и др.). Целесообразность создания вакцин против некоторых из них (аденовирусы, парамиксовирусы) обсуждается, но таких вакцин пока не получено, поэтому более перспективным следует считать повышение неспецифической резистентности организма с помощью иммуномодуляторов, обладающих противовирусным действием, через вторичную интерферониндуцирующую активность, что обеспечит активацию естественного иммунитета [2, 6, 7].

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) - это группа инфекционных заболеваний, вызываемых респираторными вирусами, передающимися воздушно-капельным путем, протекающими с поражением дыхательной системы, характеризуются повышением температуры тела, интоксикацией и катаральным синдромом. Тяжелые формы ОРВИ регистрируются у детей раннего возраста [3, 4, 5].

В настоящее время, помимо интерферонов, в клинической практике активно применяются индукторы интерферонов. После выявления серьезных побочных эффектов интерферонов при их длительном применении и достоинств индукторов интерес к ним заметно вырос. Сообщается о не благоприятном воздействии интерферонов на нервную, эндокринную и другие системы организма [7, 9, 11, 14, 16].

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-g. Продукция ИФН-g Th1 осуществляется благодаря стимуляции ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a, а ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба эти цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который также стимулируется при действии циклоферона. Циклоферон является ранним индуктором смешанного Th1 и Th-2 типа иммунного ответа. [6, 11, 13].

Циклоферон как стимулятор образования дефект-интерферирующих вирусных частиц. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами, которые в настоящее время известны как дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы). ДИ-частицы препятствуют нормальной репродукции вируса, что ведет к подавлению его цитоцидного действия, накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции, при этом, дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [11].

Противовирусная активность циклоферона. Циклоферон оказывает непосредственное противовирусное действие, а также опосредованное через ингибирование функций основных ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки - убихинонов, или ингибирование связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ зависимым транспортным белком путем специ­фического ковалентного присоединения акридонуксусной кислоты по пептидной связи лизин-цистеин. Циклоферон восстанавливает способность лейкоцитов крови к синтезу интерферона, подавляет проникновение вирусной частицы в клетку путем ингибирования синтеза мРНК и трансляции вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки. В результате связывания молекулы интерферона с интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток происходит активация генов, локализованных в 21 хромосоме у человека. Этот процесс сопровождается формированием более 20 новых внутриклеточных белков, способствующих возникновению резистентности к вирусам. Данные белки отсутствуют в клетках, не подвергшихся воздействию интерферона. К этим белкам относят фермент А-синтетазу, которая осуществляет расщепление мРНК путем подавления удлинения полипептидных цепей. Также под действием данного фермента продуцируются олигомеры адениловой кислоты, которые блокируют синтез вирусных белков, что приводит к нарушению трансляции с вирусной РНК [2, 8, 9].

Циклоферон занимает достойное место при лечении заболеваний дыхательных путей (острые респираторные вирусные инфекции, грипп, бронхит), уменьшая интоксикацию, катаральные симптомы, нормализуя температуру тела без применения антибактериальных препаратов, оказывая местный цитопротекторный эффект [27, 28, 37, 38].

Оценивая эффективность циклоферона при гриппе А (H1N1), который был верифицирован у 61 % больных, а грипп А (H3N2) в 7,5 % случаев и ОРВИ (общая выборка составила 522 человека), выраженность и продолжительность температурной реакции купировалась быстрее, ее продолжительность колебалась от 1,8 до 3-х дней, против 5 дней - при симптоматической терапии. Улучшение общего самочувствия и снижение температуры отмечено со 2 дня болезни. Осложнения, в виде пневмонии, отмечены в 2,2 % случаев, у больных получавших циклоферон, и у 21,4 % случаев (бронхит, пневмония, ангина) у пациентов, получавших симптоматическую терапию [20].

Циклоферон использован как средство неспецифической профилактики ОРВИ и гриппа у детей во время начавшегося эпидемического подъема заболеваемости. Выборка составила 16151 человек, из них 9299 получали препарат, а 6852 - плацебо (дети в возрасте от 10 до 16 лет). Кроме этого, выборка в 1255 детей включала возраст от 7 до 10 лет. Препарат получали 524 ребенка, а 731 человек получал активное плацебо. 114 детей в возрасте от 4 до 7 лет получали циклоферон, в сравнении с ревитом. Индекс эффективности препарата составляет 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), показатель защиты 62,8 % (колебания от 58,5 до 67,1 %), снижение заболеваемости более чем в 2,9 раза. Установлена профилактическая эффективность препарата (снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом наблюдалось в 2,9-7,2 раза для моно- и микст-инфекций респираторного тракта). Установлено снижение симптомов интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений, отсутствие нежелательных реакций на препарат. Цитопротекторное действие проявлялось снижением степени деструкции клеток эпителия, усилением в 4,5 раза активности факторов (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А) местной неспецифической резистентности. [17, 23, 24].

Наблюдали [26] снижение кратности (в 4,1 раза) и длительности острых (в 1,7 ра- за) эпизодов ОРВИ, частоты развития аллергии в 4,6 раза, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева, также.

Подтверждено [22] снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом (в 2,4-4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона, наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие (в 4,3 и более раза), уменьшаются тяжелые и осложненные формы заболеваний. В исследовании [17] число заболевших, получавших циклоферон, составило 6 %, наблюдалось легкое течение ОРВИ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58 %, при заболеваемости в 19 % у детей, получавших гриппол.

Микоплазменная инфекция актуальна в связи с формированием рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Микоплазма пневмонии оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Возбудитель, непосредственно воздействуя на метаболизм и генетическую систему иммунокомпетентных клеток, нарушает их структуру и функции, определяя затяжное и/или рецидивирующее течение воспалительного процесса. При включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3-1,6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5-1,9 раз), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67-87 % пациентов [29].

В последние годы особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер иммунного ответа организма. Н.В. Минаевой изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфек­ционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Наиболее характерными нарушениями при сочетании инфекционного и аллергического синдромов являются дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов, дизрегуляция интерфероногенеза, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов и бактериальной активности нейтрофилов у 70-88 % больных. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9-2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции, риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном [30].

В последние годы в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. У детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Под наблюдением [31] находились дети (в возрасте от 4-х лет) с уточненной этиологией ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирус) с отягощенным преморбитным фоном. При обследовании детей частота выявления антител к герпесвирусам составила 77,4 %. Циклоферон, обеспечивая гладкое течение постинфекционного периода, предотвращал развитие осложненных форм инфекции. Применение циклоферона при неосложненных формах ОРВИ способствовало укорочение длительности периода интоксикации и лихорадки. При развитии у детей бронхолегочных осложнений эффективно применение циклоферона в комбинации с ликопидом, с целью сокращения продолжительности катарального синдрома. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ при неосложненном гриппе, а при ОРВИ циклоферон купирует общеинфекционный синдром. При бронхолегочных осложнениях у больных ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления применение циклоферона обеспечивает нормализацию АКТГ и кортизола, рост ТТГ. У детей с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (неосложненные ОРЗ) циклоферон нормализует уровень кортизола, поддерживая на нижней границе нормы концентрации ТТГ и Т₃. При бронхолегочных осложнениях на фоне высокой интенсивности свободнорадикального окисления циклоферон нормализует уровень кортизола, повышая активность АКТГ, снижая повышенный уровень соматотропного гормона (СТГ), обеспечивая легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование лихорадки и интоксикации [32].

В исследовании О.Н. Германовой (2011) доказана этологическая значимость аденовируса (43,3 %), РС-вируса (23,3 %), парагриппа (18,4 %) гриппа А и В (15 %) и вирусно-бактериальных ассоциаций (вирусно-хламидийная (2,4 %), вирусно-микоплазменная (3 %)). Вирусно-бактериальные ассоциации имеют наибольшую этиологическую значимость в формировании тяжелых форм обструктивного бронхита, а также и в развитии рецидивирующего течения [1]. При вирусной этиологии острого бронхита лечение состоит из противовоспалительной (патогенетической) и симптоматической терапии. При вирусно-бактериальном обструктивном бронхите в алгоритм наблюдения включен циклоферон на фоне других иммунокорректоров. В тяжелых случаях рекомендованы противовирусные лекарственные средства, подавляющие репродукцию вирусов, индукторы интерферонов (циклоферон), стимулирующие выработку эндогенных интерферонов в организме.

Учитывая высокий риск рецидива обструктивного бронхита, вирусного генеза в формировании бронхиальной астмы (13-20 %), детям, перенесшим обструктивный бронхит, имеющим очаги хронической ЛОР- или бронхолегочной патологии, рекомендуется проведение иммунокорригирующей терапии, которая способствует предотвращению повторных эпизодов обструктивного бронхита в 68 % наблюдений. Эффективна и сезонная профилактика циклофероном, уменьшающим заболеваемость ОРЗ, и в частности бронхитами в 2,9 раза, снижающим в 4,3 раза частоту тяжелых и осложненных форм [11, 33].

Применение циклоферона для лечения гриппа и ОРВИ, а также для проведения экстренной неспецифической профилактики ОРВИ показало его безопасность и эффективность [18, 21].

Проведенный нами расчет показателя частоты побочных реакций (по классификации ЧПР) при использовании циклоферона показал наличие очень редких реакций, составив от 0,04 до 0,0005 на 1 человека.

По мнению О.И. Киселева (2010), при лечении респираторных вирусных инфекциях практика последовательного применения противовирусных препаратов и индуктора интерферона (циклоферона) является наиболее эффективной. В острый период вирусной инфекции необходимо применять прямые ингибиторы репликации, снижая виремию, а после купирования острых явлений и виремии возможно применение индукторов интерферона для стимуляции иммунитета. С учетом важного свойства циклоферона в отношении быстрой (2 часа) индукции интерферона позволительно использование его в острую фазу инфекции [34].

Описан морфогенез гриппозной инфекции [35, 36], вызванной вирусами, различающимися по происхождению, показана стимуляция иммунного ответа, ограничение очагов постгриппозной пневмонии, установлена нормализация структур респираторных отделов легких в связи с этим, при тяжелых формах пандемического гриппа авторы рекомендуют комбинированное применение тамифлю+циклоферон.

С учетом данных по эффективности и безопасности [19, 25, 27, 34, 35, 36] циклоферона (в письме НИИ гриппа Минздравсоцразвития России от 16 ноября 2010 года за № 498) рекомендуется циклоферон для применения в период эпидемического подъе­- ма заболеваемости (в семейных очагах, закрытых организованных коллективах).

Тимченко В.Н., д.м.н., профессор, член ассоциации педиатров-инфекционистов, главный внештатный детский инфекционист СЗФО, г. Москва.

Уменьшение количества устойчивых к антибиотикам штаммов на фоне приема циклоферона, несомненно, представляется весьма интересным и важным эффектом ввиду всеобщей тенденции к развитию резистентности к используемым в повседневной практике антибактериальным препаратам.

В группу часто болеющих детей (ЧБД) входят на том или ином возрастном этапе от 15 до 75 % детской популяции, в связи с чем,частые респираторные заболевания является актуальной проблемой педиатрии. К категории ЧБД относят детей, страдающих повторными острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) свыше 4–6 раз в год, имеющих инфекционный индекс от 1,1 до 3,5. Среди всей популяции ЧБД выделяют категорию ложно болеющих с индексом резистентности от 0,3 до 0,49, а к категории истинно часто болеющих детей, относят часто болеющих детей при индексе резистентности 0,5 и выше 4.

Система иммунитета в детском возрасте характеризуется относительно пониженным уровнем нейтрофилов основных эффекторных клеток естественного (врожденного) звена иммунного ответа и низкой продукцией иммуноглобулинов на фоне повышенного числа Т- и В-лимфоцитов, что свидетельствует о неполноценности адаптивного (приобретенного) звена, а в совокупности с анатомо-физиологическими особенностями органов дыхания, недостаточными гигиеническими навыками и значительным контактом с окружающим миром делает детей дошкольного возраста особенно уязвимыми для инфекций [5, 6].

После перенесенного эпизода ОРЗ дисбиотические изменения микрофлоры зева сохраняются до 1,5 месяцев. Вирусы являются этиологическими агентами более чем в 80 % случаев ОРЗ для их лечения даже при неосложнённом течении, используются антибактериальные (АБ) препараты, что способствует усугублению дисбиоза. 35 % детей, относящихся к группе ЧБД, имеют хроническую ЛОР патологию. Не менее, чем в 30 % случаев, ЧБД являются носителями β-гемолитического стрептококка группы А, а 50 % детей являются носителями золотистого стафилококка [11, 12].

Введение интерферона 1 типа в экспериментальных исследованиях сокращало сроки персистенции золотистого стафилококка и количество персистирующих бактерий, способствуя нормализации показателей иммунного статуса, повышая выживаемость животных при стафилококковой инфекции. Иммуномодулирующий эффект интерферона II типа ещё более выражен,γ-интерферон активно стимулирует макрофаги, усиливает экспрессию молекул МНС I и II, стимулирует дифференцировку Т-хелперов нулевого типа в Т-хелперы первого типа.

В связи с этим, нами выбран метилглюкаминакридоноацетат- ранний индуктор смешанного (Th1/Th2) типа иммунного ответа, увеличивающий функциональную активность фагоцитирующих клеток и обеспечивающий их бактерицидность[2, 4, 5].

Напомним механизм действия препарата, описанный нами ранее[1].

Циклоферон как индуктор интерферонов. Продукция эндогенного интерферона под воздействием циклоферона обусловлена наличием чувствительных клеточных систем, способных синтезировать интерферон в ответ на индуктор.Иммунокомпетентные клетки (моноциты, лимфоциты, макрофаги, купферовские клетки печени) способны индуцировать интерферон. Циклоферон индуцирует ранний интерферон.

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-g. Продукция ИФН-γTh1 осуществляется благодаря стимуляции ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a, а ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12 и оба этих цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который также стимулируется при действии циклоферона.

Иммунотропная активность циклоферона. В основе развития иммунного дисбаланса лежат функциональная клеточная блокада (блокада рецепторов и механизмов передачи сигналов); дисбаланс клеточных субпопуляций – хелперов Th1/Th2, супрессоров/цитотоксических лимфоцитов, хелперов/эффекторов и другие. В экспериментальных исследованиях циклоферон индуцировал в линии клеток К562 иммунного происхождения синтез мРНКинтерферона-гамма и IL-2, а также IL-1 и IL-6 (представители гуморального Th-2 типа иммунитета). При этом, циклоферон не индуцирует мРНК цитокинов в линиях клеток неиммунного происхождения (MG-63), что свидетельствует о высокой тропности циклоферона к клеткам иммунной системы.Введение циклоферона приводит к существенным изменениям в составе субпопуляций лимфоцитов (повышается относительное и абсолютное число исходно сниженных общих Т-лимфоцитов (СD3 +), Т-хелперов (СD4 +), иммунорегуляторного индекса и естественных киллеров (СD16 +); снижение СD8 + и СD72 + – лимфоцитов). Повышается уровень иммуноглобулина А (IgA) при одновременном снижении концентрации иммуноглобулина Е (IgE). Циклоферон увеличивает провоспалительный потенциал нейтрофилов периферической крови, а также функциональную активность фагоцитирующих клеток за счет генерации активных форм кислорода, обеспечивая бактерицидность клеток.

Циклоферон как стимулятор образования дефект-интерферирующих вирусных частиц. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами, которые известны как дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы). ДИ-частицы препятствуют нормальной репродукции вируса, что ведет к подавлению его цитоцидного действия. Накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции, при этом, дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет.

Противовирусная активность циклоферона. Циклоферон оказывает непосредственное противовирусное действие, восстанавливает способность лейкоцитов крови к синтезу интерферона, подавляет проникновение вирусной частицы в клетку путем ингибирования синтеза мРНК и трансляции вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки. В результате связывания молекулы интерферона с интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток происходит активация генов, локализованных в 21 хромосоме у человека. Этот процесс сопровождается формированием более 20 новых внутриклеточных белков, способствующих возникновению резистентности к вирусам. Данные белки отсутствуют в клетках, не подвергшихся воздействию интерферона. К этим белкам относят фермент А-синтетазу, осуществляет расщепление мРНК путем подавления удлинения полипептидных цепей. Также под действием данного фермента продуцируются олигомеры адениловой кислоты, которые блокируют синтез вирусных белков, что приводит к нарушению трансляции с вирусной РНК.

Вышесказанное, определило цель исследования – установить способность меглюминакридонацетата (циклоферона) индуктора раннего эндогенного интерферона смешанного типа влиять на микробиологический пейзаж поверхности миндалин часто болеющих детей.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 16151 детей дошкольного и школьного возраста, которым в период повышенного сезонного подъема респираторной заболеваемости была проведена экстренная неспецифическая профилактика повторных ОРЗ (эпидемиологическое исследование).Препарат назначался детям в соответствии с указаниями инструкции по медицинскому применению.

Также в сезон 2010/11 года наблюдали 68 детей (32 девочки и 36 мальчиков) в возрасте от 4 до 7 лет, медиана (Ме) – 5,1 лет, нижняя квартиль (Q25) – 4,5 года, верхняя квартиль (Q75) – 5,8 лет, посещающих специализированные детские сады (№ 94 и № 95) для часто болеющих детей.

При получении информированного согласия от законных представителей ребенка, отсутствии острых инфекционных заболеваний, наличии в анамнезе 6-и и более эпизодов ОРЗ за последний год, ребенок включался в протокол врачебного наблюдения.

Препарат циклоферон (таблетки по 150 мг) назначали двумя курсами (с перерывом в 1 месяц) 10 мг/кг массы тела, согласно инструкции по медицинскому применению препарата. Двукратно, до начала приема препарата и через 2 недели после окончания приема, выполнили посев микрофлоры с поверхности миндалин. Материал – слизь с поверхности миндалин – брали стерильными ватными тампонами натощак и помещали в универсальную гелевую транспортную среду Стюарта фирмы Copan (Италия). В течение 2 часов полученный материал доставлялся в лабораторию. Для идентификации микрофлоры и определения её чувствительности к антибактериальным препаратам была использована автоматизированная система VITEC-2 фирмы Bio Merieux (Франция).Тестирование чувствительности к антибактериальным препаратам осуществлялось методом минимальных ингибирующих концентраций [8, 9].

Статистический анализ проводился с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica версия 6.0. При сравнении двух независимых групп изучаемой переменной использовали тест Манна-Уитни (U), в случае зависимости групп – тест Вилкоксона (Z). При сравнении долей (процентов) использовался метод Фишера. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между переменными отвергалась на уровне значимости α = 0,05 (p £ 0,05) для каждого из использованных тестов. Для представления результатов статистической обработки использовали величины медианы (Me), верхней (Q75) и нижней квартилей (Q25) в формате Me (Q25-Q75).

Результаты исследования и их обсуждение

В раннее проведенных исследованиях[2] нами показано, что циклоферон используется как средство неспецифической профилактики ОРЗ/ОРВИ и гриппа у детей во время эпидемического подъема заболеваемости. Под наблюдением находилось 16151 человек, из них 9299 получали препарат, а 6852 – плацебо (дети в возрасте от 10 до 16 лет). Кроме этого выборка в 1255 детей включала возраст от 7 до 10 лет. Препарат получали 524 ребенка, а 731 человек получали активное плацебо. 114 детей в возрасте от 4 до 7 лет получали циклоферон, в сравнении с ревитом. Индекс эффективности составил 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), показатель защиты 62,8 % (колебания от 58,5 до 67,1 %), снижение заболеваемости более чем в 2,9 раза. Установлена профилактическая эффективность препарата (снижение заболеваемости ОРЗ и гриппом наблюдалось в 2,9–7,2 раза для микст-инфекций респираторного тракта). Отмечена минимизация симптомов интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений, отсутствие нежелательных реакций на препарат. Цитопротекторное действие, проявлялось снижением степени деструкции клеток эпителия, усилением в 4,5 раза активности факторов (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А) местной неспецифической резистентности. Показано снижение кратности (в 4,1 раза) и длительности острых (в 1,7 раза) эпизодов ОРЗ/ОРВИ, частоты развития аллергии в 4,6 раза, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева. Выявлено снижение заболеваемости ОРЗ и гриппом (в 2,4–4,4 раза) во вновь организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона наблюдалась смена структуры ОРЗ среди заболевших. Увеличивались легкие (в 4,3 и более раза), уменьшались тяжелые и осложненные формы заболеваний, число заболевших, получавших циклоферон составило 6 %. Наблюдалось легкое течение ОРЗ, число пропущенных дней по болезни (в пересчете на 1 ребенка) составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58 %, при заболеваемости в 19 % у детей, получавших гриппол. Наблюдая 116 детей в возрасте до 14 лет с неосложненным и осложненным (со стороны ЛОР-органов) течением ОРВИ, установлено, что в 95,7 % случаев заболевание начиналось с лихорадки, симптомов интоксикации, проявляющихся вялостью, адинамичностью, бледностью кожных покровов, головной болью, судорожным синдромом, рвотой. У 17 детей выявлен бронхит, а при отоларингологическом осмотре выделены наблюдавшиеся группы детей: 1-я – ОРВИ с превалированием клиники ринофарингита; 2-я – с наличием острого катарального среднего отита (ОКСО); 3-я – острого гнойного среднего отита (ОГСО); 4-я – острого катарального синусита (ОКС) и 5-я – острого гнойного синусита (ОГС). Вирусная этиология ОРВИ из 116 обследованных детей, была подтверждена в 74,1 % случаев.

Оценка неспецифической резистентности слизистой оболочки, изучена по показателям фагоцитарной активности, фагоцитарного числа, степени завершенности фагоцитоза (на слизистой ротоглотки и в крови), также оценивался уровень SigА. Выявлено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФА) и фагоцитарного числа (ФЧ) относительно нормы в начале заболевания, но степень снижения была различна. В группе больных гриппом А показатели достоверно ниже, чем в группе сравнения. Активность фагоцитов падает более чем в 2 раза от нормы как в крови, так и на слизистых оболочках. При выявлении катарального отита или синусита на фоне гриппа А, ФА и ФЧ на слизистых выше, чем в крови. При парагриппозной инфекции эти процессы активированы в крови. ОГСО сопровождается теми же изменениями, но в меньшей степени выраженности. ОГС при парагриппе протекает с высокой активностью фагоцитоза в крови.

Основная функция моноцитов-макрофагов киллинг микроба, оценивалась в НСТ-тесте. Выявлено, что у детей с гриппом А как при осложненном, так и при неосложненном течении, резервы для киллинга бактерий (НСТин./НСТсп.) снижены и составляют 1,4 ± 0,1, а при парагриппе – резервы выше (1,7 ± 0,1, р