Интерферон как фактор противовирусного иммунитета

-Гормоны – снижают резистентность, однако соматотропные гормоны повышают резистентность и усиливают воспалительную реакцию.

-Беременное животное заболевает быстрее и заболевание протекает более тяжело.

-Физиологическое состояние выделительной системы – скорость выделения вируса из организма.

-Гуморальные факторы – наличие сывороточных ингибиторов (термостабильных или термолабильных). У каждого вида преобладает свой тип.

1)Связан с качественносвоеобразными защит. механизмами, т.к. вирусы не способны развиваться вне жив. кл. 2)Защита направл. на 2 формы сущ. вируса: вне и вн. клеточную. На покоящиеся форму действуют спец. и неспец. факторы, гуморал и кл. факторы защиты. Вегетативн. формы – интерферон, который препятствует синтезу иРНК вируса. 3)Вирус нетрализующий АТ не реагирует с вирусными инф. НК. 4)Методы и средства нейтрализации вируса эффективны только на опр. этапе. 5)Особые факторы защиты: обр. вн. кл. оксифильных и базофильных гранул и наличие противовирусных ингибиторов. 6)Данный иммунитет длительный, а иногда пожизненный.

15. Интерферон

Уже давно было известно, что животное часто приобретает защиту от вирулентного действия одного вируса в результате одновременного или предшествующего заражения менее вирулентным штаммом того же вируса или каким-либо другим, неродственным вирусом. Айзекс и Линдеман обнаружили, что аллантоисная жидкость куриных эмбрионов, в которые был введен облученный вирус, тоже обладает интерферирующей активностью. Вещество, ответственное за эту активность, было названо интерфероном. Оно блокирует репродукцию самых различных РНК- и ДНК- вирусов как в куриных эмбрионах, так и в культурах клеток. Интерферон образуется и в организме многих животных. Это также синтезирует in vitro клетки самых различных типов, как нормальные, так и злокачественные, хотя и в весьма разных количествах. Особенно хорошими продуцентами интерферона могут служить клетки Lмыши и специально выведенная линия фибробластов человека. Большие количества интерферона вырабатывают также циркулирующее в крови лейкоциты. Наконец, некоторые ткани, по-видимому, накапливают интерферон, так как введение в организм различных неспецифических токсичных веществ, например бактериального эндотоксина, быстро приводит к появлению в сыворотке крови больших количеств вещества, тормозящего размножение вирусов - скорее всего интерферона. Одно время полагали, что интерфероны строго водоспецифичны, однако это неверно. Степень защиты того или иного вируса определяется типом клеток, а не интерферона. Интерферон человека защищает клетки человека от вируса везикулярного стоматита лучше, чем от вируса леса Семлики, и такое же соотношение наблюдается при защите клеток человека интерфероном обезьяны. Напротив, клетки обезьяны получают большую защиту от второго из этих вирусов, чем от первого, независимо от того, какой из двух интерферонов к ним добавляют.

16-17. Противовирусный иммунитет. Антитела.

Наиболее специфическая реакция на вирусную инфекцию - это, конечно, выработка антител. Циркулирующие антитела, по-видимому, играют важную роль в предупреждении некоторых вирусных инфекций. Например, как после заболеваний, вызываемых многими вирусами, так и после вакцинации наблюдается длительный иммунитет и в сыворотке крови выявляются специфические антитела. Циркулирующие антитела при ряде вирусных инфекций, вероятно, служат барьером, препятствующим распространению вируса по всему организму. На это указывает тот факт, что при кори и свинке раннее введение глобулина блокирует дальнейшее развитие болезни. Вероятно, при естественно протекающих заболеваниях быстрое появление антител в крови может препятствовать распространению вируса из первичного очага инфекций. После инъекции кроликам вируса полиомиелита уже через 24 часа с помощью достаточно чувствительного метода в сыворотке можно обнаружить антитела к этому вирусу. Поэтому вполне возможно, что именно такие ранние антитела ответственны за тот факт, что у человека размножение этого вируса в глотке и кишечнике в большинстве случаев не ведет к его распространению по всему организму. Как полагают по той же причине немедленная вакцинация укушенного больным животным человека защищает его центральную нервную систему от поражения вирусом бешенства.

Неспецифические ингибиторы. Ингибиторы к вирусам гриппа в нормальных сыворотках крови человека и животных обнаружил в 1942 г. Херст.

Клетки организма вырабатывают особые вирусотропные вещества — ингибиторы, способные взаимодействовать с вирусами и подавлять их активность. Так, сывороточные ингибиторы обладают широким диапазоном действия: одни подавляют гемагглютинирующие свойства вирусов, другие — их инфекционную активность. Сывороточные ингибиторы разделяют на: термолабильные (Chu-ингибиторы, β-ингибиторы), которые инактивируются при температуре 60—62 °С. Они способны нейтрализовать инфекционную и гемагглютинирующую активность вирусов гриппа, кори, болезни Ньюкасла и др.; термостабильные (Френсиса, α- и γ-ингибиторы). Они блокируют гемагглютинирующую активность вируса.

Различные вирусы (даже одного вида) различаются по чувствительности к ингибиторам. Есть штаммы ингибиторочувствительные и ингибиторорезистентные.

Установлены глубокие отличия биохимической природы ингибиторов и их количественное содержание в сыворотках крови животных различных видов.

Между ингибиторами и антителами имеется разница во взаимодействии их с вирусом. Так, в отличие от антител комплекс ингибитор — вирус не фиксирует комплемент; вирус соединяется с антителами при одновременном присутствии антител и ингибиторов; вирус с антителами образует более прочную связь.

Помимо сывороточных ингибиторов описаны ингибиторы в тканях, секретах и экскретах животных, в том числе птиц, а также в клеточных культурах.

Система интерферонов (ИФН). В 1957г. английские вирусологи А. Айзекс и Ж. Линдеман обнаружили, что клетки, зараженные вирусом, вырабатывают особое вещество, угнетающее размножение как гомологичных, так и гетерологичных вирусов, которое они назвали интерфероном. Установлено, что существует не один интерферон, а целая система их, в которой выделены три основных типа.

Номенклатура интерферонов разработана специальной комиссией ВОЗ в 1980 г.

Внутри каждого типа существуют подтипы, так, у α-интерферона их около 20. По природе интерфероны — гликопротеиды. Они закодированы в генетическом аппарате клетки. У человека гены интерферона локализованы на 2, 5, 9 и 11-й хромосомах.

Система интерферона не имеет центрального органа, так как способностью вырабатывать интерферон обладают все клетки организма позвоночных животных, хотя наиболее активно его вырабатывают клетки белой крови (лейкоциты, Т-лимфоциты, NK, макрофаги и др.).

Интерферон спонтанно не продуцируется клетками. Для его образования нужен индуктор (вирусы, бактериальные токсины, синтетические вещества, двунитчатые вирусные РНК).

Индукция интерферона происходит вследствие дерепрессии его гена (оперон для α-интерферона имеет 12 структурных генов). Происходят транскрипция иРНК для интерферона и ее трансляция на рибосомах клетки.

Промежуток времени между взаимодействием индуктора и клетки и появлением интерферона (lag-период) обычно длится 4—8 ч. Интерферон не взаимодействует непосредственно с вирусом, не препятствует адсорбции вируса на клетке и его проникновению в нее.

Антивирусное действие интерферона не связано с синтезом какого-то нового белка, а проявляется в повышении активности ряда ключевых ферментов клеточного обмена веществ (протеинкиназы и синтетазы). В результате блокируются стадии инициации, трансляции и происходит разрушение вирусных иРНК — это и обусловливает универсальный механизм действия интерферона при инфекциях, вызываемых разными вирусами. Наиболее характерные свойства интерферона: видотканевая специфичность. Он активен в гомологичных системах и резко снижает активность в гетерогенных организмах (поэтому для лечения человека используют интерфероны человеческого происхождения);

универсальность против широкого круга вирусов, т. е. не обладает специфичностью в отношении вирусов, хотя разные вирусы обладают неодинаковой чувствительностью к интерферону;

высокая эффективность. Небольшие дозы его обладают противовирусной активностью.

Изучение свойств интерферонов показало, что они обладают и антибактериальными свойствами (особенно к грамположительным бактериям), противоопухолевым действием и иммуномодулирующим свойством. Интерфероны стимулируют активность природных клеток-киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов, повышают чувствительность к ним клеток-мишеней, стимулируют фагоцитоз, антителообразование, фиксацию комплемента и т. д.

Биологическая активность у разных интерферонов может быть выражена в разной степени, например, α- и β-интерфероны обладают более высокой противовирусной активностью, чем γ-интерфероны, которые имеют во много раз большую иммуномодулирующую активность.

Одним из факторов, определяющих резистентность организма, является способность его тканей вырабатывать интерферон. У разных животных она неодинакова и определяется врожденными особенностями организма, возрастом (интерферон новорожденных проявляет меньшее антивирусное действие по сравнению с интерфероном взрослых животных). Кроме того, на выработку интерферона тканями организма влияют и внешние условия, например, погода, температура воздуха (зимой и осенью организм производит интерферонов меньше, чем в теплое время года), ионизирующее облучение животных ведет к снижению продукции эндогенного интерферона.

В практике известно два пути использования интерферона: применение готового экзогенного гомологичного интерферона для профилактики и лечения ряда вирусных инфекций (при гриппе, гепатите В, герпесе и злокачественных новообразованиях). Препарат эффективнее на ранних стадиях заболевания; индукция в организме эндогенного интерферона. Проявление его хорошо известно при введении птице вакцинных штаммов вируса болезни Ньюкасла, а также лапинизированного штамма L3 и ЛT вируса чумы крупного рогатого скота.

В настоящее время интерфероны получают генно-инженерным методом.

Киллерные клетки. В 1976 г. в лимфоидной ткани были обнаружены природные киллеры — клетки NK (от англ. Natural killer — природный убийца), их еще обозначают как естественные киллеры (ЕК-клетки). Они происходят из клеток-предшественников костного мозга. Содержание ЕК-клеток в крови составляет 5—20 % от общего числа лимфоцитов, в печени — 42 %, в селезенке — 36, в лимфоузлах — 3, в легких — 5, в тонкой кишке — 3 и в костном мозге — 2%. В отличие от Т-цитотоксических лимфоцитов киллерная активность ЕК-клеток не зависит от представления им чужеродных антигенов молекулами главного комплекса гистосовместимости класса I.

Распознавание и уничтожение ЕК-клетками клеток-мишеней не требует предварительной сенсибилизации (иммунизации) и не сопровождается образованием клеток памяти. Однако ЕК-клетки играют важную роль в защите организма против опухолевого роста, метастазов опухолей и вирусных инфекций — в элиминации мутированных и вирусинфицированных клеток, отторжении трансплантанта. По существу, естественные киллеры участвуют в первой защитной реакции организма до включения других, специфических, иммунных механизмов. ЕК-клетки вызывают лизис клеток-мишеней, независимых от антител и комплемента, и в то же время не обладают способностью к фагоцитозу. Цитотоксическим фактором ЕК-клеток является особый белок, который по своим физико-химическим и иммунологическим свойствам сходен с белком перфорином, который обусловливает образование пор в мембране клеток-мишеней. В ЕК-клетках содержатся также гранзимы, обусловливающие индукцию апоптоза (программированная гибель клетки) при проникновении в клетки-мишени.

После лизиса клеток-мишеней ЕК-клетки остаются жизнеспособными, освобождаются от мишеней и могут вступать во взаимодействие с новой клеткой-мишенью (рециклированные ЕК-клетки). ЕК-клетки убивают клетки-мишени быстро (1—2 ч) без подготовки в виде иммунного ответа, это отличает их от Т-лимфоцитов.

Помимо ЕК-клеток естественной цитотоксичностью, не вызванной предшествующей иммунизацией, обладают антителозависимые К-клетки (антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность — АЗКЦ).

Благодаря хорошо скоординированному взаимодействию систем макрофагов, интерферонов, комплемента, главного комплекса гистосовместимости, Т-лимфоцитов и природных киллеров еще до приобретения специфического иммунитета обеспечивается своевременное распознавание и уничтожение всех генетически чужеродных веществ (микроорганизмов и мутантных клеток). В результате сохраняется структурная и функциональная целостность организма.

Вместе с тем эти системы служат основой для формирования приобретенного (специфического) иммунитета, и на их уровне видовой и приобретенный иммунитет смыкаются, образуя единую и наиболее эффективную систему самозащиты организма.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Интерфероны (ИФН) относятся к классу индуцибельных белков позвоночных и представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 20-30 кД. ИФН были открыты в 1957 г. Айзексом и Линдеманом [3] как факторы, определяющие феномен интерференции, т. е. распространение явления невосприимчивости к повторному заражению различными вирусами, возникшей при первом контакте с другим вирусом. Ранее по происхождению различали три вида ИФН (альфа, бета и гамма) и два типа — I и II. ИФН-альфа — вирусный или лейкоцитарный ИФН, в основном продуцируется лейкоцитами, в том числе Т- и В лимфоцитами, макрофагами, нейтрофильными гранулоцитами (НГ), эпителиальными клетками, плазмацитоидными дендритными клетками (пДК) и т. д. ИФН-бета — вирусный или фибробластный ИФН, продуцируется фибробластами, ИФН-бета — иммунный — регуляторный ИФН, в основном продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерными клетками (ЕКК). ИФН-альфа и ИФН-бета объединены в I тип, а ИФН-гамма отнесен ко II типу ИФН.

По мнению Malmgaard L. (2004) [5] ИФН являются краеугольным камнем врожденного противовирусного иммунитета и играют центральную роль в исходе вирусных инфекций, т. к. система ИФН обладает универсальным по своей сути механизмом уничтожения чужеродной ДНК и РНК. Действие ее направлено на распознавание, уничтожение любой генетически чужеродной информации (вирусов, бактерий, хламидий, микоплазм, патогенных грибов, опухолевых клеток и т. д.). Кроме выраженного противовирусного действия, система ИФН обладает также иммуномодулирующим, противоопухолевым, антипролиферативным эффектами.

Levin S. и Hahn T. еще в 1981 году [4] продемонстрировали, что при острой вирусной инфекции значительно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток находятся в состоянии антивирусного статуса, т. е. защищены ИФН от заражения вирусами, в то время как при тяжелых вирусных инфекциях система ИФН дефектна, т. е. находится в состоянии функционального дефицита. Описано, что острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН — транзиторной иммуносупресии, что может в свою очередь приводить к присоединению вторичной инфекции. Не так давно описаны врожденные дефекты IFNAR-2 и IFNGR, которые сопровождались клиническими проявлениями снижения противовирусной резистентности [5, 11].

В то же время показано, что вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать их действие, нарушать их продукцию посредством разнообразных механизмов. Продемонстрировано, что большое количество вирусов продуцирует белки, имеющие возможность ингибировать синтез и продукцию ИФН-альфа и ИФН-гамма [10]. Герпесвирусы способны не только ускользать от внимания системы ИФН, но и активно используют контрмеры для борьбы с системой ИФН, блокируя различные механизмы, отвечающие за продукцию и секрецию ИФН-альфа, ИФН-бета, ИФН-гамма 7. Описаны вторичные (приобретенные) дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными ОРВИ и различными герпесвирусными инфекциями, при этом в ряде случаев частота рецидивов хронической герпетической (HSV1) инфекции может достигать 16-24 эпизодов в год [2]. В то же время малоизученным, но чрезвычайно актуальным остается вопрос об особенностях состояния ИФН-статуса и других базисных механизмов противовирусного иммунитета у лиц, страдающих хронической герпетической (HSV1) инфекцией c частыми рецидивами. Не менее актуальным, с нашей точки зрения, является определение значимости роли терапии ИФН-альфа и поиск адекватных методов интерфероно- и иммунотерапии при указанной патологии.

Целью исследования явилось изучение состояния системы интерферонов и основных механизмов противовирусного иммунитета при хроническом орофациальном герпесе, характеризующемся упорно-рецидивирующим течением, с дальнейшей разработкой методов интерфероно- и иммунотерапии.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилось 108 пациентов обоего пола (35 мужчин и 73 женщины), в возрасте от 20 до 55 лет, страдающих хроническим орофациальным герпесом, упорно-рецидивирующего течения. Частота рецидивов составила от 16 до 24 и более эпизодов в год. Давность заболевания колебалась от 1,5 до 10 и более лет. Ранее все пациенты получали лечение синтетическими противовирусными препаратами (Зовиракс (ацикловир), Валтрекс (валацикловир)). Однако проводимое лечение не предупреждало рецидива заболевания. Разработаны клинические критерии, характеризующие клинические особенности проявлений болезни, оценивающие тяжесть болезни, наличие и длительность продромального периода, лихорадку, длительность острого периода, болевой синдром, лимфоаденопатию, количество очагов и общую площадь кожно-слизистых поражений, быстроту выхода в ремиссию и длительность ремиссии. Наличие HSV1 в 100% случаев подтверждено методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и серодиагностики в периоде обострения заболевания. Оценка состояния пациентов с использованием клинических критериев проводилась трижды: до лечения, сразу же после лечения и через год после окончания курса интерфероно- и иммунотерапии.

Результаты и обсуждение

Проведено клинико-анамнестическое исследование, в котором были оценены особенности клинической картины хронического орофациального герпеса, имевшего упорно-рецидивирующее течение. Оценка проводилась в соответствии с разработанными нами клиническими критериями. Так, частота обострений хронического орофациального герпеса составила в среднем 19,6 ± 0,5 эпизода в год, при этом длительность продромального периода от 6 до 24 часов имела место у 67,6% пациентов, в то время как более длительный продромальный период — от 25 до 48 часов — был отмечен у 32,4% пациентов. Тяжесть проявлений болезни в остром периоде была различной, однако следует отметить преобладание легкого течения болезни — в более чем 70% случаев. Длительность острого периода колебалась, на фоне лечения синтетическими противовирусными препаратами, от 7 до 14 дней и составила 10,9 ± 0,3 дня. Повышение температуры, познабливание, головная боль, изменение настроения в продромальном периоде и в первые 2-3 суток обострения болезни отмечены у 39,8%, выраженный болевой синдром — у 66,6%, лимфоаденопатия — у 52,8% пациентов. Как правило, кожно-слизистые очаги инфекции локализовались в типичных для пациента местах (верхняя и нижняя губы, крылья носа, носовые ходы, подбородок, щеки, ротовая полость). Количество очагов колебалось от 1 до 3. Общая площадь кожно-слизистых поражений составляла от 2,0 см 2 до 6 см 2 , в среднем — 4,9 ± 0,1 см 2 . Длительность ремиссии колебалась от 11 до 25 дней и составляла в среднем 18,9 ± 0,4 дня.

Дефекты ИФН-статуса были выявлены в 100,0% случаев, при этом у всех пациентов имело место значительное нарушение индуцированной продукции ИФН-альфа, а у 73,1% — ИФН-гамма. Различные нарушения Т-клеточного звена иммунной системы (дефицит CD3 + , и/или CD3 + CD4 + , и/или CD3 + CD8 + , и/или CD3 + CD56 + , повышение количества CD4 + CD25 + лимфоцитов) обнаружены у 76,9% пациентов, дефицит естественных клеток-киллеров (ЕКК) (CD3 CD16 + CD56 + , CD3 CD16 CD56 + ) — у 47,2%, гуморального звена (дефицит IgG и/или IgM) — у 29,6%, нейтрофильных гранулоцитов (нейтропения и/или дефект оксидазных систем) — у 66,7% пациентов.

Таким образом, у всех пациентов преобладали комбинированные нарушения ИФН-статуса и иммунной системы в тех или иных комбинациях. Обращает внимание, что нарушения индуцированной продукции ИФН-альфа in vitro были выявлены во всех наблюдаемых случаях хронического упорно-рецидивирующего орофациального герпеса, вызванного HSV1. Как правило, уровни индуцированного ИФН-альфа были значительно ниже нижней границы референсных значений. Эта находка свидетельствует о невозможности системы ИФН больных с хронической HSV1 инфекцией при контакте с вирусной нагрузкой in vivo отвечать адекватным синтезом и секрецией ИФН-альфа, т. е. фактически о блокаде синтеза и секреции ИФН-альфа. Из этого следует, что система ИФН таких больных не способна адекватно отвечать на индукторы.

При этом можно предположить, что даже если в первый момент их использования возможен минимальный ответ, то в дальнейшем система ИФН может быть надолго выведена из строя. Именно поэтому, с нашей точки зрения, просматривается отчетливая необходимость проведения на первых этапах лечения хронической упорно-рецидивирующей герпетической инфекции заместительной интерферонкорригирующей терапии, направленной на восстановление циркулирующего в крови ИФН-альфа до уровня, который был бы достаточен для осуществления полноценной противовирусной защиты и, по-возможности, максимальной элиминации вируса.

Терапевтический потенциал препаратов интерферонов в настоящее время находится в зоне особого внимания. В первую очередь речь идет об их использовании при большинстве различных вирус-ассоциированных болезней [9]. Следует отметить, что из всех известных ИФН-альфа в терапевтических целях преимущественно используется ИФН-альфа-2 [16]. При выраженном дефекте в системе ИФН — сниженных или низких уровнях продукции ИФН-альфа и/или ИФН-гамма в ответ на индукцию в системе in vitro при вирусных инфекциях — показана заместительная, интерферонкорригирующая и иммуномодулирующая ИФН-терапия. При этом предпочтение отдается безопасному и высокоэффективному отечественному препарату для системного и локального использования — рекомбинантному ИФН-альфа-2 в комплексе с антиоксидантами — Виферону [2].

Виферон — человеческий рекомбинантный ИФН-альфа-2 в сочетании с антиоксидантными добавками — витамином Е (альфа-токоферола ацетатом) и витамином С (аскорбиновой кислотой) в терапевтически эффективных дозах — выпускается в форме мази, геля и ректальных суппозиториев. В 1 г мази содержится 40 тыс МЕ ИФН-альфа-2 и в 1 мл геля содержится 36 тыс МЕ ИФН-альфа-2. Суппозитории Виферона в настоящее время выпускаются в 4 дозировках: — 150 тыс МЕ, 500 тыс МЕ, 1 млн МЕ и 3 млн МЕ ИФН-альфа-2.

Разработанная нами программа комбинированной интерфероно- и иммунотерапии включала:

• а) проведение базисной интерферонотерапии — непрерывной системной виферонотерапии (ректальные суппозитории), с использованием дифференцированных доз, начиная с максимальных доз — 3-6 млн МЕ/сутки (заместительная интерферонкорригирующая терапия), с дальнейшим постепенным снижением доз каждые 3-4 недели (модулирующая интерферонотерапия) в течение 3-4 месяцев;
• б) реставрацию Т-звена иммунной системы с использованием ежемесячных 10 дневных прерывистых курсов Изопринозина (из расчета 50 мг/кг веса) в течение 3-4 месяцев;
• в) восстановление количества ЕКК, НГ и их фагоцитарной активности, гуморального звена с применением мультипотентного иммунотропного препарата Ликопид: 2 мг в сутки ежедневно — базисный 10 дневный курс, а далее поддерживающие дозы препарата 2 мг/сутки трижды в неделю в течение 1 месяца и дважды в неделю — 1 месяц.

При этом следует отметить, что использовалось последовательное чередование курсов Изопринозина и Ликопида на фоне базисной виферонотерапии.

С учетом того факта, что возможность элиминировать вирусы группы герпеса существует лишь в период их репликации, т. е. в период обострения, выстраивалась и тактика лечения. В остром периоде в начале проводимой терапии или в периоде обострения герпетической инфекции на первых этапах лечения доза Виферона удваивалась и подключались дополнительно: синтетический противовирусный препарат Фамвир (750 мг/сутки) на 5/7/10 дней, параллельно проводилась локальная терапия — Виферон гель с частотой обработки зоны слизисто-кожных поражений до 5-7 раз в сутки в течение 5/7/10 дней. Длительность терапии, проводимой в остром периоде, зависела от быстроты регрессии клинических проявлений.

На фоне проводимой терапии имела место позитивная клинико-иммунологическая динамика. Так, через год после окончания курса интерфероно- и иммунотерапии количество рецидивов хронического орофациального герпеса уменьшилось в 6,3 раза, - с 19,6 ± 0,5 до 3,4 ± 0,08 (р ≤ 0,001). При этом более чем у 50% пациентов частота обострений составила не более 1-2 раз за год. Длительность продромального периода уменьшилась в 3,5 раза, а в ряде случаев (47,2%) он не имел какой-либо выраженности вообще. Отмечено, что повышение температуры, познабливание, головная боль, изменение настроения в продромальном периоде и в первые 2-3 суток обострения болезни, выраженный болевой синдром, лимфоаденопатия, наблюдаемые ранее, регрессировали полностью. Значительно уменьшилась выраженность клинических проявлений в остром периоде и его длительность. Так, если ранее длительность острого периода колебалась, на фоне лечения синтетическими противовирусными препаратами, от 7 до 14 дней и составляла в среднем 10,9 ± 0,3 дня, то через год после лечения она уменьшилась до 4,2 ± 0,3 (р ≤ 0,05). Площадь кожно-слизистых очагов поражений уменьшилась в 2-2,5 раза. Значительно увеличилась длительность ремиссии с 18,9 ± 0,4 до 113,9 ± 3,7 (р ≤ 0,001) дней (табл.).

Полное восстановление индуцированной продукции ИФН-альфа имело место у 66,7% пациентов, выраженная тенденция к восстановлению — у 24,1%, а сохраняющееся нарушение ответа на индукцию в системе in vitro — у 9,2% пациентов. По всей видимости, в последних случаях наблюдались врожденные дефекты синтеза ИФН-альфа, что коррелировало с клиническими проявлениями болезни — эти пациенты болели с детства, хуже всех ответили на лечение и нуждались в проведении дальнейшей заместительной интерферонотерапии. Восстановление уровней индуцированной продукции ИФН-гамма продемонстрировали 81,5% больных. Позитивная динамика восстановления Т-клеточного звена иммунной системы отмечена в 84,3% случаев, ЕКК — в 81,5%, гуморального звена — в 76,9%, количества и фагоцитарной активности НГ — в 86,1% и 91,6% случаев соответственно.

С нашей точки зрения, базисная пролонгированная терапия Вифероном является патогенетически обоснованным методом лечения хронического орофациального герпеса, имеющего упорно-рецидивирующее течение, поскольку хронизация и упорное рецидивирование инфекционного процесса связаны, в первую очередь, с дефектами функционирования системы ИФН и сочетающимися с ними различными повреждениями Т-клеточного звена иммунитета, ЕКК, гуморального звена, системы НГ, что можно трактовать как первичный или вторичный иммунодефицит (ИД) с вирусным инфекционным синдромом.

В этих случаях базисная интерферонотерапия — дифференцированная виферонотерапия высокими, средними и низкими дозами при комбинированных ИД — должна сочетаться с направленной иммуномодулирующей терапией, способствующей оптимизации восстановления дефектных звеньев противовирусного иммунитета. При этом, с нашей точки зрения, необходимо учитывать и различную по степени выраженности вирусного инфекционного синдрома и особенности нарушений иммунную систему при ИД. Заместительная терапия Вифероном показана лицам, имеющим первичные, генетически обусловленные, врожденные или приобретенные нарушения в системе ИФН.

В случаях наличия первичных нарушений в системе ИФН пациенты нуждаются в проведении базисного курса восстановительной терапии, дающего возможность максимально элиминировать вирусные антигены, а далее необходимо осуществить подбор доз для проведения постоянной заместительной терапии Вифероном. Лицам с приобретенными поражениями в системе ИФН после проведения курса базисной терапии, как правило, показана иммунопрофилактика в критические для пациента периоды. В таких случаях иммунопрофилактика должна проводиться более низкими дозами препарата.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что применение Виферона у пациентов с упорно-рецидивирующими инфекциями, вызванными HSV1, имеет серьезное этио- и иммунопатогенетическое обоснование. Именно эти пациенты имеют глубокие нарушения в системе ИФН, выражающиеся в первую очередь в дефектах индуцированного синтеза ИФН-альфа и ИФН-гамма, что диктует необходимость проведения заместительной интерферонотерапии адекватными дозами Виферона на первом этапе лечения, с последующим снижением доз препарата вплоть до окончательной отмены. Проведение на этом фоне последовательной иммуномодулирующей терапии Изопринозином и Ликопидом дает выраженную иммунологическую эффективность за счет восстановления, более чем у 75% пациентов, нормального функционирования дефектных звеньев противовирусного иммунитета, что, в свою очередь, обуславливает позитивную клиническую эффективность у 84,3% пациентов, страдающих хроническим упорно-рецидивирующим орофациальным герпесом.

Литература

1. Григорян С. С., Ершов Ф. И. Методические принципы определения интерферонового статуса. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996. С. 147-155.
2. Нестерова И. В., Малиновская А. В., Тараканов В. А., Ковалева С. В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. Изд.: Capricorn Publishing Inc., 2004. 160 c.
3. saacs A., Lindenmann J. Virus interference I. The interferon // Proc. R. Soc. London Ser. B Biol. Sci. 1957. Vol. 147. P. 258-267.
4. Levin S., Hahn T. Evaluation of the human interferon sys- tem in viral disease // Clin. Exp. Immunol. 1981. Vol.46. P. 475-483.
5. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon Cytokine Res. 2004. Vol. 24, № 8. P. 439-454.
6. Melchjorsen J., Matikainen S., Paludan S. R. Activation and Evasion of Innate Antiviral Immunity by Herpes Simplex Virus // Viruses. 2009. Vol. 1. P. 737-759.
7. Mossman K. L., Ashkar A. A. Herpesviruses and the innate immune response // Viral Immunol. 2005. Vol. 18, № 2. P. 267-281.
8. Paladino P., Mossman K. L. Mechanisms Employed by Herpes Simplex Virus 1 to Inhibit the Interferon Response // Journal of Interferon & Cytokine Research. 2009. Vol. 29, № 9. P. 599-608.
9. Randall R. E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures // J. Gen.Virol. 2008. Vol. 89. P. 1-47.
10. Weber F., Kochs G., Haller O. Inverse interference: how viruses fight the interferon system // Viral Immunol. 2004. Vol. 17, № 4. P. 498-515.
11. Zhang S. Y., Boisson-Dupuis S., Chapgier A. et al. Inborn errors of interferon (IFN)-mediated immunity in humans: insights into the respective roles of IFN-alpha/beta, IFN-gamma, and IFN-lambda in host defense // Immunol. Rev. 2008. Vol. 226. P. 29-40.

*РУДН, Москва
**Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар