Хронический гепатит с фиброгенез

За последние 20 лет исследователи достигли больших успехов в изучении этиологии и патогенеза вирусного гепатита С. Особенно глубоко и достаточно успешно изучали эпидемиологию этой нозологической формы. Клиника острого, а часто и хронического гепатита С (ХГС) не выражена и весьма детально описана многими клиницистами. Широко используются различные схемы противовирусной терапии, но эффективность их остается не вполне удовлетворительной. До сегодняшнего дня самым малоизученным и недостаточно освещенным аспектом гепатита С остается вопрос прогнозирования: прогноз дальнейшего развития острого гепатита С у конкретных больных, симптоматология и органопатология ХГС в случае его развития, своевременное выявление процессов цирротизации, определение темпов и сроков формирования цирроза печени и варианты его манифестации.

Проблема прогноза была и остается важнейшей при хроническом гепатите, ибо смысл своевременной диагностики фиброза и цирроза печени - повышение вероятности стойкой ремиссии в результате правильно составленной индивидуальной программы терапии (этиологической и патогенетической), в т.ч. достижение необходимой иммуносупрессии.

В последние годы появилось достаточно много исследований, направленных на поиск информативных прогностических критериев, свидетельствующих о возможности и темпах хронизации, фиброзирования и цирротизации печени вирусной этиологии, как инвазивных, так и неинвазивных. Среди них появились и работы, в которых рассматриваются количественные и качественные характеристики тканевых макрофагов. Но они носят пока несистематизированный, больше описательный характер. Между тем, на наш взгляд, это весьма перспективное направление в прогнозировании патологических процессов в печени, особенно если учесть важные, многообразные функции макрофагов, занимающие, возможно, центральное место в печеночном патоморфозе в ходе инфекционного процесса.

О том, что в процессе фиброзирования принимают участие клетки печеночного синусоида известно достаточно давно. Их количественный и качественный состав меняется по мере прогрессирования патологического процесса, в основе которого лежат репаративные механизмы защиты организма. Характеристике, динамике резидентных макрофагов и их участию в формировании фиброза печени на фоне ХГС и посвящена наша работа.

Возбудитель способен годами, десятилетиями, а вернее всего пожизненно персистировать в организме человека, вызывая многообразие клинических форм и вариантов заболевания, но в то же время одной из главных характеристик этой инфекции является малосимптомное во многих случаях течение. Считается, что ХГС развивается у 75-85% больных, инфицированных HCV. В 18-20% случаев в течение нескольких (до 20-30) лет идет трансформация фиброза в цирроз и далее в печеночную недостаточность либо гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [17].

Развитие фиброза и цирроза печени традиционно связывают с активацией синтеза коллагена фибробластами. Фиброзирование, или процесс формирования фиброзного рубца - результат превалирования образования внеклеточного матрикса и тканевых коллагеназ над его разрушением, причем известно, что клетки печени, обладающие фиброгенной активностью, гетерогенны [8]. Клетками, непосредственно задействованными в процессе фиброзирования, являются гепатоциты, клетки Купфера, синусоидальные эндотелиоциты, звездчатые клетки печени [ 2,8,18].

Клетки Купфера - специализированные резидентные макрофаги печени, являющиеся частью ретикулоэндотелиальной системы организма, крупные пирамидальные клетки с отростками, с овальным крупным ядром и маленькими выделяющимися ядрышками, с различными функциями от фагоцитоза до продукции цитокинов, запускающих экспрессию белков острой фазы воспаления [6,19]. Клетки Купфера принимают непосредственное участие в патогенезе вирусных гепатитов, стеатогепатита, алкогольного поражения печени, внутрипеченочного холестаза, активации отторжения трансплантанта печени, в фиброгенезе и находятся в ближайшем контакте с кровотоком [ 11,20]. Стимулирующие факторы клеток Купфера являются важными ранними активаторами звездчатых клеток [10].

Одни исследователи устанавливают прямую корреляционную связь между степенью пролиферации резидентных макрофагов и выраженностью фиброза, другие - обратную зависимость [9,10]. Данные по происхождению клеток Купфера также крайне противоречивы [14]. Популяция печеночных макрофагов не принимает прямого участия в фиброзировании органа, но регулирует приток нейтрофилов, которые, возможно, играют важную роль в деградации внеклеточного матрикса [ 12]. Клетки Купфера напрямую стимулируют фиброгенез посредством продукции кислородных радикалов (ROS) и провоспалительных цитокинов, например, TGF-beta, стимулирующего трансформацию звездчатых клеток в миофибробласты на ранних сроках фиброзирования [13,16].

Звездчатые клетки в покоящемся состоянии (клетки Ито, адипоциты) запасают липиды и витамин А и играют важную роль в метаболизме ретиноидов; в условиях хронического поражения печени они подвергаются выраженной фенотипической активации, приобретают фиброзопродуцирующие свойства и становятся основными источниками компонентов внеклеточного матрикса [ 2,7,8].

Сегодня большинство ученых уделяет главное внимание основным продуцентам внеклеточного матрикса и коллагена - звездчатым клеткам. Однако более важными на данном этапе являются изменения, происходящие при фиброзировании в предшествующем активации клеток Ито звене - резидентных макрофагах печени, которые мы описали в клиническом и прогностическом контексте ХГС.

Цель исследования

Выявить дополнительные критерии диагностики и прогноза ХГС в разных группах больных по выраженности пролиферации иммунологически активных резидентных макрофагов и предпринять попытки определения темпов, тяжести и сроков хронизации и цирротизации процесса.

Материалы и методы

В исследование включили 70 пациентов с хроническим вирусным моногепатитом С. У 51 больного в условиях специализированного отделения получали информированное согласие на биопсию печени как компонента рутинного обследования для уточнения патофизиологического диагноза и принятия решения о необходимости назначения специфической терапии ХГС.

Диагноз ХГС был установлен у всех 70 больных на основании клинических, биохимических, инструментальных данных и верифицирован вирусологическими маркерами заболевания после проведенного ПЦР-РНК и исключения других вирусных гепатитов. Среди пациентов было 29 женщин. Средний возраст больных составил 34 года (от 17 до 58 лет).

Обследование больных включало сбор эпидемиологических данных, выяснение анамнеза болезни, описание клинических проявлений инфекции с учетом сопутствующей патологии, определение основных биохимических показателей, выявление антител к неструктурному белку NS3 вируса гепатита С, качественное определение ПЦР-РНК в сыворотке крови больных с генотипированием HCV.

Пациенты с 1 и не-1 генотипом HCV (n=66) распределились поровну, по 33 человека в каждой группе. У 4 больных генотип HCV определен не был.

У 51 пациента проводили прижизненную чрескожную слепую пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием биоптата и оценкой индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза по 4-балльной системе (F0-F4) [ 15]. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Клетки Купфера лучше всего визуализировались при иммуногистохимической окраске по экспрессии рецептора CD68 в 23 препаратах. Исследование проводили в универсальном микроскопе Olympus. Микрофотографии получали с использованием цифровой камеры Olympus и компьютерной программы UTHSCSA Image Tool 3.00. Для иммунодетекции применяли адаптированную методику иммуногистохимических реакций с первичными мышиными моноклональными антителами к CD68 RTU (готовые к использованию) (NovoCastra Lab. Ltd, UK); в качестве вторичных антител - универсальные биотинилированные антитела. Морфометрический анализ состоял в оценке количества клеток Купфера во всем препарате (во всех полях зрения) с вычислением среднего арифметического. При статистической обработке данных вычисляли среднее арифметическое, стандартную ошибку среднего значения. Для оценки средних значений вычисляли критерий Спирмана (r). Всех больных делили на группы 1 и не-1 генотипа HCV, по величине индекса гистологической активности, по выраженности фиброза.

Обсуждение результатов

Базовые характеристики 66 больных с известным генотипом HCV, включенных в исследование, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Базовые характеристики когорты исследования после разделения пациентов на группы в зависимости от генотипа возбудителя

по генотипам HCV

Пациенты с не-1 генотипом HCV

Средний возраст, лет (IQR)

Средняя длительность HCV инфекции, лет (IQR)

* генотип 1b+3a и лица без генотипирования в таблицу не включены

В нашем исследовании у 38% больных присутствовали жалобы диспептического и астеновегетативного характера без статистически значимой разницы в симптоматологии у лиц с 1 и не-1 генотипом (p>0,05). Пациентов с жалобами на тяжесть в правом подреберье в группе с 1 генотипом HCV оказалось больше, чем в группе с не-1 генотипом (36% и 39% соответственно). Статистически значимой разницы в клинической картине в группах по генотипу HCV обнаружить не удалось (p>0,05).

Показатели периферической крови мало отличались в группах 1 и не-1 генотипов HCV и находились в пределах нормы. При оценке биохимического анализа крови средняя активность АЛТ в группе 1 генотипа HCV составила 83,4±11,9 Ед/л, в группе не-1 генотипа - 95,6±11,7 Ед/л. Значимой статистической разницы в этих группах не обнаружили (p>0,05).

Как при объективном осмотре, так и по данным УЗ-исследования незначительное увеличение печени нашли у 1/3 пациентов с 1 и не-1 генотипом HCV. Печень была несколько крупнее у больных с не-1 генотипом (в основном 3a) со средним косым вертикальным размером (КВР) 142,2±4,1 мм по сравнению с 141,9±7,5 мм у лиц с 1 генотипом. Гистологически тяжелого стеатоза печени не нашли ни у одного пациента с 1 генотипом HCV, в то время как 4% больных с 3а генотипом возбудителя имели тяжелый стеатоз по данным морфологического исследования (p 0,05).

Среди пациентов с 1 генотипом HCV абсолютное число моноцитов крови коррелировало с активностью АЛТ (p 9 /л (интервал)

Абсолютное число моноцитов, х10 9 /л (интервал)

Из иммуногистохимически окрашенных препаратов биоптатов печени на маркер CD68 взяли 6 первых случайных образцов для оценки (табл. 3). Окраска клеток Купфера моноклональными антителами на CD68 выявила макрофагальные клетки коричневого цвета, различной формы и величины, расположенные как перипортально, так и на периферии препаратов.

Таблица 3

Иммуногистохимический маркер CD68 у 6 пациентов в зависимости от выраженности фиброза печени

Пролиферация клеток Купфера (КК)

CD68 (клетки Купфера)

Большое / огромное количество. Крупные клетки

Умеренное количество. Мелкие клетки

Слабая / отсутствие КК

Грубый фиброз с септами, цирроз

Малое количество / единичные клетки Мелкие клетки

Первые результаты показали, что чем ниже степень фиброза печени и чем короче время инфицированности гепатитом С, тем выраженнее пролиферация клеток Купфера по экспрессии CD68 и тем слабее активность звездчатых клеток по альфа-гладкомышечному актину. При фиброзе печени F3-F4 клетки Купфера встречались в умеренном или незначительном количестве, а звездчатые клетки наиболее активны при фиброзе F3.

На рис. 1 и 2 показаны примеры иммуногистохимически окрашенных препаратов при различной выраженности фиброза и длительностью инфекции.

Рис. 1. Биоптат печени. Иммуногистохимическая окраска на CD68. Х 100. Пациентка с предположительной длительностью ХГС 4 года, генотипом HCV 3а, фиброзом F4 с числом клеток Купфера 6,53 кл.

Рис.2. Биоптат печени. Иммуногистохимическая окраска на CD68. Х 200. Пациент с длительностью ХГС более 20 лет и 1b генотипом HCV при отсутствии фиброза F0 с умеренным числом клеток Купфера 10,95 кл.

У больных с ХГС в печени формируются патологические процессы двух типов. Первый - внутридольковый, связанный с цитопатическим действием и ведущий к цитолизу, и второй - с преимущественной локализацией в портальных трактах, зависящий от циркуляции РНК HCV в крови и связанный с иммуноопосредованным компонентом воспаления, увеличивающимся по мере нарастания длительности инфекционного процесса [ 3]. В наших исследованиях средняя предположительная длительность HCV инфекции была выше у тех пациентов, у которых как клетки Купфера, так и звездчатые клетки локализовались у портальных трактов. Однако статистически значимой связи между этими параметрами установить не удалось (p>0,05). Прямую положительную корреляционную связь нашли между локализацией клеток Купфера и звездчатых клеток (r=0,5; p=0,01). Следовательно, чем больше клеток Купфера располагалось диффузно, тем диффузнее оказалась пролиферация активированных звездчатых клеток и тем менее длительной была инфекция у больных.

Выводы

1. Хронический гепатит С 1 генотипа чаще характеризуется жалобами на тяжесть в правом подреберье, выраженность цитолиза у них прямо коррелирует с абсолютным числом моноцитов и степенью пролиферации клеток Купфера (p 0,05).

7. Морфологическая картина резидентных макрофагов печени при окраске гематоксилин-эозином и при иммуногистохимическом методе окраски различается. Моноклональные антитела окрашивают функционально активные клетки Купфера, в то время как гематоксилин-эозин помогает оценить общую картину и выраженность пролиферации резидентных макрофагов в паренхиме печени. Соответственно, картины при этих исследованиях могут значительно отличаться друг от друга и противоречить друг другу, что следует особо учитывать при интерпретации полученных данных при изучении биоптатов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, интерферон, фиброз печени, цирроз, карцинома, Даклатасвир

Заболеваемость и смертность от хронических диффузных заболеваний печени постоянно увеличиваются. В мире среди всех причин смерти цирроз печени занимает девятое место (шестое место среди лиц трудоспособного возраста) – от 14 до 30 случаев на 100 000 населения. В России этот показатель значительно выше – 60,5 случая на 100 000 населения [1, 2]. Высоким остается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 30 раз чаще) у пациентов с фиброзом печени [3]. Оценка степени фиброзных изменений печени при ее поражении – очень важный диагностический этап, поскольку позволяет прогнозировать течение хронического заболевания, проводить отбор пациентов для специфической (противофиброзной) терапии и контролировать эффективность лечения [4]. На протяжении многих лет стандартом диагностики фиброза и цирроза печени у больных хроническими гепатитами различной этиологии остается биопсия печени [5].

Неинвазивные методы диагностики фиброза печени, широко применяемые в настоящее время, подразделяют на три группы:

прямые (определение биомаркеров фиброза в сыворотке крови больных), в частности визуальные (эластография печени);
непрямые (с использованием расчетных индексов определения стадий фиброза печени на основании стандартных гематологических и биохимических параметров крови);
комбинированные (сочетание прямых и непрямых методов).

Согласно данным литературы, высокоинформативными признаны индексы FIB-4, Fibroindex, Fibro Test, Hepascore, Zeng [6, 7].

Долгое время фиброз печени считался необратимым патологическим состоянием. Ключевое значение при антифибротической терапии имеет устранение причины повреждения печени. Имеются данные об обратном развитии фиброза после эффективной терапии гемохроматоза и болезни Вильсона – Коновалова, при аутоиммунном гепатите на фоне иммуносупрессивной терапии, вторичном билиарном циррозе печени после хирургической декомпрессии желчевыводящих путей, неалкогольном стеатогепатите при уменьшении массы тела, алкогольном гепатите при абстиненции. Таким образом, фиброз печени на ранних стадиях развития – процесс обратимый [11, 12].

В настоящее время в отношении хронических диффузных заболеваний печени предусмотрено комплексное разнонаправленное лечение. Выделяют два основных направления – этиотропную терапию, предполагающую подавление патологического возбудителя при поражениях печени вирусной этиологии, и патогенетическую, корректирующую универсальные звенья фиброгенеза печени. В большинстве случаев препараты для устранения этиологического фактора гепатитов являются и антифибротическими средствами.

Фиброз печени на фоне вирусных гепатитов – процесс динамичный, причем как в сторону прогресса, так и регресса, что подтверждает клиническая практика противовирусной терапии.

В ходе многочисленных исследований выявлена корреляция между репликативной активностью вируса хронического гепатита B (ХГВ) и риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B [13]. По данным метаанализа исследований эффективности противовирусной терапии ХГВ, снижение виремии сопровождается регрессом фиброза печени только при подавлении репликативной активности вируса. У пациентов с элиминацией HBeAg (маркер вирусного гепатита B, указывающий на активное размножение вируса в организме) достоверно уменьшается выраженность цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и увеличивается выживаемость по сравнению с контрольной группой.

Стойкое подавление репликативной активности вируса при лечении ламивудином также сопровождается значительным улучшением прогноза. В многоцентровом исследовании у больных ХГВ HBeAg с выраженным фиброзом печени на фоне лечения ламивудином снижался риск осложнений (р = 0,047) [14]. Зафиксированы значимое уменьшение выраженности фиброза (по данным эластометрии) и улучшение гистологической картины у 95% больных циррозом печени.

Сходные результаты получены и при изучении других аналогов нуклеозидов. При лечении адефовиром в течение четырех-пяти лет выраженность фиброза печени снизилась у 70% больных HBeAg-негативным ХГВ [13]. В сравнительном исследовании у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени, получавших телбивудин в течение года, индекс фиброза снижался в 68 и 56% случаев при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном ХГВ соответственно.

При лечении энтекавиром достижение авиремии также ассоциировалось с улучшением гистологической картины печени у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГВ, в том числе с ламивудин-резистентными штаммами вируса. В 35–60% случаев уменьшалась выраженность фиброза печени (по данным эластометрии) [13].

Помимо вирус-индуцированного иммуноопосредованного воспаления и некроза ткани печени рассматривают прямое профиброгенное действие вируса гепатита C (Hepatitis C Virus, HCV) при хроническом гепатите C (ХГС). Геном HCV состоит из нескольких участков, которые кодируют различные структурные и неструктурные белки вируса. Белки HCV влияют на внутриклеточные процессы, в том числе активируют различные профиброгенные факторы. Доказано, что эффективная противовирусная терапия уменьшает выраженность фиброза печени у больных ХГС. Стойкий вирусологический ответ ассоциируется с улучшением выживаемости, уменьшением риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

До недавнего времени золотым стандартом терапии ХГС оставалось сочетание пегилированного интерферона и рибавирина [15]. Эффективность подобной терапии, по данным разных авторов, не превышает 46–51% у больных с 1-м генотипом вируса и 80% у больных с не 1-м генотипом вируса [16]. По данным метаанализа клинических исследований эффективности интерферона/пэгинтерферона альфа-2а и рибавирина у 1013 больных ХГС, индекс фиброза снижался в 25,7% случаев, динамика отсутствовала в 63,6%. Значительное уменьшение фиброза печени зарегистрировано у 33,8% из 198 пациентов с компенсированным циррозом печени (от F4 до F3/F2 в 24,2% случаев до F1 – в 9,6% случаев) [17]. Результаты лечения больных циррозом печени представляют особый интерес, поскольку позволяют обсуждать его возможную обратимость.

Последние годы на смену стандартной противовирусной терапии пришли более эффективные схемы тройной терапии с применением ингибиторов протеаз, а также безинтерфероновые схемы. Эти схемы включают моно- или комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), характеризующиеся высокой безопасностью и возможностью использования у пациентов с противопоказаниями к применению интерферонов. ПППД нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [18]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты. Исследуемые и одобренные препараты с прямым противовирусным действием представлены в таблице.

Боцепревир и телапревир, продемонстрировавшие эффективность только в отношении 1-го генотипа вируса, характеризуются низким барьером резистентности и высокой частотой развития нежелательных явлений. Симепревир активен в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов, имеет хороший профиль безопасности, но обладает низким барьером резистентности [19]. NS5A-ингибиторы первого поколения с достаточно высокой эффективностью имеют низкий барьер резистентности. Даклатасвир – препарат с высокой противовирусной активностью против всех генотипов вируса [20]. Гразопревир активен в отношении всех типов вируса, имеет более высокий барьер резистентности по сравнению с препаратами первого поколения.

Софосбувир характеризуется мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов, а также высоким барьером резистентности, незначительным числом описанных нежелательных явлений и низким спектром лекарственного взаимодействия [21].

Полный текст:

1. Ивашкин В.Т, Павлов Ч.С. Фиброз печени. М. 2011; 168 с.

2. Малеев В.В., Ситников И.Г., Бохонов М.С. Актуальные вопросы современной гепатологии. Москва-Ярославль. 2014; 510 с.

3. Naveau S., Gaude G., Asnacion A. et al. Diagnostic and prognostic values of noninvastive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Hepatology. 2009; 49(1): 97-105.

4. Исаков В.А. Как определить выраженность фиброза печени и зачем? Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008; 1(2): 12-14.

5. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002; 1: 9-16.

6. Глазкова Е.Я. Особенности иммунологического подхода к неинвазивной диагностике фиброза печени у больных хроническим гепатитом С. Автореферат диссертации на соискание уч. степени к.м.н. Москва, 2015.

7. Lutz H.H., Gassler N., Tischendorf F.W. et al. Doppler ultrasound of hepatic blood flow for noninvasive evaluation of liver fibrosis compared with liver biopsy and transient elastography. Dig. Dis. Sci. 2012; 57(8): 2222-2230.

8. Маянский А.Н. Невматуллин А.Л, Маянский Н.А. Проблемы управления фагоцитарными механизмами иммунитета. Микробиология. 1995; 3: 21-26.

9. Данилова И.Г. Влияние СФМ на регенерацию тканей с разной восстановительной способностью. Автореф. док. биол. наук, г. Екатеринбург. 2006. 41 с.

10. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение. РМЖ. 2003; 11(5): 291–96.

11. Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009; 2: 3–10.

12. Parsons C. J, Takashima M., Rippe RA. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 22(1): 79–84.

14. Северов М.В. Обратимость фиброза и цирроза печени при HCV–инфекции. Гепатологический форум. 2008; 1: 2–6.

15. Rockey D.C. Antifibrotic therapy in chronic liver disease Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3: 95–107.

16. Абдурахманов Д.Т., Северов М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? Клиническая фармакология и терапия, 2011; 20(1): 21-25.

17. Lai C., Shouval D., Lok A. et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg negative chronic hepatitis B.N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1011-1020.

18. Сагалова О.И. Безинтерфероновая противовирусная терапия хронического гепатита С. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2015; 2: 14-18.

19. Флоряну А.И. Клинико-иммунологические аспекты и эффективность противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Москва, 2007.

20. Camma C., Di Bona D., Schepis F. et al. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in chronic hepatitis C: A meta-analysis of individual patient data. Hepatology, 2004; 39: 333–342.

21. George S., Bacon B., Brunt E. et al. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 Patients. Hepatology, 2009; 49: 729-738.

22. Pawlotsky J.M. New hepatitis C virus (HCV) drugs and the hope for a cure: concepts in anti-HCV drug development. Semin. Liver. Dis. 2014; 34(1): 22–29.

23. Stedman C. Sofosbuvir, a NS5B polymerase inhibitor in the treatment of hepatitis C: a review of its clinical potential. Therар. Adv. Gastroenterol. 2014; 7(3): 131–140.

24. Pawlotsky J.M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C.J. Hepatol. 2013; 59 (2): 375–382.

25. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010: 23-26.

26. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Ленахин В.К., Петров В.И. Клиническая фармакология: национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2009; 976 с.

28. Santini D., Vincenzi B. et al. AdoMet supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res. 2003; 23(6D): 5173-9.

30. Hajiaghamohammadi A.A., Ziaee A., Samimi R. The efficacy of licorice root extract in decreasing transaminase activities in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. Phytother Res. 2012; 26(9): 1381-4.

31. Wei F., Liu S.K., Li Z., Li B. et al. Meta-analisis- silimarin and its combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B. Eur. J. Chin. Microbiol. Infect. Dis. Off. Publ. 2013; 32(5): 657-669.

32. Dooley J., Sherlock S. Sherlock’s diseases of the liver and biliary system. 12th ed. Chichester, West Sussex; Hoboken, NJ: WileyBlackwell; 2011; 61 p.

33. Понежева Ж.Б. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии. Автореферат дис. на соискание д.м.н., 2011, Москва.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

И. В. Семенова
ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора
Россия

Ж. Б. Понежева
ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора
Россия

Гепатит В — это воспалительный процесс в печени, возникающий в результате инфицирования клеток печени (гепатоцитов) вирусом гепатита В. Воспаление в печени может варьировать от минимально выраженного до тяжелого. В результате воспаления часть клеток печени гибнет и замещается соединительной тканью, главным образом коллагеном. Этот процесс называется фиброгенезом, или рубцеванием, а уплотнение печени — фиброзом. Крайняя степень выраженности фиброза — цирроз печени. Временной интервал от момента инфицирования до развития цирроза печени может составлять от 5 до 50 лет. Формирование цирроза печени происходит у 15–40% инфицированных вирусом гепатита В. В редких случаях возможно развитие рака печени (2–8 случаев на 100 больных циррозом печени в год).

По последним данным, развитие данного осложнения также возможно и у пациентов, не страдающих циррозом печени, но являющихся носителями вируса гепатита В. Однако, частота этого осложнения у таких пациентов значительно ниже и составляет 0.1 из 100 пациентов в год. Самопроизвольное разрешение хронического гепатита В происходит довольно редко — 1 из 100 пациентов в год.

Как проявляется гепатит В?

Нередко вирус гепатита В обнаруживают случайно, зачастую при обследовании по поводу других заболеваний или во время предоперационной подготовки. Это связано с тем, что у большинства людей хронический гепатит В протекает бессимптомно. Отсутствие желтушной формы острого гепатита В в прошлом не исключает у Вас хронической инфекции вирусом гепатита В, так как существует безжелтушная форма острого гепатита В. Указания на операции, переливания крови, пирсинг, татуировки, случаи хронического гепатита В в семье и другие факторы риска могут помочь в установлении пути и давности инфицирования.

Симптомы хронического гепатита В неспецифичны, и могут включать немотивированную общую слабость, периодическую или постоянную тупую боль в правом подреберье, не связанную с приемом пищи, тошноту, снижение аппетита. Нередко данные симптомы служат проявлением сопутствующей хроническому гепатиту дискинезии желчевыводящих путей.

Реже встречается боль в мышцах и суставах. У 10–20% пациентов возможны внепеченочные проявления — поражение кожи, почек.

Каковы необходимые обследования, позволяющие диагностировать хронический гепатит B?

1. Определение спектра антигенов вируса (частиц вируса) и антител человека, вырабатываемых в ответ на инфекцию: HBsAg, Anti-HBs, HBeAg, Anti-HBe, HBcor IgM, HBcor IgG. Данный метод применяется в качестве скринингового и при обнаружении хотя бы одного из антигенов требуется проведения методов обследования, имеющих более высокую точность.

2. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяет обнаружить ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови в минимальной концентрации. Обнаружение ДНК свидетельствует об активном размножении вируса. Существует качественное и количественное (вирусная нагрузка) определение ДНК вируса. Количественная ПЦР назначается в случае положительного качественного теста.

3. Биохимические показатели крови: АЛТ, АСТ (трансаминазы) — ферменты печени, высвобождающиеся в кровь в результате гибели инфицированных гепатоцитов. Этот показатель косвенно отражает активность гепатита. Нормальные показатели трансаминаз не исключают хроническое воспаление в печени.

4. Биопсия печени — наиболее точный метод, позволяющий составить истинное представление о выраженности воспаления в печени и степени её уплотнения (степень фиброза). Биопсия печени проводится только в условиях стационара под местным обезболиванием с помощью специальной иглы. Полученный кусочек ткани печени изучается под микроскопом врачом-патологом.

Помимо перечисленных выше исследований Ваш врач может назначить дополнительное обследование, которое позволит исключить начальные признаки цирроза печени (УЗИ брюшной полости с оценкой диаметра сосудов, гастроскопию для исключения варикозного расширения вен пищевода, биохимические тесты крови для оценки функций печени). Только комплексное обследование позволяют врачу правильно установить диагноз.

Профилактика Гепатита В

Считается, что вирусом инфицировано около двух миллиардов человек, а ежегодно умирает порядка двух миллионов человек. Источниками инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом В и носители (порядка 500-550 миллионов человек), многие из которых не догадываются о вирусоносительстве. Гепатит В характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью. Не менее важным является тот факт, что в отдаленный период заболевание сопровождается угрозой развития опухоли печени и цирроза печени, особенно у тех больных, которые были инфицированы еще в детстве.

В настоящее время имеются эффективные хорошо переносимые вакцины против гепатита В, а всеобщая вакцинация детей позволяет надеяться, что мир, в конце концов, избавится от вируса гепатита В и угрозы развития сопутствующих заболеваний!

Задачей вакцинации является стимулировать выработку антител к вирусу гепатита В довольно быстро и с достаточно высоким титром, обеспечивающим иммунитет. Иммунитет, вырабатывающийся против инфекции, должен сохраняться длительно. Более выгодней и эффективней проводить вакцинацию против гепатита В, чем лечить ближайшие и отдаленные последствия заболевания.

Кто относится к группе риска инфицирования вирусом гепатита В?

Доноры и лица, нуждающиеся в переливании крови и её препаратов, пациенты на гемодиализе, наркоманы, лица с частой сменой половых партнеров, гомосексуалисты, ВИЧ-инфицированные, члены семьи и лица, проживающие в постоянном контакте с носителем вируса гепатита В. Более того, широкий круг работников может случайно заразиться вирусом гепатита В в ходе своей профессиональной деятельности. Это относится не только к работникам здравоохранения, но и к ряду других профессий - от пожарных до лиц, занимающихся бальзамированием

Каковы пути инфицирования вирусом гепатита В?

Вирус гепатита В передается с любой биологической жидкостью. Передача вируса может произойти в результате попадания инфицированной крови только на поврежденную кожу или слизистые оболочки контактирующего лица.

В соответствии с этим, пути инфицирования включают:

Улучшение санитарных и жилищных условий способствует снижению частоты возникновения новых случаев гепатита В. В то же время, ведущие специалисты мира едины в том мнении, что массовая вакцинация населения является тем практическим подходом, который позволит снизить угрозу вирусного гепатита В. Сейчас доступны хорошо переносимые эффективные вакцины. Одна из таких вакцин – Энджерикс, преимуществом которой является относительно высокое количество антигена в дозе, что гарантирует создание быстрого и длительного (по крайней мере, на 5 лет) иммунитета у широкого круга лиц.

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что защита человека от заражения вирусом гепатита В представляется эффективным средством, противостоящим угрозе тяжелых заболеваний печени. Гепатоцеллюлярная карцинома это единственный вид ракового заболевания, которое, хотя и не напрямую, можно предотвратить путем вакцинации.

Профилактика - единственная реальная стратегия борьбы с вирусным гепатитом В.

Янкович Валентина Николаевна

Немного про гепатит В

Гепатит В - широко распространенное во всем мире заболевание, вызываемое вирусом гепатита В. Считается, что вирусом инфицировано около двух миллиардов человек, а ежегодно умирает порядка двух миллионов человек. Этот вирус в 100 раз заразнее ВИЧ. Вирус гепатита В передается с любой биологической жидкостью. Следовательно, мать может заразить новорожденного ребенка. Сестры и братья могут заразить друг друга. Сексуальные партнеры, будь то гетеросексуалы или гомосексуалы, также могут передавать вирус. К группе риска принадлежат и лица, получающие внутривенные инъекции.

Более того, широкий круг работников может случайно заразиться вирусом гепатита В в ходе своей профессиональной деятельности. Это относится не только к работникам здравоохранения, но и к ряду других профессий - от пожарных до лиц, занимающихся бальзамированием, не говоря о работниках сферы обслуживания (прачечные, салоны красоты и т. д.).

Источниками инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом В и носители (порядка 500-550 миллионов человек), многие из которых не догадываются о вирусоносительстве. В отдаленный период заболевание сопровождается угрозой развития опухоли печени и цирроза печени, особенно у тех больных, которые были инфицированы еще в детстве. Массовая вакцинация населения является тем практическим подходом, который позволит снизить угрозу вирусного гепатита В. Сейчас доступны хорошо переносимые эффективные вакцины. Задачей вакцинации является стимулировать выработку антител к вирусу гепатита В, обеспечивающим иммунитет.

Риск развития гепатомы (рака печени) среди вирусоносителей в 250 раз выше, чем в популяции, а среди вирусоносителей мужского пола среднего возраста риск цирроза печени еще выше. 80% всех случаев рака печени обусловлены гепатитом В, который стоит на втором месте после табака в качестве канцерогена. Гепатоцеллюлярная карцинома это единственный вид ракового заболевания, которое, хотя и не напрямую, можно предотвратить путем вакцинации.

Янкович Валентина Николаевна

Читайте также: