Грипп патогенез и иммунитет
Сезонный грипп — это острая респираторная инфекция, вызываемая вирусами гриппа, которые циркулируют во всем мире.
Патоген
Существует 4 типа вирусов сезонного гриппа – типы A , B , C и D . Вирусы гриппа A и B циркулируют и вызывают сезонные эпидемии болезни.
Вирусы гриппа А подразделяются на подтипы в соответствии с комбинациями гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA) , белков на поверхности вируса. В настоящее время среди людей циркулируют вирусы гриппа подтипов A(H1N1) и A(H3N2) . A(H1N1) также обозначается как A(H1N1)pdm09 , поскольку он вызвал пандемию 2009 г. и впоследствии сменил вирус сезонного гриппа A(H1N1) , циркулировавший до 2009 года. Известно, что пандемии вызывали только вирусы гриппа типа А.
Вирусы гриппа В не подразделяются на подтипы, но могут подразделяться на линии. В настоящее время циркулирующие вирусы гриппа типа В принадлежат к линиям В/Ямагата и В/Виктория.
Вирус гриппа С выявляется реже и обычно приводит к легким инфекциям. Поэтому он не представляет проблемы для общественного здравоохранения.
Вирусы группы D , в основном, инфицируют крупный рогатый скот. По имеющимся данным, они не инфицируют людей и не вызывают у них заболеваний.
Признаки и симптомы
Для сезонного гриппа характерно внезапное появление высокой температуры, кашель (обычно сухой), головная боль, мышечные боли и боли в суставах, тяжелое недомогание, боль в горле и насморк. Кашель может быть тяжелым и длиться 2 недели и более. У большинства людей температура нормализуется и симптомы проходят в течение недели без какой-либо медицинской помощи. Но грипп может приводить к развитию тяжелой болезни и к смерти, особенно у людей из групп высокого риска (см. ниже).
Болезнь может протекать как в легкой, так и в тяжелой форме и даже заканчиваться смертельным исходом. Случаи госпитализации и смерти происходят, в основном, в группах высокого риска. По оценкам, ежегодные эпидемии гриппа приводят к 3-5 миллионам случаев тяжелой болезни и к 290 000 – 650 000 случаев смерти от респираторных заболеваний.
В промышленно развитых странах большинство случаев смерти, связанных с гриппом, происходят среди людей в возрасте 65 лет и старше (1). Эпидемии могут приводить к высоким уровням отсутствия на работе/в школе и к потерям производительности. Во время пиковых периодов заболеваемости клиники и больницы могут быть переполнены.
Последствия эпидемий сезонного гриппа в развивающихся странах недостаточно известны, но по результатам научных исследований 99% случаев смерти детей в возрасте до 5 лет с инфекциями нижних дыхательных путей, связанных с гриппом, происходят в развивающихся странах (2).
Эпидемиология
Люди болеют гриппом в любом возрасте, но есть группы населения, подверженные повышенному риску.
- Повышенному риску развития тяжелой болезни или осложнений в результате инфицирования подвергаются беременные женщины, дети в возрасте до 59 месяцев, пожилые люди, люди с хроническими нарушениями здоровья (такими как хронические болезни сердца, легких и почек, нарушения метаболизма, нарушения неврологического развития, болезни печени и крови) и люди с ослабленным иммунитетом (в результате ВИЧ/СПИДа, химиотерапии или лечения стероидами, а также в связи со злокачественными новообразованиями).
- Работники здравоохранения подвергаются высокому риску инфицирования вирусом гриппа во время контактов с пациентами и могут способствовать дальнейшей передаче инфекции, особенно людям из групп риска.
В районах с умеренным климатом сезонные эпидемии происходят, в основном, в зимнее время года, тогда как в тропических районах вирусы гриппа циркулируют круглый год, приводя к менее регулярным эпидемиям. Сезонные эпидемии и бремя болезни
Период времени с момента инфицирования до развития болезни, известный как инкубационный период, длится около 2 дней, но может варьироваться от 1 до 4 дней.
Диагностика
В большинстве случаев грипп человека клинически диагностируется. Однако в периоды низкой активности вирусов гриппа и при отсутствии эпидемий инфекция, вызванная другими респираторными вирусами, такими как риновирус, респираторный синцитиальный вирус, вирус парагриппа и аденовирус, может также протекать как гриппоподобное заболевание, что затрудняет клинически дифференцировать грипп от других патогенов.
Для постановки окончательного диагноза необходимо собрать надлежащие респираторные образцы и выполнить лабораторный диагностический тест. Первым важнейшим шагом для лабораторного выявления вирусных инфекций гриппа является надлежащий сбор, хранение и транспортировка респираторных образцов. Обычно лабораторное подтверждение вирусов гриппа в выделениях из горла, носа и носоглотки или в аспиратах или смывах из трахеи осуществляется путем прямого выявления антигенов, изоляции вирусов или выявления специфичной для гриппа РНК методом полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР). Имеется целый ряд руководств по лабораторным методикам, опубликованных и обновленных ВОЗ (3).
В клиниках для выявления гриппа применяются диагностические экспресс-тесты, но по сравнению с методами ОТ-ПЦР они имеют низкую чувствительность, и надежность их результатов в значительной мере зависит от условий, в которых они используются.
Лечение
Пациенты, не входящие в группы повышенного риска, должны получать симптоматическое лечение. При наличии симптомов им рекомендуется оставаться дома с тем, чтобы минимизировать риск инфицирования других людей в сообществе. Лечение направлено на смягчение симптомов гриппа, таких как высокая температура. Пациенты должны следить за своим состоянием и в случае его ухудшения обращаться за медицинской помощью. Если известно, что пациентам угрожает высокий риск развития тяжелой болезни или осложнений (см. выше), они, помимо симптоматического лечения, должны как можно скорее получать противовирусные препараты.
Пациенты с тяжелым или прогрессирующим клиническим заболеванием, связанным с предполагаемой или подтвержденной вирусной инфекцией гриппа (например, с клиническими синдромами пневмонии, сепсиса или обострения сопутствующих хронических заболеваний), должны как можно скорее получать противовирусные препараты.
- Для получения максимального терапевтического эффекта следует как можно скорее (в идеале, в течение 48 часов после появления симптомов) назначать ингибиторы нейраминидазы (например, озельтамивир). Для пациентов на более поздней стадии болезни следует также предусматривать прием лекарственных препаратов.
- Лечение рекомендуется проводить не менее 5 дней, но можно продлевать до получения удовлетворительных клинических результатов.
- Использование кортикостероидов следует предусматривать только при наличии других показаний (таких как астма и другие конкретные нарушения здоровья), поскольку оно связано с более длительным выведением вирусов из организма и ослаблением иммунитета, что приводит к бактериальной или грибковой суперинфекции.
- Все циркулирующие в настоящее время вирусы гриппа устойчивы к противовирусным препаратам класса адамантанов (таким как амантадин и римантадин), поэтому эти препараты не рекомендуется применять в качестве монотерапии.
Профилактика
Наиболее эффективным способом профилактики болезни является вакцинация. Вот уже более 60 лет имеются и используются безопасные и эффективные вакцины. Через некоторое время после вакцинации иммунитет ослабевает, поэтому для защиты от гриппа рекомендуется ежегодная вакцинация. Наиболее широко в мире используются инъекционные инактивированные противогриппозные вакцины.
Среди здоровых взрослых людей противогриппозная вакцина обеспечивает защиту даже в том случае, если циркулирующие вирусы не соответствуют в точности вакцинным вирусам. Однако для пожилых людей вакцинация против гриппа может быть менее эффективной с точки зрения предотвращения болезни, но ослабляет ее тяжесть и уменьшает вероятность развития осложнений и смертельного исхода. Вакцинация особенно важна для людей, подвергающихся высокому риску развития осложнений, а также для людей, живущих с людьми из группы высокого риска или осуществляющих уход за ними.
ВОЗ рекомендует ежегодную вакцинацию для следующих групп населения:
- беременные женщины на любом сроке беременности
- дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет
- пожилые люди (старше 65 лет)
- люди с хроническими нарушениями здоровья
- работники здравоохранения.
Эффективность противогриппозной вакцины зависит от того, насколько циркулирующие вирусы совпадают с вирусами, содержащимися в вакцине. Из-за постоянно изменяющейся природы вирусов гриппа Глобальная система эпиднадзора за гриппом и ответных мер ВОЗ (ГСЭГО) – система национальных центров по гриппу и сотрудничающих центров ВОЗ во всем мире – осуществляет непрерывный мониторинг за вирусами гриппа, циркулирующими среди людей, и дважды в год обновляет состав противогриппозных вакцин.
На протяжении многих лет ВОЗ обновляет свои рекомендации в отношении состава вакцины (трехвалентной), нацеленной на 3 наиболее представленных циркулирующих типа вируса (два подтипа вируса гриппа А и один подтип вируса гриппа В). Начиная с сезона гриппа 2013-2014 г. в северном полушарии для содействия разработке четырехвалентной вакцины рекомендуется вводить четвертый компонент. Четырехвалентные вакцины в дополнение к вирусам, входящим в состав трехвалентной вакцины, включают второй вирус гриппа типа В, и ожидается, что они обеспечат более широкую защиту против инфекций, вызванных вирусом гриппа типа В. Многие инактивированные и рекомбинантные противогриппозные вакцины доступны в инъекционной форме. Живая аттенуированная противогриппозная вакцина доступна в форме назального спрея.
Предэкспозиционная и постэкспозиционная профилактика с помощью противовирусных препаратов возможна, но ее эффективность зависит от ряда факторов, таких как индивидуальные особенности, тип воздействия и риск, связанный с воздействием.
Помимо вакцинации и противовирусного лечения мероприятия общественного здравоохранения включают меры индивидуальной защиты, такие как:
- регулярное мытье и надлежащее высушивание рук;
- надлежащая респираторная гигиена – прикрытие рта и носа при кашле и чихании салфетками с их последующим надлежащим удалением;
- своевременная самоизоляция людей, почувствовавших себя нездоровыми, с высокой температурой и другими симптомами гриппа;
- предотвращение тесных контактов с больными людьми;
- предотвращение прикасаний к глазам, носу и рту.
Деятельность ВОЗ
ВОЗ через систему ГСЭГО ВОЗ и в сотрудничестве с другими партнерами проводит мониторинг за активностью гриппа в глобальных масштабах, дает рекомендации по составам вакцины против сезонного гриппа дважды в год для северного и южного полушарий, помогает странам с тропическим и субтропическим климатом в выборе вакцинных препаратов (для северного и южного полушарий) и принятии решений в отношении времени проведения кампаний вакцинации и оказывает поддержку государствам-членам в разработке стратегий профилактики и контроля.
ВОЗ работает в целях усиления национального, регионального и глобального потенциала для принятия мер в связи с гриппом (включая диагностику, мониторинг чувствительности к противовирусным препаратам, эпиднадзор за болезнью и реагирование на вспышки болезни), расширения охвата вакцинацией в группах населения высокого риска и обеспечения готовности к следующей пандемии гриппа.
(1) Estimates of US influenza-associated deaths made using four different methods.
Thompson WW, Weintraub E, Dhankhar P, Cheng OY, Brammer L, Meltzer MI, et al. Influenza Other Respi Viruses. 2009;3:37-49
В 20-м и начале 21-го столетия мировое население пострадало от нескольких пандемий гриппа, в наши дни угроза новой пандемии по прежнему существует.
Интервью
Грипп, чрезвычайно заразное острое вирусное заболевание, проявляющееся ознобом, головной болью, слабостью, мышечными болями, первоначально сухим мучительным кашлем, заложенностью носа, гиперемией конъюнктив и явлениями склерита, возможными абдоминальными болями, тошнотой и рвотой. В тяжелых случаях заболевание проявляется ярко выраженным нейротоксикозом с гипертермическим и менингоэнцефалитическим синдромом, фибринознонекротическим ларинготрахеитом, геморрагическим диатезом вплоть до возникновения гемморрагического отека легких, приводящих к летальному исходу.
Заболевание вызывается тремя антигенно самостоятельными вирусами А, В, С. эпидемии болезни вызываются типами А и В. вирус гриппа А подразделяется на субтипы в зависимости от особенностей двух поверхностных антигенов гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). Заболевания у детей обусловлены разнообразными комбинациями трех подтипов гемагглютинина (Н1,Н2 и Н3) и двух подтипов нейраминидазы (N1 и N2).
Для вирусов гриппа А и В характерна постоянная изменчивость антигенов, при этом процесс изменчивости может привести к появлению незначительных различий в рамках существующих антигенов или закончится формированием новых антигенов, (Н1,Н2,Н3 или N1, N2). Вторая форма изменчивости встречается только при гриппе А и осуществляется относительно редко с интервалом 10 и более лет, тогда как первая - у вирусов гриппа А и В отмечается почти ежегодно.
Поскольку иммунитет определяется наличием специфических антител к этим разным антигенам, восприимчивость к гриппу будет исключительно зависеть от степени изменчивости антигенов вирусов гриппа. В случае появления нового антигенного варианта практически все население Земли оказывается неиммунным и заболевание распространяется по образному выражению “как пожар в степи” (пандемия) и характеризуется тяжелыми проявлениями с высокой летальностью; при частичной изменчивости вируса может возникнуть повышенная восприимчивость к типу вируса гриппа, которым люди уже переболели и тогда отмечается рост заболевания (эпидемия) с охватом восприимчивых, в том числе и детей раннего возраста, успевших переболеть и, следовательно, не иммунных к данному антигенному варианту вируса гриппа.
Что такое Грипп?
Грипп- это антропонозная инфекция дыхательных путей. Резервуаром вируса является больной человек, который опасен, начиная с конца инкубационного период и весь лихорадочный период. После 5-7 дня болезни концентрация вируса в выдыхаемом воздухе резко снижается и больной становится практически не опасным для окружающих.
Большую эпидемическую опасность представляют больные стертыми и субклиническими формами болезни. Оставаясь на ногах и продолжая вести активный образ жизни, они успевают заразить большое количество людей. Дети заражаются как правило от взрослых. Возможность хронического носительства вируса мало вероятна.
Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем. Вирус со слизистых дыхательных путей при чихании, кашле, разговоре, дыхании выделяется в огромной концентрации и может находиться в виде аэрозолей во взвешенном состоянии несколько минут. В редких случаях возможна передача инфекции через предметы обихода, соски, игрушки, белье, посуду.
Восприимчивость к гриппу всеобщая. Дети первых месяцев жизни относительно мало восприимчивы, что связано с наличием иммунитета, полученного от матери. При отсутствии у матери защитных антител восприимчивы к гриппу даже новорожденные дети.
После перенесенного гриппа формируется стойкий типо - и штаммоспецифический иммунитет. Повторные заболевания обусловлены заражением новых серовариантом вируса гриппа.
Инкубационный период при гриппе А от нескольких часов до 2 суток, при гриппе В – до 3-4 суток, Заболевание начинается остро или даже внезапно с подъема температуры тела до высоких цифр (39-40,0˚С), озноба, головокружения, общей слабости, разбитости, мышечных и суставных болей. Температура тела достигает максимума к концу первых, реже на вторые сутки болезни. К этому времени все симптомы гриппа максимально выражены. Больные жалуются на головную боль, часто в области висков, лба, надбровных дуг, глазных яблок; у них исчезает аппетит, ухудшается сон, бывает бред, галлюцинации, тошнота, даже рвота. Характерны слабые катаральные явления в виде покашливания, заложенности носа, скудных слизистых выделений из носа, болей или першения в горле, особенно при глотании. В тяжелых случаях с большим постоянством бывают носовые кровотечения, судороги, кратковременная потеря сознания, менингеальные симптомы, ригидность затылочных мышц, слабо положительный симптом Кернига.
При объективном осмотре обращает внимание слабая гиперемия лица, инъекция сосудов склер, умеренный цианоз губ. Небные миндалины, дужки слабо или умеренно гиперемированы, слегка отечны. Обнаруживается инъекция сосудов, иногда точечные кровоизлияния или мелкая пятнисто папулезная энантема на мягком небе, зернистость на задней стенке глотки.
Специфическим проявлением гриппа является так называемый сегментарный отек легких.
При гипертоксической форме возможен отек легких, обычно заканчивающийся геморрагической пневмонией.
Течение гриппа всегда острое. Длительность лихорадочного периода – 3-5 дней. Снижение температуры тела обычно происходит критически или ускоренным лизисом. С падением температуры состояние улучшается. Возможны повторные подъемы температуры тела, однако они обычно обусловлены наслоением бактериальной флоры или другой вирусной респираторной инфекции. Общая длительность болезни – 7-10 дней. После перенесенного гриппа в течение 2-3 недель могут сохраняться явления послеинфекционной астении: утомляемость, слабость, головная боль, раздражительность, бессонница и др.
Грипп опасен осложнениями. Они могут возникать в любые сроки от начала болезни. Наиболее частыми из них, являются отиты /катаральные или гнойные/, воспаление придаточных пазух /синуситы/, гнойный ларинготрахеобронхит, очаговая или сегментарная пневмония. Все эти осложнения возникают при наслоении на вирусную гриппозную инфекцию бактериальной флоры.
Особенно тяжело, длительно и волнообразно протекают гнойные или гнойно-некротические ларинготрахеобронхиты у детей раннего возраста, клинически проявляющиеся синдромом крупа. Очаговые пневмонии при гриппе также всегда обусловлены присоединением бактериальной инфекции. При их появлении состояние резко ухудшается. Усиливаются симптомы интоксикации, повышается температура тела до более высоких цифр или вновь поднимается в случае, если она уже снизилась до нормы. Учащается кашель, который становится глубоким, влажным, усиливается одышка, появляется цианоз.
Из неврологических осложнений могут быть менингит, менингоэнцефалиты и энцефалиты, реже невралгии, невриты, полирадикулоневриты. Лечение гриппа. Больной гриппом должен находится на постельном режиме, максимально изолированным /преимущественно в домашних условиях/. Обязательной госпитализации подлежат больные с тяжелой и гипертоксической формой гриппа, а также при возникновении осложнений, угрожающих жизни больного.
Госпитализировать больных гриппом желательно в боксированное или полубоксированное отделение.
Лечение в основном симптоматическое. В качестве этиотропных средств в первые дни болезни назначают ремантадин или арбидон в течение 1-2 дней. Целесообразно в полость носа распылять интерферон по 3-5 капель 4 раза в каждый носовой ход.
При тяжелом и особенно гипертоксическом гриппе необходимо как можно раньше ввести в/мышечно специфический противогриппозный иммуноглобулин.
Назначение антибиотиков оправдано только при наличии осложнений /пневмония, отит, синусит и др./, а также в тяжелых случаях у пожилых и у детей раннего возраста, когда трудно исключить бактериальное осложнение. Следует назначить антибиотики и при наличии хронических бактериальных очагов инфекции /хронический пиелонефрит, хронический гайморит и т.д./. обычно используют цефалоспорины I-II поколения (дурацеф, цефалексин и др.) peros, а также амоксициллин, сумамед и др. через рот. При тяжелых бактериальных осложнениях антибиотики назначают в/мышечно.
Для профилактики гриппа большое значение имеет ранняя диагностика и изоляция больного сроком до 7 дней. В домашних условиях изоляция осуществляется в отдельной комнате. Помещение регулярно проветривается, предметы обихода, а также полы протираются дезинфицирующими средствами. Общение с больным по-возмоности ограничивается. Неспецифические методы профилактики мало эффективны. Решающее значение имеет вакцинопрофилактика.
Входными воротами для вирусов гриппа является эпителий дыхательных путей. Однако организм человека в течение столетий совершенствовал механизмы защиты и первой их линией являются неспецифические факторы. К ним относятся вязкие свойства слизи, постоянное движение ресничек цилиндрического эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, которые содержатся в секрете дыхательных путей, макрофаги, захватывающие вирус, секреторный IgA. Факторами защиты являются также лектины С-типа (конагглютинин, манозосвязывающий белок, белки А и D сурфактанта), которые связываются с углеводами вируса, вызывают его агрегацию, приводя к опсонизирующему действию. Для того чтобы произошло инфицирование, вирус должен побороть факторы неспецифической резистентности дыхательных путей. Главной мишенью вируса являются клетки цилиндрического реснитчатого эпителия.
Переборов сопротивление ослабленных ресничек, возбудитель попадает в носоглотку и поддается действию высокоактивного секрета клеток. Белки секрета слизистых желез способны неспецифически ингибировать гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса гриппа. Это действие обусловлено наличием в секрете гликопротеидов, которые содержат значительное количество N-ацетилнейраминовой кислоты. Существуют сезонные колебания содержания ингибиторов. Наиболее активны они в летне-осенний период, а в период эпидемии гриппа (зима) содержание ингибиторов снижается. Погибшие клетки отрываются и захватываются макрофагами, а также удаляются с секретом дыхательных путей. В подслизистом слое в результате высвобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, кинины, простагландины) возникает реакция сосудов, форменных элементов крови, образование мелких тромбов и кровоизлияний, диапедез мо-нонуклеаров и нейтрофильных лейкоцитов, отек, местные нарушения метаболизма, изменения рН среды в кислую сторону и тому подобное. При этом патологический воспалительный процесс наиболее выражен в трахее и бронхах.
Наличие токсикоза при гриппе является существенной особенностью патогенеза. Симптомы интоксикации являются следствием резорбции токсичных субстанций вирусов, продуктов нарушенного обмена веществ, что прямо или опосредованно влияет на органы и системы. Вирус обладает токсическим действием на сосудистую систему, значительно повышая проницаемость и ломкость сосудов, что в комплексе с расстройствами микроциркуляции может приводить к развитию геморрагического синдрома. В возникновении циркуляторных расстройств, кроме прямого действия на сосудистую стенку, большое значение имеет нейротропность вируса. Характерны фазовые повреждения вегетативной нервной системы, касающиеся двух ее частей (симпатической и парасимпатической): гипертензия изменяется гипотензией, тахикардия — брадикардией, повышается секреция слизи в дыхательных путях, появляется потливость.
Проникая в более глубокие слои эпителия, вирус встречается со второй линией специфической обороны (интерферон, циркулирующие антитела классов IgM, IgG, IgE, температурная реакция). Механизмы иммунного ответа при гриппе представлены на рис. 3.
Рис. 3. Механизмы иммунного ответа при гриппе
При гриппе в ответ на инфицирование развиваются ранние цитокиновые реакции (РЦР) как наиболее быстрый ответ на вирус. Здесь мы имеем дело с естественным (врожденным) и наиболее распространенным вариантом РЦР на вирус гриппа как на внутриклеточного паразита, когда вирус сам включает систему интерферона, играя роль природного индуктора.
Каскад внутриклеточных событий, который наблюдается после внедрения вируса, обусловлен индукцией образования ИФН и в последующем разрушением вирусных информационных РНК, благодаря действию 2'-5'-олигоаденилсинтетазы и активации эндонуклеазы. Параллельно активированная протеинкиназа фосфорилирует а-субъединицу фактора, который инициирует трансляцию, что приводит к блокировке синтеза вирусных белков. Все это приводит к угнетению репродукции широкого спектра РНК и ДНК-содержащих вирусов за счет прямого внутриклеточного антивирусного эффекта. Эти явления происходят в течение первых часов после проникновения вируса гриппа в организм.
Интерфероны (в первую очередь ИФН-b или так называемые интерфероны I типа) имеют способность к активации естественных киллеров (ЕК) и цитотоксических лимфоцитов. В результате на этом этапе вирусного инфицирования локально осуществляются три взаимосвязанных действия:
- внутриклеточная ингибиция интерферонами репродукции вирусов;
- удаление посредством ЕК и ЦТЛ инфицированного материала;
- защита вновь образованным интерфероном окружающих незараженных клеток от возможного заражения.
Интерферон распределяется по организму, связывается со специфическими рецепторами здоровых неповрежденных клеток и делает их невосприимчивыми к вирусу. С интерферонсвязанных неинфицированных клеток вокруг очага вирусной инфекции образуется заслон для последующего распространения инфекции. Кроме того, интерферон активирует почти все иммунные реакции (модуляция взаимосвязи между эндокринной и иммунной системами, активация макрофагов, повышение цитотоксичности, стимуляция экспрессии антигенов ГКГ I и II классов).
Однако описанные эффекты ИФН нередко являются недостаточными для завершения инфекционного процесса. Подобное имеет место при сниженном сопротивлении организма, дефектности системы ИФН и иммунитета, неблагоприятной экологической ситуации, действии стрессов и др.
В итоге развивается острое заболевание, которое сопровождается продукцией каскада ранних цитокинов (второй этап РЦР), активацией CD4+ и CD8+ Е-клеток с последующим развитием специфического, опосредствованного Т- и В-клеточного иммунитета. В этих случаях кроме ИФН 1-го типа синтезируются такие ранние цитокины, как фактор некроза опухоли, образуются интерлейкины (IL) 1b, 6, 10 и 15, а также трансформирующий фактор роста (TGF). На этом этапе уже отмечается вариабельность РЦР при разных вирусных инфекциях. Продукция ИФН-b считается ключевым доминантным признаком инфицирования вирусом.
ИФН а/b вызывает лейкопению, лимфаденопатию, миграцию клеток из красной пульпы селезенки в белую пульпу, то есть происходит перераспределение клеток для последующих иммунорегуляторных эффектов. ИФН а/b могут усилить специфический иммунный ответ при гриппе в период первичной инфекции за счет притягивания популяции В- и Е-клеток в места воспаления для антигенной презентации.
Первыми на инфекцию начинают реагировать макрофаги, в них происходит расщепление вирусной частицы на отдельные пептиды, которые продвигаются к поверхности клетки, здесь (на мембране макрофага) они контактируют с молекулами ГКГ I и II классов. ИФН, который секретируется ИЛ-1, усиливает экспрессию антигена ГКГ. Выраженное синергичное действие ИЛ-1 и ИЛ-2 способствует пролиферации предшественников Т-клеток в вилочковой железе. В очаг инфекции направляются Т-лимфоциты (хелперы), которым и предоставляются фрагменты антигена в комплексе с молекулами ГКГ. В активации Т-хелперов принимают участие ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО. Возможна ситуация, когда Т-лимфоциты способны непосредственно связывать вирусные антигены при участии антигенов II класса ГКГ. Потом подключаются ЦТЛ и NK-клетки, которые являются основными факторами ликвидации инфицированных вирусом клеток. Но роль CD8+ ЦТЛ двойственна: с одной стороны, они более эффективно по сравнению с другими субпопуляциями элиминируют вирус из отделов нижних дыхательных путей, с другой — усиливают реакции локального воспаления, вызывая в эксперименте синдром респираторного дистресс-синдрома. Результатом этого взаимодействия может стать победа вируса, тогда макроорганизм подключает факторы гуморального иммунитета (местного и общего).
Основу специфического местного иммунитета составляет секреторный IgA. В его синтезе принимают участие клетки реснитчатого эпителия, макрофаги, Т-лимфоциты, клетки секреторного эпителия. Макрофаги, локализованные в пространствах между эпителиальными клетками, захватывают обломки разрушенных вирусом клеток, метаболизируют их. Антигены, подготовленные макрофагами, активизируют Т- и В-лимфоциты, которые превращаются в плазмоциты, продуцируют антитела класса IgA. Выполняя важные эффекторные функции, IgA играет роль молекулы, которая регулирует функции клеток иммунной системы, в частности альвеолярных макрофагов, несущих рецепторы к Fc-фрагменту этого Ig. Так, иммунные комплексы, которые содержат антитела класса А, индуцируют в моноцитах-макрофагах синтез ФНО-а и СЗ-комплемента С. Секреторные IgA связывают вирус и препятствуют его выходу из организма в активной форме, что ограничивает циркуляцию вируса среди людей.
При первой встрече с вирусом через 3-5 дней образуются антитела класса IgM. Повышение их содержания свидетельствует об остроте инфекционного процесса. Высокое содержание Ig в крови является показателем устойчивости организма к инфекции. IgE — единственный тип антител, который вступает во взаимодействие с мембраной тучных клеток (в клинической картине наблюдаются приступы бронхоспазма).
Иммунные механизмы при первичной встрече с вирусом запоминаются организмом в виде информации, заложенной в клетки памяти (иммунологическая память), и при повторной встрече с вирусом той же антигенной разновидности иммунные реакции протекают быстрее и более эффективно. Создание иммунной памяти об антигене является целью применения вакцин. С их помощью создается и поддерживается защитная концентрация противогриппозных антител. Антитела, вступая во взаимосвязь с антигеном, образуют иммунные комплексы. Иногда вместе с защитными функциями они могут стать причиной тяжелых иммунопатологических состояний. Циркулируя по всему организму, они оседают в тканях, вызывая воспалительные реакции в капиллярах клубочков почек и синовиальных оболочек суставов. Частично вирус из организма выделяется почками, что, возможно, и обусловливает тот факт, что в эпителии дистальных канальцев, как и в эндотелии капилляров клубочков, оказывается значительное количество антигена вируса. Почками также выделяются иммунные комплексы, фрагменты клеток, что приводит к сенсибилизации тканей почки и впоследствии, через несколько недель и даже месяцев после перенесенного заболевания, может послужить причиной возникновения гломерулонефрита. Инициатором в этом случае может быть фактор, который имеет антигенную природу (например, переохлаждение).
Находясь в окружении антител, вирус может сохранять свою структуру и при разрушении комплекса опять поражать чувствительные клетки. Длительная циркуляция комплексов приводит к инфицированию все большего количества клеток, к поддержке инфекции и к персистенции. В данное время не исключается возможность длительной персистенции вируса гриппа в ЦНС по типу медленной инфекции с развитием впоследствии такого патологического состояния, как паркинсонизм. Это изменяет представление о гриппе как об острой инфекции. Установлено, что в 50% случаев антиген вируса гриппа сохраняется в периферических лимфоидных клетках и в крови до 120-200 и более дней.
При гриппе роль антигена могут играть не только структура вируса, но и измененные вирусом структуры клеток, и уже к ним синтезируются антитела, с которыми начинают вступать во взаимодействие нормальные клетки, в результате чего возникает угроза развития аутоиммунопатологического состояния.
Изменения во внутренних органах однотипны, обусловлены генерализованной вазодилятациеи. При массивной вирусемии, которая быстро развивается в первые часы болезни, может возникнуть инфекционно-токсический шок с развитием сердечно-сосудистой недостаточности. В его основе лежат несколько факторов: сосудистый (непосредственное действие вируса на сосуды с повышением их проницаемости, вазодилятациеи), геморрагический синдром с повреждением надпочечников и дефицитом гормонов, нарушение функции миокарда. У таких больных смерть может наступить в ближайшие часы от начала заболевания.
В результате токсического повреждения сосудистого аппарата ЦНС наступает гиперсекреция спинномозговой жидкости, нарушается ликвородинамика, что приводит к повышению внутричерепного давления, может наступить отек мозга. Чаще все-таки повреждаются мягкие мозговые оболочки, сосудистое сплетение, где можно выявить антигены вируса гриппа.
Инфекционно-алергический процесс после перенесенной гриппозной инфекции может возникнуть также в эндокарде. Изменения в миокарде, определенные на ЭКГ как миокардиодистрофия, обусловлены токсикозом и циркуляторными расстройствами.
В патогенезе отека легких имеют значение много факторов: нарушения гемодинамики, связанные с токсикозом, воспалительные процессы в бронхах и легких, снижение сократительной функции левого желудочка, что чаще развивается у лиц с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Необходимо подчеркнуть, что начальные стадии отека легких, на которых повреждается интерстициальная ткань, определяются лишь рентгенологически в виде нерезких, расплывчатых теней, которые сливаются и распространяются от корней к периферии легочных полей.
В механизмах устойчивости организма к генетически инородной информации принимают участие два основных феномена: наследственная резистентность и приобретенный иммунитет:
- природная видовая наследственная резистентность, связанная с врожденной стойкостью организма, которая развивается с возрастом, к возбудителям инфекций, основанная на отсутствии чувствительных клеток или повышении их резистентности к репродукции вируса, а также на их биологической инактивации при участии интерферона, фагоцитарных факторов, нормальной температуры тела или неспецифических ингибиторов крови;
- приобретенный иммунитет создается после болезни или искусственной иммунизации вакцинами.
Приобретенный иммунитет опирается на формирование местной секреторной защиты. Секреторный иммунитет предупреждает или смягчает тяжесть заболевания во входных воротах гриппозной инфекции при участии антител класса IgA, которые синтезированы в процессе кооперации между В-лимфоцитами и эпителиальными клетками. Секреторные антитела избирательно адсорбируются на поверхности клеток мерцательного эпителия, эффективно защищая их от инвазии вируса.
Длительность противогриппозного иммунитета ограничена не дву-мя-тремя годами, как это считалось бесспорным до 1977 г. (в этот год особенно тяжело болели молодые люди, рожденные после 1957 г., когда вирус A (H1N1) исчез из циркуляции и появился снова в 1977 г.). В случае возвращения к активной циркуляции уже известного подтипа через 20 и более лет — выявляется сохранение специфической невосприимчивости к возбудителю, который вернулся, у части населения, которая контактировала с ним раньше. Такая длительная иммунологическая память обусловлена, конечно, не антителами (их титры в крови падают ниже защитного порога через 6-12 месяцев, а в секрете дыхательных путей — еще быстрее). Длительный постинфекционный иммунитет обеспечивают клеточные механизмы (Т- и В-лимфоциты), в том числе местные, во входных воротах возбудителя инфекции. Существует четко выраженная корреляция невосприимчивости к гриппу с концентрацией антител в крови (в основном IgG) и в секрете дыхательных путей (IgA). Однако в частных случаях гриппом могут заболеть люди с высоким исходным уровнем гуморального иммунитета и не заболевают инфицированные лица с низким начальным титром антител. Такие примеры подчеркивают сложность и многогранность иммунной защиты организма, где роль отдельных факторов интегрирована в общем результате.
Между специфическими механизмами противогриппозного иммунитета существует распределение защитных функций:
- секреторные антитела, которые подавляют репродукцию вируса во входных воротах инфекции, обеспечивают противоэпидемическую защиту, направленную на ограничение рассеивания и передачи возбудителя от инфицированных лиц здоровому окружению; в связи с широким диапазоном нейтрализующего эффекта секреторные антитела способны подавлять любые антигенные варианты вируса гриппа А в пределах своего подтипа;
- сывороточные антитела нейтрализуют токсичные продукты вируса и регулируют клиническую тяжесть болезни;
- клеточно-обусловленные факторы иммунитета устраняют резервуар вируса в инфицированных клетках, малодоступных влиянию антител.
Напряженность противовирусного иммунитета зависит от уровня циркулирующих антител и образования цитотоксических лимфоцитов. Цитотоксические лимфоциты вызывают лизис инфицированных вирусом клеток.
Повторное заболевание гриппом обусловлено высокой изменчивостью вируса гриппа и формированием иммунитета только к конкретному штамму, что и объясняет необходимость ежегодной вакцинации.
Читайте также:
