Гетероциклический бигуанидин противовирусный препарат

Общие сведения, распространение и значимость

К классу гетероциклов относят производные органических соединений, имеющих циклический скелет, в составе которого присутствуют атомы других элементов – так называемые гетероатомы.

Несмотря на то, что современная химия позволяет ввести в состав молекулярного цикла атом практически любого элемента периодической системы, наиболее распространены гетероциклы, содержащие в качестве гетероатомов элементы-неметаллы II и III периодов, в первую очередь, важнейшие элементы-органогены, такие как азот, кислород, сера, фосфор.

Гетероциклические соединения, как и карбоциклические, могут быть насыщенными и ненасыщенными.

Многие насыщенные гетероциклические соединения упоминались в предшествующих главах. В основном, мы сталкивались с циклическими вторичными аминами, такими как пиперидин и морфолин, ангидридами и лактамами – производными окси- и аминокислот.

Насыщенные гетероциклы по химическим свойствам почти не отличаются от аналогичных соединений с открытой цепью. Так, пиперидин и морфолин реагируют, в основном, как простые вторичные амины, хотя обладают повышенной основностью; бутиролактон и бутиролактам проявляют характерные свойства ангидрида и амида карбоновой кислоты, соответственно.

Причина не прекращающегося, и, более того, постоянно возрастающего интереса ученых к гетероциклическим соединениям кроется, в первую очередь, в их разносторонней биологической активности. Оценить значимость гетероциклов в современной биохимии и фармакологии можно хотя бы из того, что около 50% публикаций в научных журналах, посвященных этим областям знания, так или иначе с ними связаны.

Ароматические азотсодержащие гетероциклы широко распространены в природе; некоторые из них являются основой важнейших молекул, необходимых для существования живых организмов. Так, производные гетероциклической системы пиримидина (урацил, тимин, цитозин) и имидазопиримидина, сокращенно называемого пурином (аденин, цитозин), входят в состав ДНК – генетического аппарата всех живых существ.

Необходимые для существования животных и растений соединения – гемоглобин и хлорофилл – тоже относятся к классу гетероциклов.

Производное гетероциклической системы порфирина (гем) является важнейшей частью биомолекулы гемоглобина, ответственной за перенос кислорода в организме как гомийотермных, так и пойкилотермных животных. Родственный ему гетероцикл хлорин представляет собой основу хлорофилла.

Хлорин и порфирин различаются тем, что первый имеет одну гидрированную связь в пиррольном ядре.

Отметим, что структурное родство систем гема и хлорофилла (даже заместители похожи) наводит на мысль об их общем эволюционном происхождении.

Самые разнообразные системы гетероциклического ряда являются основой молекул витаминов.

Другим примером биологически важного гетероциклического соединения является молекула витамина B₁₂ (цианокобаламина), представляющая собой производное гетеросистемы коррина. Как в случае гема и хлорофилла, катион Co 2+ удерживается в хелатной лигандной системе, образованной ядром коррина, однако в данном случае в качестве дополнительных лигандов выступают цианид-анион и связанный белковой цепью бензимидазол.

Большое число производных гетероциклов применяется в качестве лекарственных средств. К ним относятся, например, разнообразные антибиотики, в том числе, ряда пенициллина, многие сульфаниламиды, анальгетики, транквилизаторы, противовирусные препараты и т. д.

Необходимо, разумеется, отметить простейшие производные 5-нитрофурфурола, которые в течение более чем ста лет широко применяются как антисептические средства.

Многие гетероциклические соединения являются сильными ядами, например, никотин и ЛСД. В небольшом количестве (активная доза от 50 мкг) ЛСД проявляет свойства галлюциногенного препарата, однако превышение допустимой дозы вызывает необратимые изменения в мозге и, соответственно, летальный исход.

Известно огромное количество природных окрашенных гетероциклических соединений, которые обусловливают окраску цветов, плодов, насекомых и т.д. На основе гетероциклов синтезировано большое количество важных в промышленном отношении красителей. К синтетическим относятся синий индиго (применяется, в частности, для окраски джинсовой ткани) и метиленовый синий (водорастворимый краситель, антисептик), красный тиоиндиго, комплексные нерастворимые фиолетовые пигменты – фталоцианины.

В растительном мире весьма распространены красители на основе производных бензопирана: флавоны, флавонолы и антоцианидины. Окраска этих соединений варьируется в широком интервале – от бледно-желтой до темно-фиолетовой.

Флавоны и флавонолы придают различные оттенки кремовой и желтой окраски цветов, плодовых деревьев, клевера; солевые формы антоцианидина обусловливает окраску ярких цветов (розы, лилии) и плодов (вишня, яблоки, клубника).

Введение. Проблема лечения инфекционных заболеваний, в том числе и вирусной этиологии, в настоящее время сохраняет свою актуальность. И, хотя, в последние десятилетия наблюдается прогресс в борьбе с возбудителями вирусных инфекций человека и животных с помощью химиотерапевтических препаратов, однако по эффективности он значительно уступает антибактериальной терапии [15]. Сложность получения противовирусных препаратов связана с облигатным внутриклеточным паразитизмом возбудителей, влиянием на энергетические и метаболические процессы клетки и интеграции вирусного генома и генома хозяина [2, 7]. С этим связано цитотоксическое действие большинства противовирусных препаратов [12, 20].

По механизму действия многие противовирусные препараты являются индукторами эндогенного интерферона [2, 7]. Наибольший интерес представляют противовирусные средства, ингибирующие процессы адсорбции, проникновения и депротеинизации вирусной частицы в чувствительных клетках, например, препараты группы ада-мантана, а также подавляющие процесс синтеза ранних вирусных белков, например, гуанидин.

Огромным достижением в лечении вирусных инфекций стало создание аномальных нуклеотидов, которые представляют собой структурные аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований и подавляют процесс синтеза нуклеиновых кислот, ингибируя вирусные полимеразы [5, 18, 21]. Эффективными также являются химиопрепараты - ингибиторы вирусной нейраминидазы, например, озельтамивир [1, 4].

Однако применение современных противовирусных средств приводит к быстрому формированию устойчивости вирусов, механизмы которой связаны с мутациями в генах, которые кодируют ферменты, принимающие участие в метаболизме препаратов, или сами являются мишенью действия противовирусных препаратов [15]. Кроме того, большинство противовирусных средств характеризуются высокой токсичностью, что ограничивает их использование. Поэтому поиск новых синтетических соединений, обладающих противовирусной активностью, является актуальным.

Перспективным в этом направлении является поиск гетероциклических соединений, обладающих противовирусной активностью. Например, производные адамантана в экспериментах на культуре клеток характеризовались вирусингибирующими свойствами в отношении вируса осповакцины [6]. 1,4-Бис(1-адамантил)-1,4-бутандиол обладал способностью подавлять размножение вируса осповакцины в концентрации 0.75 мкг/мл, при этом индекс селективности составил

133.3. Кроме того, вирусингибирующее действие 1,4-бис (1-адамантил)-1,4-бутандиола проявлялось на культуре клеток Vero в отношении вируса оспы коров (штамм Гришак) и вируса оспы мышей (штамм К-1).

В связи с актуальностью изложенных вопросов целью исследования явилось изучение противовирусной активности синтетических соединений с антимикробными свойствами из ряда фенилпентендио-на и полимерного соединения.

Материалы и методы исследования. Использовали соединение ряда фенилпентендиона - 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дион (ПНВ-1) и полимерное соединение - полиазолидинаммоний, модифицированный гидрат-ионами йода (ПААГ-М), для которых в предыдущих исследованиях показан широкий спектр антимикробной активности [9, 11, 14]. Кроме того, по показателям острой токсичности на биотест-объектах и лабораторных животных ПНВ-1 относится к III, а ПААГ-М - к IV классу токсичности [8, 10].

В качестве клеточной культуры использовали трофовариант перевиваемой линии клеток (ПЛК) почки эмбриона свиньи - СПЭВ-б.

Монослойную культуру линии клеток СПЭВ-б выращивали в стационарных условиях в пластиковых чашках Петри (d=40 мм), в течение 3-5 суток при температуре 37±0,5°С. Рост клеток в культуре и формирование монослоя контролировали под малым увеличением микроскопа. Монослойная культура была представлена в основном мелкозернистыми, прозрачными, эпителиоподобными клетками. При проведении экспериментальных исследований в каждом опыте оценивали особенности морфологии клеток монослоя [3, 13]. Исходный рост чистой культуры линии клеток считали контролем 1.

Противовирусную активность исследуемых соединений оценивали по методу Мовлеса [19]. Для этого препараты вносили в субтоксической дозе в рабочую суспензию клеток после адсорбции вируса с последующим формированием монослоя. Расчет субтоксической дозы исследуемых соединений проводили по методу Рида и Менча [17]. Оценку противовирусного действия препарата проводили путем изучения морфологических особенностей клеточного монослоя с помощью цифровой камеры-окуляра для микроскопа SCOPETEK® DCM 35 каждые 24 часа.

Результаты исследований и их обсуждение . На начальном этапе работы были определены субтоксические концентрации исследуемых препаратов, не вызывающих цитопатического действия на культуру клеток СПЭВ-б, которые, согласно полученным результатам, для ПНВ-1 и ПААГ-М составили 1 мкг/мл.

На рисунке 1 а представлена фотография морфологических особенностей монослоя культуры клеток СПЭВ-б. Клетки СПЭВ-б имели по тесту витального окрашивания трипановым синим жизнеспособность на уровне 82-86%. На вторые сутки культивирования отмечался островковый рост эпителиоподобных клеток полигональной формы. Клетки имели четко выраженные границы с хорошо окрашенной цитоплазмой, в которой располагались крупные сферической формы вакуоли. Ядра клеток были крупные, овальные, содержали 2-3, реже 5 ядрышек правильной округлой формы. Монослой клеток в контроле полностью формировался на третьи сутки культивирования в стационарных условиях.

На пятые сутки культивирования происходили дальнейшие изменения в структуре клеточного монослоя: в поле зрения появлялись

округлые апоптозные тельца, происходило отслоение клеточного монослоя от субстрата и на этом этапе исследования поражение клеток вирусом составляло 80-90 % (рисунок 1 в).

Оценку противовирусной активности сублетальных концентраций полимерного соединения ПААГ-М и препарата ряда фенилпентен-диона ПНВ-1 оценивали аналогично по основным морфологическим характеристикам клеток. Поскольку не было выявлено достоверных морфологических отличий клеток при воздействии исследуемых препаратов, на рисунке 1 г представлена фотография клеточного монослоя, обработанного препаратом ПНВ-1.

Было установлено, что клетки СПЭВ-б, обработанные ПНВ-1, обладали выраженными ростовыми свойствами и аналогично контрольной культуре клеток формирование монослоя начиналось уже на вторые сутки стационарного культивирования без признаков дегенерации клеток в культуре. Это свидетельствовало о чувствительности вируса ТГЭС к исследуемым препаратам и отсутствии процесса репродукции в обработанном клеточном монослое.

Заключение. Таким образом, в ходе проведенных исследований было установлено, что исследованный вирус ТГЭС чувствителен к действию сублетальных концентраций гетероциклического соединения ряда фенилпентендиона ПНВ-1 и биосовместимого полимера ПААГ-М. Низкие показатели токсичности исследуемых соединений позволяют рассматривать данные препараты в качестве перспективных противовирусных препаратов, а также в качестве дезинфицирующих и антисептических средств широкого спектра действия при дальнейшем более детальном исследовании их свойств.

Ключевые слова: вирус трансмиссивного гастроэнтерита свиней, цитопатическое действие, противовирусная активность, антимикробные свойства, синтетические соединения, гетероциклические соединения ряда фенилпентендиона, биосовместимое полимерное соединение, субтоксические концентрации.

Нужно ли лечить ОРВИ противовирусными препаратами

Лекарства, воздействующие непосредственно на вирус и подавляющие его активность, широко представлены на полках аптек. Мода на противовирусные пилюли пришла в Россию лет двадцать назад, но сегодня уже идет на спад.

Как объясняет врач-педиатр Юлия Бережанская, которая специализируется на лечении острых респираторных заболеваний, люди стали понимать бесполезность лишней медикаментозной нагрузки на организм. К тому же применение противовирусных препаратов чревато побочными эффектами как для взрослого, так и для ребенка - они могут спровоцировать аллергические реакции.

Если говорить о профилактике ОРВИ, то неэффективность таких препаратов давно доказана врачами. Лечение обычной вирусной инфекции также не требует специфического подхода.

Однако в случае с гриппом ситуация иная. Здесь действительно профилактикой выступает вакцинация, а для лечения заболевания применяются противовирусные препараты. Правда, доказанной эффективностью обладает лишь пара наименований (занамивир и осельтамивир) из всего ассортимента, который предлагают аптеки . И применять их для лечения гриппа можно только по назначению и под жестким контролем врача.

Интерферон – только для спокойствия мамы

В России представлено более четырех сотен наименований иммуномодуляторов, в то время как за рубежом интерфероны используются лишь в исключительных случаях – для лечения тяжелых заболеваний.

Мало того, длительное бесконтрольное употребление таких препаратов может снизить действие своего иммунитета.

Правда, оксолиновые и вифероновые мази действительно помогают задержать часть вирусов и бактерий. Однако их процент настолько ничтожен, что подавляющее большинство все равно проникнет внутрь. Получается, что мази и капли в нос – это тоже относительно безопасный способ успокоиться. Пользы они не принесут.

Гомеопатия и эффект плацебо

Однако благодаря рекламе у потребителя сложилось мнение, что гомеопатические капли, пастилки, сиропы безопасны и эффективны.

Сбалансированное питание вместо БАДов

БАДы не являются лекарством. По словам производителей, в них собраны вытяжки из фруктов, овощей и растений, а комбинация витаминов рассчитана на любой возраст. Правда, и цена этих чудо-пилюль кусается.

По ее словам, среди россиян наметилась неправильная тенденция – экономить на мясе, рыбе, морепрдуктах и фруктах и покупать БАДы. А ведь полезные вещества значительно лучше усваиваются из продуктов, нежели из таблеток.

Всем любителям БАДов стоит помнить пословицу: мы то, что мы едим.

Дайте организму поболеть

По словам Бережанской, самым эффективным профилактическим противовирусным средством остается личная гигиена. Чтобы защититься от вирусов и инфекций, врач советует чаще мыть руки, промывать нос солевыми растворами до и после контактов с людьми, менять одежду после работы, школы и детского сада.

В качестве безопасного иммуномодулятора детям и взрослым врач советует практиковать пассивное закаливание. Речь не идет об обливаниях холодной водой и пробежках босиком по снегу.

Не нужно на следующий же день бежать на работу или вести в школу ребенка с явными признаками заболевания. Следует дать организму временной интервал, и он сам справится с заболеванием.

Увидели ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите "Ctrl+Enter"