Гепатопротекторы с противовирусной активностью

В поиске лекарства для печени человек сталкивается с большим разнообразием препаратов, а при изучении инструкций — с многочисленными непонятными терминами. Чем отличаются БАД от лекарственных средств? Как действуют гепатопротекторы? Попробуем разобраться.

Лечение печени лекарственными препаратами

Печень выполняет большое количество жизненно важных задач. Через нее проходит большая часть крови, поступающая от кишечника. В печени образуются белки, в том числе отвечающие за иммунитет и свертывание крови. Она может запасать углеводы, жиры и витамины. А еще печень обезвреживает и выводит большое количество продуктов обмена веществ.

Факторы, которые могут привести к повреждению печени:

• Ожирение. Нарушение обмена липидов и сахара, резистентность к инсулину, сахарный диабет 2 типа — все это приводит к накоплению жиров в гепатоцитах, формированию жировой болезни печени.
• Алкоголь. В организме этанол превращается в ацетальдегид, который способствует повреждению мембран внутри и вне клетки.
• Прием гепатотоксических лекарственных препаратов. Гепатотоксичностью обладают некоторые антибиотики, противотуберкулезные средства, метотрексат, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты и другие.
• Вирусы. При вирусном гепатите зараженные клетки печени разрушаются и выбрасывают еще больше вирусных частиц.
• Другие причины, такие как холестаз, опухоли и паразитарные кисты печени, а также наследственные болезни, ухудшающие обмен веществ в печени.

В результате действия на печень повреждающих факторов может развиваться воспалительная реакция или гибель клеток печени. В процессе воспаления накапливаются элементы соединительной ткани, формируется фиброз печени, который может переходить в цирроз.

Применяются следующие группы препаратов для лечения заболеваний печени:

• противовирусные, или антимикробные средства;
• противовоспалительные (стероидные и нестероидные препараты);
• желчегонные (увеличивают производство желчи или улучшают ее выведение);
• холелитолитические (разрушают камни в желчном пузыре);
• спазмолитики (расслабляют гладкие мышцы желчевыводящих путей, уменьшают боль);
• корректирующие инсулинорезистентность (метформин);
• средства для лечения ожирения (орлистат);
• влияющие на внутриклеточный обмен веществ в печени (витамины, аминокислоты и т.д.);
• помогающие связывать и выводить отравляющие вещества (адсорбенты, антидоты);
• гепатопротекторы.

К гепатопротекторам относятся лекарственные средства различной природы, но их объединяет общая цель — защищать клетки печени от повреждения. Несмотря на большое количество статей, показывающих положительные эффекты от приема гепатопротекторов, пока не существует абсолютно идеального гепатопротектора, действующего при любых поражениях печени. Каждое средство имеет свой механизм действия, преимущества и недостатки.

С. В. Оковитый предложил классификацию гепатопротекторов, учитывающую их происхождение и принцип действия.

1. Препараты растительного происхождения:
   1. Препараты, содержащие извлечения из расторопши (силимарин, силибинин);
   2. Препараты, содержащие извлечения из солодки (глицирризиновая кислота);
   3. Препараты, содержащие извлечения из других растений (артишок и др.).
2. Препараты животного происхождения (например, из печени свиньи).
3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.
4. Препараты с преимущественным детоксицирующим действием:
   1. Препараты с прямым детоксицирующим действием (орнитин-аспартат, глутамин-аргинин);
   2. Препараты с непрямым детоксицирующим действием (лактулоза, адеметионин, метадоксин и др.);
5. Препараты желчных кислот (урсодезоксихолевая кислота).
6. Препараты разных групп (тиоктовая кислота).

• Тиоктовая или альфа-липоевая кислота. Влияет на один из механизмов повреждения клеток — перекисное окисление липидов. Подавляет синтез оксида азота, в результате защищает гепатоциты от токсинов. Регулирует углеводный и жировой обмен, обмен холестерина.
• Глицирризиновая кислота. Изначально используется как противовирусное средство. Уменьшает воспаление, защищает клетки печени за счет антиоксидантного действия. Стимулирует продукцию интерферона и активность иммунитета.
• Адеметионин. Влияет не только на печень, но и на мозг. Оказывает антидепрессивное действие. Участвует в синтезе аминокислот, фосфолипидов, нейромедиаторов. Помогает обезвреживать и выделять желчные кислоты в желчевыводящую систему.
• Эссенциальные фосфолипиды. Входят в состав оболочек клеток печени, способствуют сохранению их структуры. Влияют на обмен липидов.
• Урсодезоксихолевая кислота. Водорастворимая желчная кислота, стабилизирует мембраны гепатоцитов.
• Экстракт плодов расторопши пятнистой, силибинин. Уменьшает повреждающее действие свободных радикалов. Стимулирует синтез белка. Защищает клетки печени от проникновения в них токсинов.
• L-орнитин-L-аспартат. Используется при лечении печеночной энцефалопатии. Регулирует обмен веществ в клетках печени. Помогает обезвреживать аммиак и выводить его в виде мочевины.
• Метадоксин. Помогает расщеплять алкоголь и уменьшать отравление. Действие подтверждено исследованиями только при алкогольных гепатитах.
• Экстракт листьев артишока. Обладает желчегонным, мочегонным и гепатопротекторным действием. Нельзя применять при желчнокаменной болезни и острых гепатитах.

Применение любых лекарственных средств может иметь ограничения и побочные эффекты. Большинство гепатопротекторов нельзя применять во время беременности и грудного вскармливания, они могут вызывать аллергические реакции. Лекарства, обладающие желчегонным эффектом, нельзя применять при желчнокаменной болезни. Подбирать таблетки для печени лучше всего под контролем лечащего врача.

Рассмотрим некоторые из приведенных выше лекарственных средств подробнее.

Действующие вещества препарата:

1. глицирризиновая кислота в виде натриевой соли;
2. фосфолипиды.

Показания для применения:

• жировая дегенерация печени (гепатоз);
• алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени;
• в комплексе при лечении вирусных гепатитов, цирроза печени и псориаза.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• антифосфолипидный синдром;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до12 лет.

Препарат необходимо применять с осторожностью при наличии портальной гипертензии или артериальной гипертонии.

• Глицирризиновая кислота обладает противовоспалительным действием, подавляет размножение вирусов гепатита в печени. Это происходит за счет повышения выработки противовирусных молекул — интерферонов, увеличения активности фагоцитоза и клеток-киллеров. Соли глицирризиновой кислоты защищают клетки печени благодаря антиоксидантным свойствам. Способствует образованию собственных противовоспалительных веществ — глюкокортикостероидов, уменьшает воспаление.
• Фосфатидилхолин (основной действующий компонент фосфолипидов) отвечает за восстановление клеточных оболочек — мембран. Он предотвращает потерю ферментов и активных веществ, нормализует белковый и липидный обмен. Подавляет образование соединительной ткани, благодаря чему снижается риск возникновения фиброза и цирроза печени.

При поражениях кожи за счет мембраностабилизирующего и противовоспалительного действия ограничивает распространение процесса и способствует уменьшению проявлений заболевания.

Средняя стоимость курса: 2005 рублей в месяц при приеме 2 капсул 3 раза в день, ориентировочная стоимость упаковки — 539 рублей за 50 капсул.

Действующее вещество препарата: эссенциальные фосфолипиды.

Показания для применения:

• жировая дистрофия печени;
• хронические гепатиты, цирроз печени;
• токсические поражения печени, алкогольный гепатит;
• нарушения функции печени при других соматических заболеваниях;
• токсикоз беременности;
• профилактика рецидивов образования желчных камней;
• псориаз (в качестве вспомогательной терапии);
• радиационный синдром.

• повышенная чувствительность к ингредиентам препарата;
• детский возраст до 12 лет.

Фосфолипиды участвуют в обмене жиров и холестерина, уменьшают способность желчи к образованию камней.

Не противопоказан во время беременности, в отличие от других средств на основе фосфолипидов. Препарат может вызывать побочные эффекты в виде аллергических реакций, желудочный дискомфорт и диарею. Производство препарата находится в Германии.

Средняя стоимость: 2598 рублей в месяц при приеме 2 капсул 3 раза в день, ориентировочная цена упаковки — 1257 рублей за 90 капсул.

Действующее вещество: фосфолипиды полиненасыщенные из соевого лецитина.

Показания для применения:

• жировая дегенерация печени;
• хронические гепатиты, цирроз печени;
• токсические поражения печени;
• повышение уровня холестерина в крови, если диета неэффективна.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• антифосфолипидный синдром.

Средняя цена за курс: 2546 рублей в месяц при схеме приема 2 капсулы 3 раза в день, 1369 рублей за 100 капсул.

Действующее вещество: фосфолипиды в сочетании с витаминами группы В и Е.

Показания для применения:

• жировая дистрофия печени, нарушения липидного обмена печени;
• гепатит, цирроз печени;
• токсические поражения печени (алкогольные, наркотические, лекарственные);
• радиационный синдром;
• псориаз (в составе комбинированной терапии).

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• детский возраст до 12 лет.

Комбинированный препарат для лечения заболеваний печени. Действие фосфолипидов сходно с уже описанными препаратами. Ненасыщенные жирные кислоты входят в состав мембран клеток, восстанавливают их строение и защищают от токсинов и свободных радикалов. Препарат также тормозит формирование соединительной ткани в печени. Добавление витаминов помогает налаживать обменные процессы в организме.

Побочные действия — аллергические реакции, чувство дискомфорта в животе. С осторожностью можно применять при беременности, в период лактации. Произведено в Индии.

Средняя стоимость: 2109 рублей в месяц при схеме 2 капсулы 3 раза в день, 567 рублей за 50 капсул.

Действующее вещество: расторопши пятнистой плодов экстракт сухой (эквивалент силимарина).

Показания для применения:

• токсические повреждения печени (алкоголизм, отравление галогенсодержащими углеводородами, соединениями тяжелых металлов, лекарственные поражения печени) и их профилактика;
• хронический гепатит, цирроз печени;
• состояния после инфекционного и токсического гепатитов;
• дистрофия и жировая инфильтрация печени;
• коррекция нарушений липидного обмена.

Экстракт расторопши стимулирует образование белков и фосфолипидов в поврежденных клетках печени, взаимодействует со свободными радикалами и уменьшает их отрицательное влияние. Благодаря этому ускоряется восстановление печеночных клеток. Активные вещества тормозят проникновение в клетки некоторых ядовитых веществ (например, ядов гриба бледной поганки).

Длительное применение достоверно увеличивает процент выживаемости больных, страдающих циррозом печени. Препарат плохо всасывается в кишечнике. Только после многократного приема внутрь по 140 мг 3 раза в день достигается стабильная концентрация. Отмечаются побочные действия вещества — диарея, аллергические реакции. Производится в Болгарии.

Средняя цена: 1488 рублей в месяц при приеме по 4 драже 3 раза в день, стоимость — 720 рублей за 180 драже.

Действующее вещество: L-орнитина-L-аспартат. Выпускается в пакетах, в виде смеси гранул для приготовления раствора для приема внутрь.

Показания для применения:

• острые и хронические заболевания печени, сопровождающиеся гипераммониемией;
• печеночная энцефалопатия (латентная и выраженная);
• жировой гепатоз и стеатогепатиты.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• выраженная почечная недостаточность при показателе креатинина более 3 мг/100 мл;
• период лактации;
• детский возраст.

Препарат участвует в процессе образования мочевины, уменьшает повышенный уровень аммиака в организме. Улучшает белковый обмен при внутривенном питании.

Способствует выработке инсулина и соматотропного гормона. Помогает уменьшить слабость и боль, бороться с расстройством пищеварения, нормализовать повышенную массу тела.

Может вызывать побочные эффекты: аллергические реакции, нарушения пищеварения, очень редко — боль в конечностях. При беременности нужно соблюдать осторожность при применении. Производится в Германии.

Средняя стоимость курса: 5468 рублей в месяц при приеме по 1 пакету 3 раза в день. Примерная цена упаковки — 1764 рубля за 30 пакетов.

На примере перечисленных препаратов видно, что гепатопротекторы могут значительно отличаться по действию, составу и стоимости лечения. Это позволяет лечащему врачу подбирать лекарства для печени для каждого пациента в зависимости от ситуации.

Препараты на основе глицирризиновой кислоты (ГК) и эссенциальных фосфолипидов (ЭФ) — современное средство для восстановления клеток печени и ее функций.

Болезни печени зачастую обусловлены внешними факторами — плохой экологией, воздействием вирусов, злоупотреблением лекарственными препаратами и алкогольными напитками.

• оптимальный состав активных компонентов;
• широкий спектр лечебного действия;
• безрецептурный отпуск в аптеках.

Подробнее о препарате.

Комплексные препараты, обладающие фиксированной доступной ценой, позволят избежать лишних трат при лечении.

Особенности и побочные эффекты гепатопротекторов всех видов — как грамотно подобрать лекарственное средство для печени, чтобы оно помогло и не навредило

Гепатопротекторы — целый класс лекарственных препаратов различного происхождения, призванных поддерживать функциональные способности печени, восстанавливая поврежденные клетки и повышая их устойчивость к токсикантам.

Строго говоря, в настоящий момент нет единой классификации всех гепапротекторных препаратов для печени по фармакологии. Перед вами вариант деления, наиболее употребимый на практике (1, 2):

Классификация и характеристики гепатопротекторов по типу происхождения и преимущественному механизму действия

С преимущественно прямым детоксицирующим действием (орнитин аспартат, аргинина глутамат).

С преимущественно непрямым детоксицирующим действием:

• уменьшающие образование эндогенных токсинов (лактулоза);
• активизирующие образование эндогенных детоксикантов (адеметионин, метионин+янтарная кислота+N-метилглюкамин+никотинамид);
• ускоряющие метаболизм токсикантов (метадоксин)

Препараты растительного происхождения	На основе расторопши. На основе солодки. На основе других растений
Препараты животного происхождения	На основе печени животных. Произведенные из плаценты
Препараты на основе эссенциальных фосфолипидов	На основе эссенциальных фосфолипидов. Комбинированные препараты, содержащие эссенциальныефосфолипиды
Препараты с преимущественно детоксицирующим действием
Препараты желчных кислот	Урсодезоксихолевая кислота
Препараты прочих групп	Тиоктовая кислота. Витамины и антиоксиданты

Трава для печени

Гепатопротекторное средство для улучшения функций печени

1 таблетка содержит терапевтическую дозу — 100 мг активного вещества, 3 упаковки на курс лечения.

• Цирроз и жировая дистрофия печени.
• Состояние после перенесенного гепатита, даже если заболевание было несколько лет назад.
• Профилактика поражений печени у работников вредного производства.
• Хронические воспалительные заболевания печени, в том числе вирусные гепатиты.
• Хронические интоксикации (в том числе профессиональные).
• При длительном приеме лекарств и алкоголя.

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста

Препараты растительного происхождения эффективны для лечения патологии печени достаточно давно, а расторопша и солодка хорошо известны современным любителям народной медицины.

Расторопша содержит флавоноид силимарин, представляющий собой смесь изомеров: силибинина (основной компонент), силикристина и силидианина. В экспериментах показаны такие эффекты, как защита клеток печени от токсических воздействий, антиоксидантное действие и предотвращение развития фиброза (избыточного формирования соединительной ткани) в печени. Однако следует отметить, что эти работы были проведены с методологическими нарушениями. При этом в некоторых рекомендациях отмечается хороший эффект от силимарина, применяемого в качестве поддерживающей терапии при отравлении бледной поганкой. Предполагается, что это обусловлено конкурентным взаимодействием с токсинами за рецепторы на поверхности гепатоцитов. Важно помнить, что применение лекарственных препаратов расторопши для печени может усиливать застой желчи. Кроме того, описаны эстроген-подобные эффекты силимарина, что требует осторожности в его использовании у пациентов с гормональными нарушениями и гормонзависимыми опухолями (2, 3).

Другое часто используемое растительное сырье — солодка, основное действующее вещество которой это глицирризиновая кислота. Для нее описаны противовоспалительный и иммуномодулирующие эффекты, а также противовирусная активность в отношении вируса гепатита В. Однако могут наблюдаться и серьезные побочные эффекты, например повышение уровня кортизола в крови, что приводит к задержке воды в организме, потере калия и повышении АД. Редко может возникать прогрессирующее разрушение внутрипеченочных желчных протоков и развитие холестаза (2, 3, 4).

Также активно применяются препараты на основе других растений (артишок, береза, редька, тыква, зверобой и пр.) (2, 3).

Печень и плацента

К группе препаратов гепатопротекторов животного происхождения относят лекарственные средства, полученные из животной печени и плаценты человека. Согласно указаниям производителей, гепатопротекторы этой группы стимулируют регенерацию гепатоцитов и обладают антиоксидантным действием. Однако и они могут быть небезопасны для некоторых пациентов, как и другие препараты биологического происхождения. Так, у больных с активными формами гепатита есть риск ухудшения состояния, кроме того, существует опасность развития аллергических реакций. Использование печени крупного рогатого скота также может быть опасным с точки зрения распространения прионовых нейродегенеративных заболеваний (5).

Жиры для печени

Одна из наиболее часто назначаемых групп гепопротекторных средств для лечения печени — эссенциальные фосфолипиды. Они сходны по своей структуре с эндогенными фосфолипидами клеточных мембран, но содержат большее количество полиненасыщенных жирных кислот. Считается, что они восстанавливают поврежденные мембраны в гепатоцитах, оказывают антиоксидантное и антифибротическое действие (1, 2, 3). Этот класс препаратов в целом хорошо переносится, однако прием может вызывать диарею. Кроме того, некоторые парентеральные формы, по видимому, оказывают негативное влияние при уже имеющемся холестазе (1). Существуют комбинированные формы, содержащие в составе фосфолипиды и глицирризиновую кислоту, а также фосфолипиды в сочетании с витаминами и с метионином (незаменимая аминокислота, связанная с синтезом эндогенных фосфолипидов и обезвреживанием ксенобиотиков).

Препараты с детоксицирующим действием, строго говоря, не являются гепатопротекторами, но также применяются при заболеваниях печени, чтобы снизить образование токсических веществ или ускорить их утилизацию. Выделяют препараты с прямым и непрямым действием. Прямой детоксицирующий эффект состоит в усилении обмена аммиака в печени и головном мозге и, как следствие, уменьшении печеночной энцефалопатии. Препараты с непрямым действием уменьшают образование эндогенных токсинов, ускоряют их метаболизм или стимулируют выработку веществ, связанных с выведением токсикантов.

Интересно, что у некоторых представителей этого класса описаны дополнительные терапевтические эффекты, что делает их весьма эффективными средствами для печени— например, высокая антидепрессивная активность у адеметионина и методоксина (отпускаются по рецепту). Однако требуются дополнительные исследования этих эффектов (1, 2, 3, 6).

Препарат орнитин аспартат, согласно комментарию производителя, включается в орнитиновый цикл мочевинообразования, что снижает уровень токсичного аммиака в организме (прямое детоксицирующее действие). Кроме того, описывают его положительное влияние на показатели белкового обмена. Однако препарат нельзя использовать при выраженной почечной недостаточности и в период лактации. Использовать с осторожностью — у беременных (1, 2, 3, 5, 7).

Сходный механизм действия описан для препарата аргинина глутамата — ускорение утилизации аммиака в цикле мочевины, связывание аммиака в нетоксичные производные, ускорение его экскреции, а также антиоксидантный, антигипоксический и мембраностабилизирующий эффекты, активация метаболизма этанола. В то же время препарат может усиливать действие антиагрегантов и ослаблять эффект противоопухолевого препарата винбластина. Исследований безопасности его применения в период беременности и лактации не проводилось (1).

Желчные кислоты для печени

Еще одна важная группа аптечных средств для печени — это препараты желчных кислот (урсодезоксихолевой кислоты, УДХК), обладающие широким спектром действия (отпускаются по рецепту). Для них описывают несколько полезных эффектов:

• защита клеток печени от гибели;
• подавление фиброза;
• желчегонное действие;
• профилактика образования камней в желчном пузыре.

УДХК уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот в печеночных протоках, стимулирует их выведение, а также снижает насыщенность желчи холестерином и уменьшает литогенный индекс желчи. Утверждается, что молекулы УДХК встраиваются в мембраны клеток и защищают их от действия солей токсических желчных кислот, что обусловливает, собственно, гепатопротективный эффект. В целом препараты УДХК переносятся хорошо, но возможны нежелательные лекарственные взаимодействия — например, возможное усиление абсорбции иммунодепрессанта циклоспорина или снижение абсорбции антибиотика ципрофлоксацина. Кроме того, требуются дополнительные исследования для подтверждения эффектов УДХК с позиций доказательной медицины (1, 2, 3, 5, 8).

Прочее для печени

К прочим препаратам относятся, например, препараты тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты, однако их эффективность в настоящее время не доказана в корректно проведенных испытаниях (2). Тем не менее, она широко используется и как монопрепарат, и как один из компонентов различных комбинаций (например, в сочетании с рибофлавином и кокарбоксилазой), в обоих случаях предполагается рецептурный отпуск (1).

Нередко при заболеваниях печени используются витамины и препараты с антиоксидантной активностью. В то же время для доказательства их эффективности требуются большие рандомизированные исследования (5).

Эффективность современных гепатопротекторов для фармакотерапии болезней печени остается дискуссионной проблемой. Это обусловлено, с одной стороны, значительным их разнообразием: гепатопротекторы представляют собой разные по механизму воздействия препараты – от фитотерапевтических до производимых по совершенно новым технологиям синтеза биологически активных молекул. С другой стороны, эта новизна оборачивается недостатком клинических испытаний, соответствующих принципам доказательной медицины, что и затрудняет их выбор и нивелирует ожидаемые позитивные результаты.

Современная тактика лечения несовершенна, так как вынуждает врача выбирать и оценивать свои действия в соответствии с тремя возможными вариантами:

Последнее и должно составлять суть оптимального лечения, но этот вариант вступает в противоречие с требованиями протокола (и последующей оценкой в рамках страховой медицины).

Поэтому очевиден научный интерес к созданию более совершенных и оптимальных по эффективности гепатопротекторов, способных замедлить прогрессирование различных форм гепатита до цирроза или рака печени. Среди таких разработок следует отметить новый препарат, содержащий два активных соединения, показания к которому уточняются и расширяются – Фосфоглив (код анатомо-терапевтическо-химической классификации А05ВА). Препарат включает эссенциальные фосфолипиды (ФЛ) из соевых бобов и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты (ГК) из корней солодки голой (тритерпеновый гликозид). Препарат обладает особенными свойствами, которые обеспечиваются нанотехнологиями. Этот подход, разработанный в НИИ Биомедицинской химии РАМН, способствует созданию фосфолипидной наносистемы эмульгированных мицелл и липосом с устойчивыми частицами, имеющими средний размер 10-50 нм. Именно размер наночастиц определяет их распределение в организме и скорость захвата ретикулоэндотелиальной системой. Наноразмер позволяет продлевать время пребывания частиц в кровотоке, а также усиливает их способность достигать тропных органов-мишеней. ГК была использована не только в качестве фармацевтической субстанции, но и в качестве детергента, способствующего образованию липосом и мицелл в водной среде, благодаря чему размер образующих наночастиц снижался до минимальных размеров. Результаты исследований стабилизирующего действия фосфолипидных препаратов на цитохром Р450 поврежденных мембран микросом показали, что из исследуемых препаратов максимальным репарирущим эффектом на цитохром Р450 обладала смесь фосфатидилхолина + ГК. Кроме того, фосфолипидная смесь фосфатидилхолин + ГК способна восстанавливать активность как ферментов микросомальных мембран, так и ферментов митохондрий, что позволяет им проникать через цитоплазматическую мембрану клеток и транспортировать другие молекулы к тропным органам-мишеням [4, 6, 12].

Препарат представляет собой лиофилизат для приготовления раствора и внутривенного введения в дозе 2,5 г; также применяется в капсулах. После введения глицирризиновая кислота действует до 8-12 ч, поэтому рекомендуется двукратное введение в инъекциях или внутривенно утром и 2 капсулы вечером. В капсуле фосфоглива содержится 65 мг фосфатидилхолина и 35 мг ГК. Глицирризин включен в рекомендации Азийско-Тихоокеанского сообщества по изучению печени – ARASL [9]. Уже через 1-2 часа после внутривенного введения препарата большая часть его оказывается в печени, что свидетельствует о тропизме и является предпосылкой для терапии [4].

Глицирризиновая кислота (глицират), получаемая из экстракта корней солодки, распространенной в ареале Средней Азии, Кавказа, относится к стероидным сапонинам. Ей присущи иммуномодулирующие свойства: повышение активности фагоцитоза и природных киллеров, антиоксидантное и антиаллергическое действие. В ее молекуле содержится аналогичный гормону коры надпочечника (кортизону) фрагмент, что требует внимания к возможным нежелательным реакциям, тем более, что глицират уменьшает метаболизм естественных стероидов надпочечников [2].

Высокое потребление солодки может вызвать гиперминералокортикоидизм с соответствующими симптомами: задержка натрия и потеря калия, отеки, повышение артериального давления. Проведенное исследование [29, 33] показало, что у наиболее чувствительных людей регулярное ежедневное потреб­ление 100 мг глицирризиновой кислоты является достаточным, чтобы вызвать неблагоприятные последствия. Большинство людей, которые потребляли 400 мг глицирризиновой кислоты ежедневно, отмечали нежелательные лекарственные реакции.

Ежедневный прием ГК в дозе 10 мг является безопасным для большинства здоровых взрослых людей, т.е. суточная доза ГК 1-10 мг оценивается как безопасная.

Противовоспалительные гормоноподобные свойства ГК обусловлены ее эффектом – ингибированием 11β-оксистероиддегидрогеназы и 5α-редуктазы, что приводит к увеличению содержания эндогенного кортизола в крови, активации минералокортикостероидных рецепторов [13, 28, 31].

Кроме того, ГК обладает свойствами ингибировать протеинкиназу С, провоспалительные цитокины, фактор некроза опухоли α, интерлейкины, фосфолипазу А в лизосомах, что делает ее сопоставимой по эффективности с диклофенаком [1, 11, 20].

ГК может ослаблять воспалительные реакции и модулировать врожденный иммунный ответ; также ГК является мощным агентом для подавления комплемент-зависимого повреждения тканей при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях [19, 22]. ГК может подавлять синдром системного воспалительного ответа путем ингибирования хемокинов; также способна ингибировать воспалительные реакции, которые связаны с развитием оппортунистических инфекций у больных в критическом состоянии [30].

Основными показаниями, которые подтверждены и обоснованы клинической эффективностью препарата на основе ФЛ + ГК, могут быть:

• аутоиммунные и вирусные гепатиты;
• алкогольный гепатит;
• лекарственные и токсические повреждения печени;
• неалкогольный стеатогепатит.

Исходя из этого препарат можно назвать патогенетическим для лечения всех нозологических форм гепатобилиарной системы [1].

Препарат показан при наличии синдрома цитолиза – повышении активности трансаминаз печени до уровня менее 3 норм; при более интенсивном цитолизе (активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ), превышающей более 5 норм) предпочтение следует отдать глюкокортикостероидам и цитостатикам.

Исследованиями антивирусной активности ГК установлена ее способность блокировать проникновение вирусов в клетку (через блокирование рецепторных участков мембран ее углеводными компонентами), вызывать инактивацию вируса через комплексное образование полисахарида ГК с гликопротеиновой оболочкой вируса [14]. Препарат способен ингибировать гены, ответственные за синтез коллагена 1-го типа, подавлять окислительный стресс, оказывать антиканцерогенное действие, модулировать стимулирующий иммунный ответ, уменьшая в крови содержание кортизола, потенцируя действие преднизолона, подавляя активность фосфолипазы А в лизосомах – препятствуя выходу протеолитических ферментов [4].

Механизмы противовирусного действия ГК в основном включают подавление репликации вируса и регуляцию иммунитета. ГК влияет на клеточные сигнальные пути, такие как протеинкиназы С, казеин-киназы II и транскрипционные факторы (например, активатор протеина 1). Кроме того, ГК ингибирует репликацию вирусов нескольких типов (например, вируса японского энцефалита 4, члена семейства Flaviviridae); развитие других вирусов также может быть заторможено с помощью ГК [21]. Мощный противовоспалительный потенциал ГК способствует ее эффективности в лечении различных видов гепатита, в том числе и вирусных гепатитов [17]. При лечении пациентов с вирусным гепатитом С глицирризиновая кислота может подавлять полный рост вирусных частиц, в зависимости от дозы, и, соответственно, обеспечивать синергический эффект с интерфероновой терапией [15, 24].

Поэтому возможности альтернативных подходов увеличивают шансы на более доступное и безопасное лечение вирусных гепатитов. При исследовании фосфоглива как противовирусного препарата было показано его позитивное влияние на биохимические маркеры пигментного обмена, динамику цитолитического синдрома (уровней гиперферментемии аланинаминотрансферазы (АлАТ), АсАТ и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП)), на фоне положительной динамики маркеров вирусной нагрузки по репликации (РНК вируса гепатита С и ДНК вируса гепатита B), которые остались только у 158 из 312 пациентов с хроническим гепатитом С и хроническим гепатитом В после терапии [12]. При этом отличная эффективность была достигнута у 28,3%, хорошая – у 58,5%, удовлетворительная – у 11,8%, слабая – у 0,3%; у 1,1% эффективность отсутствовала.

Применение ГК замедляет [16], подавляет распространение опухоли кожи у мышей и разрастание человеческих клеток рака молочной железы (MCF7), индуцирует апоптоз раковых клеток. Механизмы апоптоза могут быть реализованы за счет увеличения уровня свободного Са 2+ в клетках [23]. Y. Mizushina et al. [25] показали, что ГК мощно ингибирует активность полимераз млекопитающих. При использовании ГК также снижается содержание фактора некроза опухоли α и стимулируется тканевой активатор плазминогена [26, 27].

Для более четкого доказательства эффективности и безопасности препаратов на основе ГК в 2010 году было организовано открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование по применению фосфоглива (IV фаза) в комбинированной терапии хронического гепатита С – ОРИОН. В сложном дизайне исследования предусматривался этап применения фосфоглива по 2,5 г 5 раз в неделю внутривенно 4 недели, далее добавлялась противовирусная терапия с сочетанием интерферон/рибавирин на фоне продолжения терапии фосфогливом форте (уже перорально по 1 капсуле 3 раза в день, длительность терапии фосфогливом определялась генотипом вируса – 1, 2 или 3). Группа сравнения получала только противовирусную терапию: 48 недель при генотипе 1 и 24 – при генотипах 2 или 3. Уже за первые 4 недели снижались показатели вирусной нагрузки, имели место проявления быстрого вирусологического ответа (т. е. отсутствие в крови больных РНК вируса гепатита С или снижение ее количества до менее 700 копий/мл) только в группе применения фосфоглива, при положительной достоверной динамике сывороточных трансаминаз [8]. Нежелательные реакции (преимущественно связанные с интерфероном – гипертермия и гриппоподобный синдром) не требовали отмены терапии.

Подобное исследование подтвердило, что при хроническом гепатите С, также как и при микст-гепатите В + С, дополнительное применение фосфоглива на фоне базисной терапии способствовало более быстрой и выраженной ликвидации клинической негативной симптоматики (анорексии, слабости, тошноты, желтухи), с одновременным улучшением показателей активности ферментов печени и уровня билирубина. Препарат применяли по 2,5 г внутривенно в апирогенной воде, через день, в суммарной дозе 30 г за 22 дня. Установлено снижение частоты выявления РНК и ДНК вирусов методом полимеразной цепной реакции, причем отмечено снижение уровней антител класса IgG на эритроцитах крови для некоторых белков вируса гепатита C, в то время как базисная терапия приводила к их увеличению [14, 18].

Достаточно актуальным следует считать оценку возможностей препарата на основе ФЛ и ГК при стеатогепатозе и стеатогепатите, интерес к которым значительно возрос в последние годы [3, 5, 7, 10]. На фоне липидной инфильтрации печени, окислительного стресса, ожирения или сахарного диабета, синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике фармакотерапия стеатогепатита требует убедительных позитивных результатов, но стандарты его лечения еще не установлены. Опубликованные результаты исследований о возможности применения при этом фосфоглива свидетельствуют в пользу препарата [9]. При сочетании стеатоза и хронического колита у 87 больных на фоне базисной терапии (реосорбилакт, месалазин, невсасывающиеся антибиотики и пробиотики) дополнительно назначали введение фосфоглива (в дозе 2,5 г сухого лиофилизированного порошка внутривенно в течение 10 дней, далее по 2 капсулы 3 раза в день 3 месяца). После лечения на фоне фосфоглива достоверно улучшились показатели желчевыделения, биохимические показатели функций печени, уменьшились элементы эластичности ее паренхимы (что снижает риск фиброзирования), показатели копрограммы и микрофлоры кишечника.

При анализе литературы по препарату обращает на себя внимание отсутствие четких критериев относительно сроков терапии фосфогливом. С одной стороны, с учетом действия гормоноподобного компонента ГК, авторы предлагают ограничить сроки лечения до 6 недель [2], мотивируя возможным риском интоксикации, сопровождающейся головной болью, летаргией, повышением артериального давления, гипокалиемией вплоть до остановки сердца, особенно при дозах больше 700-900 мг в сутки [31]. Так, при сравнении эффективности и безопасности фосфоглива в эксперименте (экстракция содержимого капсул препаратов и их биохимический анализ) было установлено, что на фоне разных доз и содержания эссенциальных фосфолипидов (фосфатидилхолина 1368 мг на капсулу в эссенциале форте Н, 522 мг – в эссливер форте и 507-616 мг в фосфогливе, что соответствует 73-79% от общего содержания эссенциальных фосфолипидов в нем) накопление продуктов перекисного окисления (по чувствительным к тиобарбитуровой кислоте продуктам) в фосфогливе (3,4 ± 0,2 нмоль/мл) было меньшим, чем в эссливер форте (8,5 ± 0,3) и мало отличалось от такового в эссенциале форте Н (2,7 ± 0,2), хотя эссливер форте содержит витамины группы В. Активация перекисного окисления липидов может быть связана в транспортировкой препаратов из Германии и хранением [2].

С другой стороны, исследования применения фосфоглива (у 5954 больных в Российской Федерации) при вирусных гепатитах, циррозах, сахарном диабете в более длительные сроки – до 3-6 месяцев) сопровождалось развитием крайне редких побочных реакций – всего у 0,7% пациентов: кожная сыпь (16 человек), тошнота и метеоризм (у 8), повышение артериального давления (у 5), головокружение (у 4), тяжесть в подреберье (у 3) [12].

1. Базилевич А.Я., Мишанич О.М., Одинець М.О. Дисфункції гепатобіліарного тракту та особливості їх лікування // Мистецтво лікування. – 2014. – № 1 (107). – С.20-23.

2. Василенко И.А., Долгова Г.В., Сорокоумова Г.М. и др. Сравнительное изучение гепатопротекторных препаратов Эссенциале Форте Н, Фосфоглив, Эссливер Форте // РМЖ. – 2013. – № 13. – С. 681-684.

3. Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта. Что? Где? Когда? // РМЖ. – 2011. – № 11. – С. 1038-1046.

4. Губергриц Н.Б., Степура А.В. Препарат фосфоглив: счастливый союз двух гепатопротекторов // Участковый врач. – 2014. – № 8. – С. 10-14.

5. Драпкина О.М., Смирнова В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП – что нового? Эпидемиология НАЖБП в России // РМЖ. – 2011. – № 28. – С. 1717-1721.

6. Игнатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и опыт применения в клинике. – М., 2004. – 318 с.

7. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Бабина С.М. Применение фосфоглива в лечении больных неалкогольным стеатогепатитом // Российские Медицинские Вести. – 2009. – №14(4). – С. 20-28.

10. Никитин И.Г., Байкова И.Е., Гогова Л.М., Г.И. Сторожанов, Прушковская М.П. Опыт использования глицирризиновой кислоты в лечении пациентов с алкогольной болезнью печени. // РЖГГК. – 2009. – № 1. – С. 53-58.

11. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Шульц Э.Э., Покровский А.Г. Глицирризиновая кислота // Биоорганическая химия. – 1997. – № 23. – С. 691-709.

12. Учайкин В.Ф., Арчаков А.И., Ковалев О.Б., Лопанчук П.А. Применение нового отечественного гепатопротектора с противовирусной активностью – Фосфоглива в России // Детские инфекции. – 2009. – № 3. – С. 36-40.

13. Чернявский В.В. Воспалительный процесс при хронических заболеваниях печени: возможные терапевтические подходы // Практикуючий лікар. – 2013. – № 3. – С. 38-42.

14. Чорнобровкіна Т.Я. Ефективність застосування фосфогліву у хворих на гепатит С // Інфекційні хвороби. – 2012. – № 4 (70). – С. 33-38.

15. Ashfaq U.A., Masoud M.S., Nawaz Z., Riazuddin S. Glycyrrhizin as antiviral agent against Hepatitis C Virus // Journal of Translational Medicine. 2011; 9 (1, article 112).

16. Liang B., Guo X.-L., Jin J., Ma Y.-Ch., Feng Zh.-Q. Glycyrrhizic acid inhibits apoptosis and fibrosis in carbon-tetrachloride-induced rat liver injury // World J Gastroenterol. 2015 May 7; 21 (17): 5271-5280.

17. Cinatl J., Morgenstern B., Bauer G., Chandra P., Rabenau H., Doerr H.W. Glycyrrhizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated coronavirus // The Lancet. 2003; 361 (9374): 2045-2046.

18. Chan H.-T., Chan C., Ho J.-W. Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells // Toxicology. 2003; 188 (2-3): 211-217

19. Fujisawa Y, Sakamoto M, Matsushita M, Fujita T, Nishioka K. Glycyrrhizin inhibits the lytic pathway of complement: possible mechanism of its anti-inflammatory effect on liver cells in viral hepatitis // Microbiology and Immunology 2000; 44 (9): 799-804.

20. Kawakami Z., Ikarashi Y., Kase Y. Glycyrrhizin and its metabolite 18β-glycyrrhetinic acid in glycyrrhiza, a constituent herb of yokukansan, ameliorate thiamine deficiency-induced dysfunction of glutamate transport in cultured rat cortical astrocytes // European Journal of Pharmacology. 2010; 626 (2-3): 154-158.

21. Li X.-L., Zhou A.-G. Evaluation of the immunity activity of glycyrrhizin in AR mice // Molecules. 2012; 17 (1): 716-727.

22. Menegazzi M., Di Paola R., Mazzon E., et al. Glycyrrhizin attenuates the development of carrageenan-induced lung injury in mice // Pharmacological Research. 2008; 58 (1): 22-31.

23. Meng Y.-Q., Ding J.-Q., Liu Y., Nie H.-H., Guan S., et al. Synthesis and anti-tumor activity of novel glycyrrhetinic acid derivatives // Chemical Research in Chinese Universities. 2012; 28 (2): 214-219.

24. Michaelis M., Geiler J., Naczk P. et al. Glycyrrhizin exerts antioxidative effects in H5N1 influenza A virus-infected cells and inhibits virus replication and pro-inflammatory gene expression // PLoS ONE. 2011; 6 (5): e19705.

25. Mizushina Y., Ishida T., Yagi S. et al. Inhibitory effects of glycyrrhetinic acid on DNA polymerase and inflammatory activities // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2012; 2012: 9 pages. 650514.

26. Paolini M., Barillari J., Broccoli M., Pozzetti L., Perocco P., Cantelli-Forti G. Effect of liquorice and glycyrrhizin on rat liver carcinogen metabolizing enzymes // Cancer Letters. 1999; 145 (1-2): 35-42.

27. Park H.Y., Park S.H., Yoon H.K., Han M.J., Kim D.H. Anti-allergic activity of 18 beta-glycyrrhetinic acid-3-O-beta-D-glucuronide // Archives of Pharmacal Research. 2004; 27 (1): 57-60.

28. Tanaka S., Uno C., Akimoto M., Tabata M., Honda C., Kamisako W. Anti-allergic effect of bryonolic acid from Luffa cylindrica cell suspension cultures // Planta Medica. 1991; 57 (6): 527-530.

29. .Størmer F.C,. Reistad R, Alexander J. Glycyrrhizic acid in liquorice – Evaluation of health hazard // Food and Chemical Toxicology. 1993; 31 (4): 303-312.

30. Takei M., Kobayashi M., Herndon D.N., Pollard R.B., Suzuki F. Glycyrrhizin inhibits the manifestations of anti-inflammatory responses that appear in association with systemic inflammatory response syndrome (SIRS)-like reactions // Cytokine. 2006; 35 (5-6): 295-301.

31. Tanahashi T., Mune T., Morita H. Glycyrrhizic acid suppresses type 2 11β-hydroxysteroid dehydrogenase expresosin in vitvo // J. Steroid Biohem. Mol. Biol. 2002; 80: 441-447.