Гепатит с пегинтрон и рибавирин

СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНА- a 2b И РИБАВИРИНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С ПРИВОДИТ К БОЛЕЕ ВЫРАЖЕННОМУ СНИЖЕНИЮ УРОВНЯ РНК ВИРУСА ГЕПАТИТА С

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: "Interferon- a 2b and ribavinin increased the loss of HCV RNA in chronic hepatitis С infection”. ACP J Club 1999:130:70. Abstract of: Poynard Т., Marcellin P., Lee S.S., et al., for the International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Randomized trial of interferon- a 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon- a 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis С virus. Lancet 1998;352:1426— 32, and from the accompanying Commentary by P.O. King.

Сравнить безопасность и эффективность комбинированной терапии интерфероном - a 2b с рибавирином в течение 24 и 48 нед и монотерапии интерфероном - a 2b при хроническом гепатите С.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание.

43 медицинских центра в Европе, Канаде и Австралии.

840 больных (средний возраст 41 год, 65% мужчины, 95% белые). Критерии включения: возраст і 18 лет; подтвержденный гепатит С без признаков печеночной недостаточности, ранее не леченный интерфероном или рибавирином; уровень гемоглобина і 120 г/л у женщин и і 130 г/л у мужчин. Критерии исключения: печеночная недостаточность, другие болезни печени или иные тяжелые заболевания. До конца исследования наблюдались 80% больных.

В ходе испытания все больные получали интерферон- a 2b (по 3 ME 3 раза в неделю). Кроме него, 278 больных принимали рибавирин (по 1000—1200 мг/сут в зависимости от массы тепа) в течение 48 нед, 281 больной — те же дозы рибавирина в течение 24 нед, 281 больной — плацебо в течение 48 нед (контрольная группа).

Снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС).

Анализ проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Снижение уровня РНК ВГС в группах комбинированной терапии было одинаковым и более выраженным, чем в контрольной группе, причем этот эффект отмечался как в конце лечения, так и в конце периода наблюдения (р a 2b более эффективно, чем монотерапия интерфероном- a 2b; при этом 48-недельный курс рибавирина несколько эффективнее 24-недельного.

Источники финансирования: Sobering Plough Research Institute; Direction de la Recherche Clinique Assistance Publique Hopitaux de Paris; Syndicat National Francais de I'lndusthe Pharmaceutique; Association pour la Recherche contre le Cancer.

Адрес для корреспонденции: Prof T. Poynard, Service d'Hйpato-Gastroentйrologie Groupe Hospitaller Pitiй-Salpкtriere 47-83 Boulevard de I'Hфpital, 75651 Paris, Cedex 13, France. FAX 33-145-86-2022.

Приблизительно 1,8% жителей США больны хроническим гепатитом С. Это заболевание редко дает осложнения, причем обычно через 20—30 лет после инфицирования; у многих больных, инфицированных в последние 20 лет, оно до сих пор протекает бессимптомно. В ближайшие годы, когда эти лица вступят в период повышенного риска развития осложнений, ожидается рост заболеваемости и смертности, связанных с гепатитом С [1]. Первичная профилактика заболевания не может повлиять на данные показатели, поэтому работа Т. Poynard et al., в которой они продемонстрировали эффективную схему лечения хронического гепатита С, кажется нам важной и очень своевременной.

В исследованной авторами популяции лишь у 24% больных имелись гистологические признаки септального фиброза и у 4%— цирроза печени. При сочетанном применении интерферона с рибавирином через 24 нед после окончания лечения отмечался более низкий уровень РНК ВГС, чем при монотерапии интерфероном. На эффективность лечения независимо друг от друга влияли возраст, пол, стадия фиброза, генотип и исходный уровень РНК ВГС. К сожалению, авторы не сообщают о таком важном факторе, способном повлиять на конечные результаты, как злоупотребление алкоголем.

В связи с длительным естественным течением хронического гепатита С трудно спланировать и осуществить исследования, посвященные этому вопросу. Однако последние данные свидетельствуют о снижении частоты развития отдаленных осложнений, не связанных с выраженностью вирусемии, при лечении гепатита С интерфероном [2]. Использование уровня РНК ВГС в качестве основного критерия оценки эффективности терапии представляет собой консервативный подход к проблеме и может привести к недооценке интерферона как одного из компонентов схемы лечения.

Опубликованные ранее рекомендации о сроках начала противовирусной терапии [1] остаются актуальными, чего нельзя сказать об оптимальной схеме лечения гепатита С. Интерферон можно назначать далеко не всем больным из-за его побочных эффектов, особенно нейропсихических (депрессия и раздражительность). Именно они служат причиной преждевремен ной отмены лечения во многих исследованиях, хотя до сих пор плохо изучены. Сочетание интерферона с рибавирином позволит быстрее добиться желаемого результата, сократив продолжительность контакта больного с интерферо ном, уменьшив число и выраженность побочных эффектов последнего. Результаты данного испытания свидетельствуют в пользу проведения такой комбинированной терапии при хроническом гепатите С.

Paul D. King
University of Missouri—Columbia

Columbia, Missouri, USA

1. Centers for disease control and prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47:1—39.

2. Niederau C., Lange S., Heintges Т., et al. Hepatology 1998,28:1687—95.

В марте 2009 г. компания Schering-Plough Corporation объявила о том, что Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (FDA) одобрила расширение показаний для комбинированной терапии хронического гепатита С, включающей пегинтерферон. Комбинированная терапия пегинтерфероном альфа-2b (ПегИнтроном) и рибавирином (Ребетолом) в настоящее время не имеет ограничений к использованию только у пациентов, ранее не получавших лечение, и может назначаться для лечения хронического гепатита С у пациентов в возрасте 3 лет и старше с компенсированными заболеваниями печени.

После одобрения данного расширения показаний для комбинированной терапии по этим показаниям, у врачей появилась новая возможность терапии — лечение пациентов, у которых отмечалась неэффективность предшествующей терапии.

В США данный комбинированный режим терапии, включающий пегинтерферон, является первым и пока единственным доступным режимом, не имеющим ограничений, касающихся его назначения только пациентам, ранее не получавшим лечение. Это даёт существенные терапевтические преимущества определённой категории пациентов, у которых не был получен эффект от предшествующей терапии хронического гепатита С. Количество такого рода больных постоянно растёт и в настоящее время в США превышает 100000 человек.

Факторы, которые могут быть связаны с более низкой вероятностью успешного лечения после неэффективности курса предшествующей терапии, включают отсутствие ответа на первичный курс лечения, предшествующее применение пегилированного интерферона, выраженный мостовидный фиброз или цирроз и инфекция, вызванная 1 генотипом вируса гепатита С.

На основании данных о предшествующей терапии врачи могут идентифицировать пациентов, подходящих для повторного лечения с использованием комбинированной терапии, содержащей пегинтерферон, и в такого рода случаях имеется реальный шанс получить стойкий ответ на терапию.

FDA одобрила данное расширение показаний на основании данных, полученных в ходе одного из клинических исследований — Исследования оценки влияния пегинтрона на контроль цирроза как исхода хронического гепатита С (Evaluation of PEG-INTRON in Control of Hepatitis C Cirrhosis study — EPIC3), в котором достижение неопределяемого уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) к неделе 12 являлось значимым прогностическим фактором (предиктором) стойкого вирусологического ответа.

В данном несравнительном исследовании 2293 взрослых с умеренно выраженным или выраженным фиброзом или циррозом, у которых не было ответа на предшествующую комбинированную терапию интерфероном альфа и рибавирином в течение, по меньшей мере, 12 недель, получали пегинтерферон альфа-2b (1,5 мг/кг один раз в неделю) и рибавирин (800-1400 мг в сутки в зависимости от массы тела). В исследование включались пациенты, которые не ответили на предшествующую терапию и имели определяемый уровень РНК ВГС после 12 недель лечения и пациенты с рецидивами, у которых уровень РНК вируса не определялся по окончании предшествующей терапии, а позже возник рецидив.

Частота ответа на терапию, которая оценивалась как неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С на 24 неделе после окончания лечения, в целом составила 22%. На неделе 12 лечения у 64% пациентов не был достигнут неопределяемый уровень РНК вируса, и им было предложено принять участие в клинических исследованиях долговременного лечения. Среди лиц с неопределяемым уровнем РНК ВГС к неделе 12 у пациентов, инфицированных 1 генотипом вируса, частота достижения стойкого вирусологического ответа составила 48% в сравнении с 70% у пациентов с 2 или 3 генотипом ВГС. Для всех генотипов ВГС была выявлена общая закономерность — у пациентов с более выраженным фиброзом вероятность достижения стойкого вирусологического ответа была ниже.

В независимости от генотипа вируса рекомендованная продолжительность лечения комбинированной терапией, содержащей пегинтерферон альфа-2b, составляет 48 недель. У пациентов с определяемым уровнем РНК ВГС на неделе 12 или 24, получающих повторное лечение, маловероятно достижение стойкого вирусологического ответа, поэтому следует рассматривать вопрос о целесообразности прекращения лечения.

Нежелательные явления, связанные с назначением пегинтерферона альфа-2b и рибавирина в качестве повторной терапии, были сопоставимы с нежелательными явлениями, которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований у пациентов, ранее не получавших лечение. Терапия интерфероном-альфа требует проведения тщательного мониторирования клинических и лабораторных показателей, поскольку она может вызвать фатальные или жизнеугрожающие неврологические, психические, аутоиммунные, ишемические и инфекционные заболевания.

Рибавирин может оказывать тератогенный эффект, поэтому следует избегать наступления беременности не только у пациенток, получающих лечение, но и у партнёрш пациентов мужского пола, находящихся на данной терапии. Рибавирин также может вызвать гемолитическую анемию и должен рассматриваться как потенциальный канцероген.

FDA Approves Expanded Indication for Peginterferon-Based Combination Therapy for Chronic HCV.

хронический гепатит С, рибавирин, пегинтерферон альфа-2b, ПегИнтрон, рибавирин, Ребетол

Т.Н. Лопаткина, ММА им. И.М. Сеченова

Изучение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) и внедрение перспективных методов лечения в последнее десятилетие позволило повысить уровень устойчивого ответа с 6% при использовании препаратов интерферона альфа-2Ь (ИФН альфа-2b А) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес) до 61% при комбинированной терапии ПегИФН альфа-2b и Рибавирином в течение 12 мес 1.

Двадцатилетний опыт лечения ХГС противовирусными препаратами показал недостаточную эффективность монотерапии интерфероном альфа (ИФНа): при 6-месячном курсе устойчивый биохимический и вирусологический ответ с отсутствием RNA HCV в сыворотке крови спустя 6 мес после окончания ПВТ отмечался лишь у 6-10% больных ХГС, вызванного различными генотипами вируса гепатита С (HCV). Увеличение продолжительности лечения ИФН альфа-2b в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю до 12 мес позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у 15-30% пациентов 9. Строгий подбор "идеального" кандидата для ПВТ с учетом низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста, женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее исследовании и коинфекции другими вирусами (ВИЧ, HBV, вирусами герпесгруппы и др.), непродолжительного срока заболевания обеспечивал более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших монотерапию ИФНα.

С середины 90-х годов прошлого века предпочтение в лечении ХГС стали отдавать комбинированной терапии ИФНα и рибавирином - синтетическим аналогом нуклеозидов (коммерческое название Рибавирин). В работах ряда авторов [3, 10] показано, что можно прогнозировать успех лечения ХГС на основании результатов определения уровней RNA HCV после первого месяца лечения. А. Bellobuono и соавт. [10] рандомизировали 60 больных ХГС после первого месяца монотерапии ИФНα в стандартном режиме на три группы: продолжавших лечение ИФНа 3 млн ME 3 раза в неделю, если у них исчезла RNA HCV в сыворотке; получавших ИФНα в стандартном режиме в сочетании с Рибавирином 1000 мг/сут или двойную дозу ИФНα (6 млн ME 3 раза в неделю) - если спустя месяц после ПВТ отсутствовал ранний вирусологический ответ на монотерапию.

После 4 недель терапии 20% пациентов имели вирусологический ответ, а 80% пациентов остались позитивными по RNA HCV. Устойчивый ответ наблюдался у 42% больных с ранним вирусологическим ответом, у 42% - без раннего вирусологического ответа, получавших ИФНа и Рибавирин и только у 4% пациентов, получавших двойную дозу ИФНα (р = 0,006). Авторы отметили эффективность включения в терапию ИФНа Рибавирина и недостаточную эффективности удвоения дозы ИФНа, если не наблюдалось исчезновения RNA HCV на ранних этапах терапии. Превалирование при ХГС пациентов с 1Ь генотипом HCV и наличие у них низкого ответа на монотерапию ИФНа позволили рекомендовать комбинированное применение ИФНα и Рибавирина как терапию выбора при первоначальном лечении, а также для лечения не ответивших больных или с обострением после монотерапии. Отмечено, что комбинированная терапия Рибавирином и ИФНα в высоких дозах превосходит результаты монотерапии высокими дозами ИФНα у больных ХГС, инфицированных генотипом lb HCV[11].

S. Pol и соавт. [11] рандомизировали 307 пациентов с ХГС 1Ь генотипа в 3 группы: А - получавших 6 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 6 мес и 3 млн ME 3 раза в неделю в последующие 6 мес; В - 10 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 3 мес, 6 млн ME 3 раза в неделю - 3 мес, 3 млн ME 3 раза в неделю в течение последующих 6 мес; С - ИФНα по схеме группы А в комбинации с Рибавирином в течение 4,6 или 12 мес. Устойчивый вирусологический ответ спустя 6 мес после окончания ПВТ достоверно чаще отмечен в группе С, чем в группах А или В (32,8%, 16,9% и 14,1% соответственно, р 10,6 мг/кг Рибавирина

3 млн. ME ИФН альфа-2b А +
> 10,6 мг/кг Рибавирина

Включенные
в лечение

> или = 80%
полученного
лечения *

Включенные
в лечение

> или = 80%
полученного
лечения *

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) – заболевание, имеющее высокую медико-социальную значимость и связанное с высокой распространенностью, трудностями диагностики, лечения и серьезными осложнениями. ХВГС страдают около 170 млн. человек в мире. ХВГС – самая частая причина пересадки печени и заболеваемости гепатоцеллюлярным раком. Ежегодно от осложнений терминальной стадии цирроза печени, ассоциированного с ВГС, умирают около 500 тыс. человек [1].

Учитывая большое число инфицированных пациентов и вероятное увеличение распространенности ХВГС в будущем, на протяжении следующих нескольких десятилетий в России можно ожидать постоянного роста заболеваемости, смертности и затрат на лечение. Однако эту тенденцию можно изменить, если больные ХВГС будут обеспечены противовирусными препаратами.

В России имеется большое число больных с установленным диагнозом ХВГС, однако частота противовирусной терапии относительно низкая по сравнению с другими европейскими странами [1]. Низкая частота противовирусной терапии обусловлена различными причинами. Главная из них – низкая доступность противовирусных препаратов для пациентов.

С момента открытия интерферонов именно α-интерферон стал одним из главных агентов противовирусной терапии ХВГС. Затем в практику вошла его комбинация с ребетолом (рибавирином), позднее появились пегилированные аналоги α-интерферон (ПЕГ-ИФН-α), которые также применяются в сочетании с ребетолом [3]. Стандартом лечения ХВГС, вызванного, например, вирусом 1-го генотипа, служит применение ПЕГ-ИФН-α и ребетола (рибавирина) в течение 48 недель, что обеспечивает устойчивый вирусологический ответ (УВО) приблизительно у 40–76 % пациентов. Эту терапию может себе позволить не каждый пациент, из-за её дороговизны.

Появление новых недорогих противовирусных препаратов может привести к увеличению доли больных, получающих противовирусную терапию и, самое главное, снизить затраты на лечение.

Было интересно выявить эффективность клинического применения пегинтрона и альгерона, а так же сравнить их эффективность между собой для лечения хронического вирусного гепатита С у больных находящихся на лечении в областной клинической инфекционной больнице и в областном центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями г. Воронежа.

Цель исследования: оценка эффективности клинического применения пегинтрона и альгерона в комплексной терапии больных ХГС, находящихся на лечении в областной клинической инфекционной больнице и в областном центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями г. Воронежа.

Задачи исследования

1) изучить влияние комбинированной противовирусной терапии препаратами пегинтрон и ребетол на лабораторные параметры у больных с ХВГС.

2) оценить эффективность комбинированного использования противовирусной терапии отечественными препаратами альгерон и ребетол у пациентов с ХВГС на фоне базисного лечения.

3) исследовать сравнительную эффективность комбинированной противовирусной терапии препаратами пегинтрон и ребетол с препаратами альгерон и ребетол у пациентов с ХВГС.

Материалы и методы исследования

Первая группа – 25 историй болезни за 2014 год, из которых 12 мужчин и 13 женщин в возрасте от 24 до 57 лет. У 15 пациентов генотип 1в, у 10 пациентов – 3а.

Первая группа пациентов получали комбинированную противовирусную терапию: ПегИнтрон (Шеринг-Плау, Бельгия) 120-150 мкг п/к 1 раз в неделю (в зависимости от массы тела) + ребетол 800-1200 мг/сут per os, разделенной на 2 приема (назначался в зависимости от массы тела).

Вторая группа – 25 историй болезни за 2015 год, из которых 13 мужчин и 12 женщин в возрасте от 27 до 54 лет. У 12 пациентов был генотип 1в HCV, у 13 пациентов – 3а.

Вторая группа пациентов получали комбинированную противовирусную терапию: альгерон (BIOCAD, Россия) 100-150 мкг п/к 1 раз в неделю (в зависимости от массы тела) + ребетол 800-1200 мг/сут per os, разделенной на 2 приема (назначался в зависимости от массы тела).

Помимо общеклинических методов обследования, у всех больных проводилось полное серологическое обследование на маркеры вирусных гепатитов В, С, D с использованием методов ИФА и молекулярной диагностики (ПЦР). ПЦР-диагностика проводилась в режиме real-time, чувствительность использованных тест-систем (РНК HCV Амплисенс) составляла 50 копий/мл. У каждого пациента определялся также генотип HCV и количественное определение РНК HCV в крови. Всем больным выполнялись ФГС и УЗИ органов брюшной полости утром натощак. Для выявления фиброза печени всем больным была также проведена фиброэластометрия ткани печени на фиброскане (Fibroscan FS-502, Echosens, Франция).

У всех обследованных до начала терапии отсутствовали изменения со стороны системы кроветворения, функции почек, щитовидной железы, отмечали нормальный уровень тиреотропного гормона в плазме.

Эффективность терапии в двух группах оценивали по степени выраженности и динамики лабораторных показателей нежелательных явлений противовирусной терапии (уровень лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и гемоглобина). При достижении критических значений требуется модификация дозы или отмена препаратов.

Общепринятым методом оценки эффективности лечения ХВГС является достижение вирусологического ответа. Вирусологические критерии оценки эффективности – основные показатели успешности противовирусного лечения гепатита С. Вирусологическими критериями оценки эффективности лечения являются: быстрый вирусологический ответ (БВО) – РНК ВГС ниже уровня детекции анализатора через 4 недели лечения; ранний вирусологический ответ (РВО); частичный РВО – снижение уровня РНК ВГС от исходного значения на 2 log10 или более (≥100 раз) через 12 недель лечения и полный РВО – отсутствие детекции РНК ВГС через 12 недель лечения.

Таким образом, во время лечения необходимо определять быстрый и ранний вирусологический ответ.

Существует большая вероятность достижения УВО при достижении быстрого вирусологического ответа, чем при частичном РВО или при замедленном вирусологическом ответе на лечение.

Быстрый и полный ранний вирусологические ответы могут рассматриваться в качестве предикторов устойчивого вирусологического ответа. При отсутствии достижения РВО вероятность получения УВО составляет ≤ 3 %. В таком случае необходимо прекратить лечение.

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительный анализ частоты достижения биохимического ответа не выявил статистически достоверных различий между группами [4]. В процессе проводимого лечения у пациентов первой группы, получавших пегинтрон и ребетол отмечена лейкопения до 3,7±0,05×109/л и 3,4±0,02×109/л (р

Регистрационный номер: П N012844/02 от 20.07.2011

Международное непатентованное название: Пегинтерферон альфа-2b.
Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения.
Состав.

Препарат ПегИнтрон во флаконах. Пегинтерферон альфа-2b 50, 80, 100 или 120 микрограмм.

Препарат ПегИнтрон в шприц-ручках. Пегинтерферон альфа-2b 50, 80, 100, 120 или 150 микрограмм.

Препарат ПегИнтрон во флаконах: натрия гидрофосфат (в пересчёте на безводное основание) 0,75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат 0,75 мг, сахароза 40,00 мг, полисорбат-80 0,05 мг.

Препарат ПегИнтрон в шприц-ручках: камера с лиофилизатом - натрия гидрофосфат (в пересчёте на безводное основание) 0,75 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат 0,75 мг, сахароза 40,00 мг, полисорбат-80 0,05 мг; камера с растворителем - вода для инъекций - 0,5 мл.

Лиофилизат белого или почти белого цвета, без посторонних включений. Растворитель (вода для инъекций) - прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Пегинтерферон альфа-2b - это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 дальтон.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуностимуляторы, цитокины и иммуномодуляторы, интерфероны, пегинтерферон альфа-2b.

Фармакодинамика.Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Е. coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования invitroи invivoсвидетельствуют о том, что биологическая активность пегинтерферона альфа-2b обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды
обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление
репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней.
Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вируса invitroи invivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного
интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.
Фармакодинамику пегинтерферона альфа-2b, входящего в состав препарата ПегИнтрон в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'5,-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших препарат ПегИнтрон , наблюдалось
небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения препарата ПегИнтрон в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой препарата ПегИнтрон.
Фармакокинетика.Пегинтерферон является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Период полувыведения пегинтерферона альфа-2b из плазмы превышает период полувыведения непегилированного интерферона альфа-2b. Пегинтерферон альфа-2b может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После подкожного введения сывороточная концентрация достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. Cmax и AUC пегинтерферона альфа-2b увеличиваются пропорционально дозе. Явный объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно. Период
полувыведения пегинтерферона альфа-2b составляет в среднем около 30,7 ч (от 27 до 33 ч), явный клиренс - 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса пегинтерферона альфа-2b.

Фармакокинетика пегинтерферона альфа-2b у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика пегинтерферона альфа-2b при однократном подкожном применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика рибавирина у детей и подростков с массой тела равной или более 27 кг аналогична фармакокинетике рибавирина у взрослых.

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших препарат ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения
нейтрализующих антител у больных, получавших препарат ПегИнтрон в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Показания к применению.

- Хронический гепатит В. Лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

- Хронический гепатит С.

- Лечение больных хроническим гепатитом С, которым ранее лечение не проводилось, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности;

- Лечение больных хроническим гепатитом С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности, которым лечение ранее не проводилось, включая больных с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией (ко-инфекцией);

- Лечение больных гепатитом С, ранее получавших лечение интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа и имевших благоприятный ответ на проведённую терапию (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания;

- Лечение больных хроническим гепатитом С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности, которым лечение ранее проводилось, и у которых предшествующая терапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном альфа оказалась неэффективной.
У детей и подростков.

- Лечение детей в возрасте от 3 лет и подростков, больных хроническим гепатитом С, серопозитивньгх к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

- Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

- Повышенная чувствительность к любому интерферону.

- Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе.

- Тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки.

- Тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 месяцев.

- Нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии.

- Нарушение функции почек - клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).

- Декомпенсированное заболевание печени.

- Цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у больных с коинфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью >6).

- Эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы.

- Редкие наследственно передаваемые заболевания - непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы (в связи с наличием сахарозы в составе препарата).

- Беременность; в том числе беременность у женщины - партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном® в комбинации с рибавирином.

- Детский возраст до 3 лет.

Способ применения и дозы.
Хронический гепатит В

Терапия препаратом ПегИнтрон должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем. Препарат ПегИнтрон назначается подкожно в дозе от 1.0 до 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит С

Терапия препаратом ПегИнтрон должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Препарат ПегИнтрон вводят подкожно в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг один раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 месяцев. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 месяцев лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 месяцев (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 месяцев лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают. Монотерапия препаратом ПегИнтрон у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С не изучалась.
Рекомендуется каждый раз выбирать новое место для подкожной инъекции.

Применение у больных пожилого возраста (65 лет и старше). Зависимости фармакокинетики пегинтерферона альфа-2b от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного подкожного введения препарата ПегИнтрон свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

Рекомендуется каждый раз выбирать новое место для подкожной инъекции.

Комбинированная терапия с рибавирином.
Взрослые

При комбинированной терапии с рибавирином препарат ПегИнтрон назначается в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела 1 раз в неделю.

Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Прием рибавирина совмещается с приемом пищи. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела: