Цитомегаловирус и артрит у детей

Роль инфекционного фактора при ювенильном ревматоидном артрите у детей

На основании результатов собственных исследований показана роль герпесвирусных инфекций (цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр) в формировании активности воспалительного процесса, а также в механизмах развития патологического процесса у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Цель исследования: оптимизировать лечебную тактику путем определения роли герпесвирусных инфекций в патогенезе юве-нильного ревматоидного артрита у детей. У 86 детей в возрасте от 3 до 15 лет с ювенильным ревматоидным артритом (средний возраст начала заболевания 4,6+0,7 года, средняя продолжительность 2,8+0,4 года) проводилось исследование вирусных и бактериальных антигенов методами имму-ноферментного анализа и полимеразной цепной реакции. Результаты. Показано, что наиболее значимыми для ювенильного ревматоидного артрита являются герпесвирусные инфекции. Полученные данные позволяет предположить, что указанные инфекции не только служат провоцирующими факторами дебюта заболевания, но и являются одним из патогенетических звеньев развития патологического процесса. Ключевые слова: дети, ювенильныи ревматоидный артрит, реактивные артрит, цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, герпес вирус 1-2-го типа, хламидия трахоматис, хламидия пневмоние. До настоящего времени причины возникновения ювенильного ревматоидного артрита не установлены. Среди возможных факторов, лежащих в его основе, многие авторы обсуждают роль бактериальных (кишечных и урогенитальных) и вирусных инфекций, участвующих как в возникновении, так и в поддержании патологического процесса в суставах . Некоторые авторы связывают заболевание с микоплазмой, иерсинией и анаэробной флорой кишечника. Имеются данные о роли вирусов (цито-мегаловируса, вируса простого герпеса, вируса Эпштейна—Барр) в качестве этиологического фактора ювенильного ревматоидного артрита . Все герпесвирусы являются ДНК-содержащими, сходны по морфологии, типу нуклеиновой кислоты, способу репродукции в ядрах инфицированных клеток, а также по способности индуцировать латентные, острые и хронические процессы у человека. Так, бета-герпесвирусы, в частности цитомегаловирус, отличаются выраженной цитопатичностью, длительным циклом репликации. Несмотря на то что носительство этого вируса обнаруживается у 70% здорового взрослого населения, в то же время вирус может приводить к подавлению реализации эффекторных функций (например, экспрессии цитокинов) и апоптозу инфицированных клеток у лиц с ослабленным иммунитетом. В свою очередь, у — герпесвирусы, включая вирус Эпштейна—Барр, характеризуются тропизмом к В- и Т-лимфонитам, лимфоидным клеткам, в которых они способны размножаться и длительно персистировать . В связи с этим можно предположить, что герпесвирусные инфекции у детей не только утяжеляют течение соматических заболеваний, но и могут участвовать в реализации патогенетических механизмов иммунокомплексных заболеваний, включая ювенильный ревматоидный артрит . Цель исследования: оптимизировать лечебную тактику путем определения роли герпесвирусныхх инфекций в генезе ювенильного ревматоидного артрита у детей. Характеристика детей и методы исследования Под наблюдением находились 86 детей с ювенильным ревматоидным артритом — 24 (29,1%) мальчика и 52 (70,9%) девочки в возрасте от 3 до 15 лет, средний возраст 7,1 ±0,5 года, средний возраст начала заболевания 4,6±0,7 года, средняя продолжительность заболевания 2,8±0,4 года. Группу сравнения составили 53 ребенка с реактивными артритами 17 (32,1%) мальчиков и 36 (68,9%) девочек, средний возраст 6,9±1,0 года. У всех детей проведено исследование вирусных и бактериальных антигенов методами иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции. Результаты и обсуждение. Частота выявляемости герпесвирусных инфекций у детей с ювенильным ревматоидным артритом представлена в табл. 1. У большинства детей выявлялось либо носительство, либо активация герпесвирусных инфекций. Чаще определялось носительство цитомегаловируса, реже — вирусов Эпштейна—Барр и герпеса 1—2-го типа. Обращало на себя внимание, что практически каждый пятый ребенок, инфицированный цитомегаловиру-сом, был с полиартритической и системной формами ювенильного ревматоидного артрита. Почти у 1/3 детей — у 24 (27,9%) — определялось одновременное носительство указанных вирусов. При этом у детей с реактивными артритами цитомегаловирус выявлялся достоверно реже, вирусы герпеса 1—2-го типа не были обнаружены, вирус Эпштейна—Барр определялся с такой же частотой, как при ювениль-ном ревматоидном артрите. Такие результаты могут быть обусловлены тем, что белки цитомегаловируса нарушают биосинтез МНСГ-1 класса и повреждают различные HLA аллели. Ингибирование МНС-1 класса делает инфицированные клетки более чувствительными к действию натуральных киллеров, и в то же время, обладая способностью уклоняться от атаки иммунокомпетентными клетками, цитомегаловирус позволяет инфицированным клеткам избегать лизиса .Таким образом, инфицирование цитомегаловирусом у больных с ювенильным ревматоидным артритом может определять форму и тяжесть течения последнего у детей. На этом фоне вирус простого герпеса нарушает механизмы, связанные с презентацией антигена Т-лимфоцитам. В связи с этим последние не распознают инфицированные клетки как чужеродные, что позволяет избегать влияния на них СД8 Т-лим-фоцитов, и патологический процесс приобретает вялотекущий (подострый) характер. В отличие от последних вирус Эпштейна—Барр не блокирует экспрессию МНС-1 класса. Их мишенями являются В-лимфоциты. Последние, трансформированные вирусом, экспрессируют большее число белков HLA-1 класса по сравнению с неинфициро-ванными клетками, что, с одной стороны, защищает клетки-мишени, пораженные вирусом, от лизиса НК-клетками, приводит к персистированию инфекции и формированию длительной иммуносупрессии. С другой стороны, персистирование вируса Эпштейна—Барр стимулирует выработку специфических антител В-лимфоцитами, что в условиях недостаточности клеточного звена иммунного ответа может способствовать (в силу гомологичности белковых компонентов вируса с таковыми HLA-1 класса) активации аутоиммунных реакций, процесс становится необратимым (хроническим). Частота инфицирования бактериальными инфекциями, напротив, была значительно выше у детей с реактивными артритами (табл. 2.). Так, носительство микоплазменной инфекции и хламидии пневмоние у детей с ювенильным ревматоидным артритом отмечалось в два, а хламидии трахоматис — в 1,5 раза реже, чем при реактивных артритах. Однако острый мико-плазмоз встречался одинаково часто, а хламидиоз, вызванный хламидией трахоматис, в два раза чаще обнаруживался у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Бактериальные инфекции, как и вирусные, чаще определялись у детей с суставными формами ювенильного ревматоидного артрита. Причем суставные формы почти у всех детей (у 53 из 62) сопровождались наличием микст бактериально-вирусных инфекций. Чаще это были девочки. Так, из 30 инфицированных микоплазменной и цитомегаловирусной инфекцией девочек у 25 была суставная форма, причем у 18 из них определялся олигоартикулярный вариант с поражением преимущественно коленных и лучезапястных суставов. Артрит сопровождался появлением в крови антинуклеарного фактора. У 2 девочек заболевание длительно протекало в виде гонита с положительным антинуклеарным фактором, впоследствии в процесс вовлекались другие суставы. Развился ревматоидный увеит, который со временем привел к полной слепоте. У 4 девочек с системными формами, напротив, микстинфекция была выявлена только на стадии инвалидизации. Для детей с олигоартрикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита были характерны частые обострения, проявляющиеся преимущественно экссудативными изменениями главным образом в коленных и голеностопных суставах и обязательным выявлением синовиальной жидкости при пункциях этих суставов. В случаях наличия у детей с ювенильным ревматоидным артритом микст бактериальных инфекций (микоплазмоз + хламидиоз) чаще (у 23) встречались системные формы заболевания. Обращало на себя внимание, что почти у всех детей одновременное выявление инфекций произошло на фоне уже имеющегося выраженного инвалидизирующего процесса, охватывающего многие группы суставов. У 4 из 7 детей с суставными формами наблюдались полиартикулярные варианты. Во всех этих случаях наличие инфекции усугубляло течение ювенильного ревматоидного артрита. У детей с реактивными артритами чаще определялся микст бактериальных инфекций — микоплазмоз в сочетании с хламидиозом — у 27 (50,9%). Заболевание проявлялось летучими вариантами олиго- и полиартрита, которые полностью нивелировались при проведении антибактериальной терапии. Сочетание вирусно-бактериальных микстинфекций отмечалось только у каждого десятого (5) ребенка. В связи с этим возможно предположить, что ви-русно-бактериальные инфекции у детей с ювенильным ревматоидным артритом не только утяжеляют течение последнего, но и могут участвовать в реализации его патогенетических механизмов. Расчет диагностического коэффициента для прогнозирования риска ювенильного ревматоидного артрита у инфицированных детей по Кульбаку позволил подтвердить высказанное предположение. Как представлено в табл. 3, наиболее значимыми факторами риска развития патологического процесса при ювенильном ревматоидном артрите являются герпесвирусные инфекции и их сочетание с хламидией трахоматис. При реактивных артритах, напротив, наиболее важное значение имеет весь спектр хламидийной инфекции, что не только указывает на различие этиологии и патогенеза этих заболеваний, но и определяет особенности их клинической картины. Заключение. Таким образом, у детей с ювенильным ревматоидным артритом во всех случаях как носительства, так и острой инфекции, заболевание протекало в виде более тяжелых клинических форм по сравнению с неинфицированными больными. Среди инфекционных факторов наиболее значимыми для ювенильного ревматоидного артрита являются герпесвирусные инфекции. Все это позволяет предположить, что указанные инфекции не только служат провоцирующими факторами дебюта заболевания, но и являются одним из патогенетических звеньев развития патологического процесса.

Что такое ювенильный ревматоидный артрит?

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) – хроническое воспалительное заболевание суставов, неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет.

Как часто встречается ювенильный ревматоидный артрит?

Ювенильный ревматоидный артрит– одно из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, которое встречается у детей. Заболеваемость ЮРА — от 2 до 16 человек на 100 000 детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮРА в разных странах — от 0,05 до 0,6%. Чаще ревматоидным артритом болеют девочки.

Почему возникает ювенильный ревматоидный артрит?

В развитии ЮРА принимают участие наследственные и средовые факторы, среди которых наибольшее значение имеет инфекция.

Существует множество факторов, запускающих механизм развития болезни. Наиболее частыми являются вирусная или смешанная бактериально-вирусная инфекция, травмы суставов, инсоляция или переохлаждение, профилактические прививки, особенно проведенные на фоне или сразу после перенесенной ОРВИ или бактериальной инфекции. Возможная роль инфекции в развитии ЮРА предполагается, однако она до сих пор окончательно не доказана. Выявлена связь начала заболевания с перенесенной ОРВИ, с проведенной профилактической прививкой против кори, краснухи, паротита. Интересно, что дебют ЮРА после вакцинации против паротита чаще наблюдается у девочек. Известны случаи, когда ЮРА манифестировал после проведения вакцинации против гепатита В. Роль кишечных инфекций, микоплазмы, бета-гемолитического стрептококка в развитии ЮРА большинством ревматологов не признается. Однако известно, что эти инфекции являются причиной развития реактивных артритов, которые могут трансформироваться в ЮРА. Роль вирусной инфекции в развитии хронических артритов менее очевидна. Известно, что более 17 вирусов способны вызывать инфекцию, сопровождающуюся развитием острого артрита (в том числе вирусы краснухи, гепатита, Эпштейн-Барра, Коксаки и др.).

В развитии хронических артритов этиологическая роль вирусов не доказана. Наследственную предрасположенность к ЮРА подтверждают семейные случаи этого заболевания, исследования близнецовых пар, иммуногенетические данные.

Опасен ли ювенильный ревматоидный артрит?

При ЮРА у 40-50% детей прогноз благоприятный, может наступить ремиссия продолжительностью от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако, обострение заболевания может развиться спустя годы после стойкой ремиссии. У 1/3 больных отмечается непрерывно рецидивирующее течение заболевания. У детей с ранним началом заболевания и подростков с положительным ревматодным фактором высок риск развития тяжелого артрита, инвалидизации по состоянию опорно-двигательного аппарата. У больных с поздним началом возможна трансформация заболевания в анкилозирующий спондилит. У 15% больных с увеитом возможно развитие слепоты. Смертность при ЮРА очень низка и отмечается при отсутствии своевременного лечения, присоединении инфекционных осложнений или развитии амилоидоза.

Как проявляется ювенильный ревматоидный артрит?

Основным клиническим проявлением заболевания является артрит. Поражение суставов проявляется болью, припухлостью, деформациями и ограничением движений, повышением температуры кожи над суставом. У детей наиболее часто поражаются крупные и средние суставы, в частности коленные, голеностопные, лучезапястные, локтевые, тазобедренные, реже – мелкие суставы кисти. Типичным для ЮРА является поражение шейного отдела позвоночника и челюстно-височных суставов.

Патологические изменения в суставе характеризуются развитием реакций воспаления, которые могут приводить к разрушению хрящевой и костной ткани суставов, сужению суставных щелей (пространства между концами костей, образующих суставы) вплоть до развития анкилозов (сращения суставных поверхностей костей, образующих суставы).

Помимо поражения суставов могут отмечаться следующие внесуставные проявления:

Повышение температуры тела, иногда до высоких цифр; развивается, как правило, в утренние часы, может сопровождаться ознобом, усилением болей в суставах, появлением сыпи. Падение температуры нередко сопровождается проливными потами. Лихорадочный период может продолжаться недели и месяцы, а иногда и годы и нередко предшествует поражению суставов.
Сыпь может быть разнообразной, не сопровождается зудом, располагается в области суставов, на лице, груди, животе, спине, ягодицах и конечностях, быстро исчезает, усиливается на высоте лихорадки.
Поражение сердца, серозных оболочек, легких и других органов. Клиническая картина поражения сердца при ЮРА: боли за грудиной, в области сердца, а в ряде случаев – болевой синдром в верхней части живота; чувство нехватки воздуха, вынужденное положение в постели (ребенку легче в положении сидя). Субъективно ребенок жалуется на чувство нехватки воздуха. У ребенка наблюдается бледность и посинение носогубного треугольника, губ, пальцев рук; раздуваются крылья носа, отеки голеней и стоп. При поражении легких у больных может отмечаться затруднение дыхания, влажный или сухой кашель. При поражении органов брюшной полости беспокоят боли в животе.
Увеличение лимфатических узлов может отмечаться до 4-6 см в диаметре. Как правило, лимфатические узлы подвижные, безболезненные.
Увеличение размеров печени, селезенки.
Поражение глаз типично для девочек с ЮРА младшего возраста. Отмечаются покраснение глаз, слезотечение, светобоязнь, неровный контур зрачка, снижение остроты зрения. В конечном итоге может развиться полная слепота и глаукома.
Задержка роста и остеопороз являются одним из проявлений ЮРА. Задержка роста особенно выражена при длительном и активном течение заболевания. При остеопорозе отмечается снижение плотности кости и повышение ее ломкости. Он проявляется болями в костях. Одним из тяжелых проявлений остеопорпоза является компрессионный перелом позвоночника.

Как диагностируют ювенильный ревматоидный артрит?

Диагноз ювенильного ревматоидного артрита основывается на результатах осмотра пациента врачом-ревматологом и комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования.

Лабораторные и инструментальные методы обследования. Анализ периферической крови (содержание эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов — СОЭ); анализ биохимических показателей (общий белок, белковые фракции, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы); анализ иммунологических показателей (концентрация иммуноглобулинов A, M, G, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наличие антинуклеарного фактора — АНФ). Всем больным проводится электрокардиография, ультразвуковое исследование брюшной полости, сердца, почек, рентгенологическое обследование грудной клетки, пораженных суставов, при необходимости позвоночника, кресцово-повздошных сочленений. Также всем детям с поражением суставов проводится обследование на наличие инфекций: бета-гемолитического стрептококка, бактерий кишечной группы (иерсиний, шигелл, сальмонелл), паразитов (токсоплазм, токсокарр и др.), вируса герпеса и цитомегаловируса, хламидий. При появлении трудностей в постановке диагноза проводится иммуногенетическое обследование. При длительном приеме обезболивающих и гормональных препаратов необходимо проведение эзофагогастроскопии. Консультация окулиста и осмотр щелевой лампой показано всем детям с поражением суставов.

Какие существуют методы лечения и профилактики ювенильного ревматоидного артрита?

Лечение ювенильного ревматоидного артрита представляет серьезную проблему и должно быть комплексным, включающим соблюдение режима, диеты, лекарственную терапию, лечебную физкультуру и ортопедическую коррекцию.

Цели терапии ЮРА:

подавление воспалительной активности процесса
исчезновение системных проявлений и суставного синдрома
сохранение функциональной способности суставов
предотвращение или замедление разрушения суставов, инвалидизации пациентов
достижение ремиссии
повышение качества жизни больных
минимизация побочных эффектов терапии

Медикаментозная терапия ЮРА делится на два вида: симптоматическая (нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды) и иммуносупрессивная (подавляющая иммунитет). Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов способствует быстрому уменьшению боли и воспаления в суставах, улучшению функции, но не предотвращает разрушения суставов. Иммуноподавляющая терапия приостанавливает развитие деструкции, уменьшает инвалидизацию.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

У детей наиболее часто используются диклофенак, напроксен, нимесулид, мелоксикам. Лечение только НПВП проводится не более 6-12 нед, до постановки достоверного диагноза ЮРА. После этого НПВП следует обязательно сочетать с иммуноподавляющими препаратами. При длительном применении НПВП или превышении максимально допустимой дозы возможно развитие побочных эффектов.

Глюкокортикоиды

Глюкокотикоиды относятся к гормональным препаратам. Они оказывают быстрый противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды используются для внутрисуставного (метилпреднизолон, бетаметазон, триамсинолон), внутривенного (преднизолон, метилпреднизолон) введения и приема внутрь (преднизолон, метилпреднизолон).

Нецелесообразно начинать лечение больных ЮРА с назначения глюкокортикоидов внутрь. Они должны назначаться при неэффективности других методов лечения. Не рекомендуется назначать глюкокортикоиды внутрь детям до 5 лет (особенно до 3 лет), а также в подростковом возрасте, это может привести к выраженной задержке роста.

Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия) быстро подавляет активность воспалительного процесса у больных, используется в основном при наличии системных проявлений ЮРА.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивная терапия занимает ведущее место в лечении ревматоидного артрита. Именно от выбора препарата, сроков назначения, длительности и регулярности лечения часто зависит прогноз для жизни пациента и для течения заболевания. Иммуносупрессивная терапия должна быть длительной и непрерывной, начинаться сразу после установления диагноза. Отменить препарат можно в том случае, если больной находится в состоянии клинико-лабораторной ремиссии не менее 2 лет. Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.

Основными препаратами для лечения ЮРА являются метотрексат, циклоспорин А, сульфасалазин, лефлуномид, а также их сочетания. Они отличаются высокой эффективностью, достаточно хорошей переносимостью и низкой частотой вызываемых побочных эффектов даже при длительном (многолетнем) приеме.

Циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн используются для лечения ЮРА достаточно редко в связи с высокой частотой тяжелых побочных эффектов. Гидроксихлорохин, D-пеницилламин, соли золота практически не применяются в связи с недостаточной эффективностью.

При лечении иммунодепрессантами проводится контроль общего анализа крови (содержания эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ); анализ биохимических показателей (общий белок, белковые фракции, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы) — 1 раз в 2 недели. При снижении количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов ниже нормы, при повышении уровня мочевины, креатинина, трансаминаз, билирубина выше нормы – иммунодепрессанты отменить на 5-7 дней, после контрольного анализа крови, при нормализации показателей – возобновить приём препарата.

Биологические агенты

Последние достижения науки позволили создать новую группу лекарств – так называемых биологических агентов. К ним относятся: инфликсимаб, ритуксимаб. Данные препараты являются высоко эффективными для лечения определенных вариантов течения ЮРА. Лечение этими препаратами должно проводиться только в специализированных ревматологических отделениях, сотрудники которых имеют опыт применения подобных лекарственных средств.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение показано при развитии выраженных деформаций суставов, затрудняющих выполнение простейших повседневных действий, развитии тяжелых анкилозов. Основным хирургическим вмешательством является протезирование суставов.

КАК ПРЕДОТВРАТИТЬ ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ?

Предотвратить развитие ЮРА невозможно в связи с отсутствием данных о причинах его возникновения.

Для предотвращения развития обострений заболевания необходимо соблюдение следующих правил:

Избегать инсоляции (нахождения на открытом солнце, независимо от географической широты).
Избегать переохлаждения.
Стараться не менять климатический пояс.
Уменьшить контакты с инфекциями.
Исключить контакт с животными.
Больным ЮРА противопоказано проведение любых профилактических прививок (кроме реакции Манту) и использование всех препаратов, повышающих иммунный ответ организма (ликопид, тактивин, полиоксидоний, иммунофан, виферон, интерферон и других).

Изучена распространенность и этиологическая структура активной герпесвирусной инфекции у детей с различными формами и вариантами ювенильного артрита, сопоставлены форма и вариант ювенильного артрита у пациентов с активностью герпесвирусной инфекции и без

The article describes the prevalence and etiological structure of the active herpes virus infection in children with different forms and variants of juvenile arthritis, the form and variant peculiarities of juvenile arthritis in patients with active herpes infection, and without it were compared.

В последние десятилетия изучение роли инфекционных (вирусно-бактериальных ассоциаций) и наследственных факторов в развитии хронических воспалительных заболеваний суставов у детей сохраняет свою актуальность. Согласно современным представлениям ювенильный артрит (ЮА) рассматривается как обобщающее понятие, объединяющее гетерогенную группу хронических заболеваний суставов, имеющих различный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, различную нозологическую принадлежность и неоднозначный прогноз. В группу ЮА можно отнести ювенильный ревматоидный артрит (ювенильный идиопатический артрит (ЮИА)) и ювенильный спондилоартрит (ЮСА), а также ювенильный хронический артрит, который представлен хроническим течением реактивного артрита [1, 2]. Среди ЮА наиболее значимым является ЮИА, приводящий к ранней инвалидизации в детском возрасте [3–5]. ЮИА так же, как ювенильные артриты в целом, представляет гетерогенную группу, в которой выделяют различные формы и варианты течения. Традиционно принято выделение системных и преимущественно суставных форм [3].

ЮА относятся к мультифакториальным заболеваниям, в развитии которых имеют место не только экзогенные (инфекционные и средовые), но и наследственные факторы, в том числе иммуногенетические [3, 5–7]. Развитие и прогрессирование ЮИА определяется сочетанием генетически детерминированных и вторичных дефектов иммунорегуляторных механизмов, приводящих к быстрой трансформации физиологической острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление. Однако механизмы становления аутоиммунного патогенеза ЮИА довольно сложны и, несмотря на многочисленные исследования, до конца не раскрыты [6–8]. Влияние вирусной инфекции, в том числе герпесвирусной, в качестве триггерного фактора развития ЮА очевидно, в то время как этиологическая роль только предполагается. Во многом нерешенным остается вопрос об уровне взаимосвязи инфекционных и генетических факторов в развитии и течении ювенильного артрита. По мнению ряда авторов, не исключается возможность инициации инфекционным агентом артрита, особенно у генетически предрасположенного больного [9–11]. В литературе имеются данные о том, что герпесвирусные инфекции у детей с ЮИА не только утяжеляют его течение, но и могут участвовать в реализации патогенетических иммунокомплексных процессов [8, 12].

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. Высокая мутационная активность вирусного генома способствует ускользанию вируса от иммунологического контроля, индуцируя латентную, острую и хроническую формы инфекции [13, 14]. В настоящее время выделено 8 патогенных для человека вирусов семейства Herpesviridae: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа), Varicella-Zoster вирус (ВЗВ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), вирус герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов (ВГЧ 6-го типа, ВГЧ 7-го типа, ВГЧ 8-го типа).

У детей спектр клинических проявлений герпесвирусной инфекции (ГВИ) весьма разнообразен: он зависит от локализации патологического процесса, его распространенности, состояния иммунной системы больного и антигенного типа вируса [13–15]. По данным литературы у детей с ЮИА выделяется два варианта инфицирования вирусами и бактериями: в начале заболевания и спустя несколько месяцев и лет от его дебюта. Во всех случаях как носительства, так и острой герпесвирусной инфекции ЮИА протекает в виде более тяжелых клинических форм [8, 9], и вирусно-бактериальное инфицирование у детей с ЮИА является прогностически неблагоприятным признаком, указывающим на большую тяжесть болезни с возможностью возникновения необратимых процессов с нарушением функции суставов, развитием висцеритов и васкулитов [3, 8].

Кроме того, использование иммуносупрессивной терапии, а в последние десятилетия генно-инженерных биологических препаратов, мишенью которых являются узловые патогенетические звенья воспалительного процесса (ФНО-α, интерлейкины-1, 6 и т. д.), способствует не только подавлению аутоиммунных реакций, но и создает условия для реактивации латентных вирусных инфекций [16–21].

Поэтому вопрос о роли герпесвирусной инфекции как о причинном агенте, усугубляющем дефект иммунорегуляторных систем и обуславливающем развитие иммунных нарушений, лежащих в основе ЮИА, является актуальным.

Целью настоящего исследования было изучить распространенность активной герпесвирусной инфекции (ГВИ) у больных с различными формами и вариантами ЮА.

В исследование были включены 163 ребенка с воспалительными заболеваниями суставов, наблюдавшиеся в детском ревматологическом отделении на клинической базе (УДКБ № 1) кафедры детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова.

При формировании групп больных по нозологическим формам и вариантам течения использовались Берлинские диагностические критерии (Берлин, 1996 г.) реактивного артрита, классификационные критерии ЮСА Гармиш-Партенкирхен (1987 г.) и критерии диагностики ЮИА (1997 г.) Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR). Согласно этой классификации и в соответствии с поставленными задачами нами выделялась системная и преимущественно суставная форма ЮИА.

Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, принятое в детской ревматологии, которое включало оценку жалоб, анамнеза, данных физикального осмотра (выраженность суставного синдрома и внесуставных проявлений), стандартные лабораторные исследования (клинические, биохимические и иммунологические анализы крови, общий анализ мочи), а также инструментальные методы. С целью исключения поражения глаз все больные были осмотрены окулистом, по показаниям — другими специалистами.

У всех обследованных детей методом сплошного скринингового исследования крови осуществлялась идентификация ДНК вирусов герпеса 1-го, 2-го, 3-го, 4-го, 5-го и 6-го типов с помощью качественной ПЦР.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Exсel 7.0 и GraphPadInStat 3. Для расчета относительных величин при n 0,05) (рис. 1).

Частота выявления моно- и микст-ГВИ у пациентов с ЮА (n = 81) представлена на рис. 2.

У обследованных детей с различными формами и вариантами ЮА был проведен анализ структуры положительных маркеров активной ГВИ. Моноинфекция (положительный маркер активной ГВИ к одному вирусу герпеса) диагностирована в 47% (53 ребенка), микст-инфекция (положительные маркеры двух и более активных ГВИ) — у 53% (60 детей).

При анализе структуры положительных маркеров ГВИ (табл. 2) достоверно чаще выявлялись положительные маркеры активной инфекции ВПГ 1-го типа — 34 ребенка (30%), по сравнению с положительными маркерами активной ВЗВ-инфекции — 17 детей (15%, р ≤ 0,05). Положительные маркеры активной ВГЧ 6-го типа и ВЭБ-инфекции — у 31 ребенка (27,5%, р > 0,05) соответственно. Положительных маркеров активной ЦМВ-инфекции не было выявлено ни у одного пациента с ЮА, что согласуется с данными зарубежной литературы [19].

У больных с положительными маркерами ГВИ ВЗВ достоверно чаще встречается в виде моноинфекции — 59% (р ≤ 0,05), а ВГЧ 6-го типа достоверно чаще встречался в виде микст-инфекции — 65% (р ≤ 0,001). Положительные маркеры ВПГ 1-го типа и ВЭБ были выявлены примерно в одинаковом проценте случаев — как в виде моноинфекции, так и в составе микст-инфекции (рис. 3).

Анализ положительных маркеров активной ГВИ при различных формах и вариантах ЮА показал (табл. 3), что при суставной форме ЮИА достоверно чаще выявляются положительные маркеры ВПГ 1-го типа и ВГЧ 6-го типа — 33%, по сравнению с ВЗВ — 10% (р ≤ 0,001). У пациентов с ХРеА достоверно чаще выявляются положительные маркеры ВЭБ и ВГЧ 6-го типа — 35%, по сравнению с ВПГ 1-го типа и ВЗВ — 12% (р ≤ 0,001) и 18% (р ≤ 0,005) соответственно. При системной форме ЮИА и ЮСА достоверных различий по частоте встречаемости положительных маркеров ГВИ не получено: ВПГ 1-го типа, ВЭБ, ВГЧ 6-го типа, ВЗВ определяются примерно с одинаковой частотой (рис. 4). Это, вероятно, связано с более высокой вирусной и антигенной нагрузкой: пациенты с системной формой ЮИА получают агрессивную иммуносупрессивную терапию, что увеличивает риск активации латентных и коморбидных инфекций, в том числе ГВИ. Обращает внимание, что при ЮСА положительных маркеров ВГЧ 6-го типа не обнаружено ни у одного пациента. Больные с ЮСА — преимущественно в возрасте 14–15 лет, а инфекция ВГЧ 6-го типа характерна для детей раннего возраста — к пяти годам жизни различными видами герпеса инфицируются до 90% детей [14].

При анализе моно-ГВИ у пациентов с различными формами и вариантами ЮА (табл. 4) выявлено, что при ЮИА (как при суставной, так и при системной форме особенно) преобладает моноинфекция ВЭБ — 27% и 38%. При системной форме ЮИА достоверно реже выявляется моноинфекция ВГЧ 6-го типа — 8% (р ≤ 0,001). У пациентов с суставной формой ЮИА, помимо моноинфекции ВЭБ, преобладает моноинфекция ВПГ 1-го типа и ВГЧ 6-го типа — 35% и 30% соответственно по сравнению с ВЗВ — 8% (р ≤ 0,001). При ЮСА преобладает моноинфекция ВПГ 1-го типа — 58% по сравнению с ВЭБ — 13% (р ≤ 0,001) и ВЗВ — 29% (р ≤ 0,005). Как было показано ранее, маркеры ВГЧ 6-го типа у больных с ЮСА не выявлялись ни у одного ребенка. У больных с ХРеА, напротив, с одинаковой частотой определялись ВПГ 1-го типа, ВЗВ, ВГЧ 6-го типа — 29% по сравнению с ВЭБ — 13% (р ≤ 0,05) (рис. 5).

В общей структуре микст-инфекции у пациентов с ЮА преобладают сочетания ВГЧ 6-го типа + ВЭБ и ВГЧ 6-го типа + ВПГ 1-го типа — в 32% и 25% соответственно, реже встречаются сочетания ВПГ 1-го типа + ВЭБ и ВПГ-1-го типа + ВЗВ — 11% (рис. 6).

Анализ микст-ГВИ у пациентов с различными формами и вариантами ЮА выявил, что микст-инфекция у больных с системным ЮИА составляла 24%, при этом преобладала микст-инфекция ВПГ 1-го типа + ВГЧ 6-го типа, при суставной форме микст-инфекция выявлялась в 15% случаев и была представлена преимущественно сочетаниями: ВПГ 1-го типа + ВГЧ 6-го типа и ВЭБ + ВГЧ 6-го типа. При ЮСА микст-инфекция встречалась реже, чем при других вариантах ЮА, и составляла 12% — в виде сочетания ВЭБ + ВЗВ. При ХРеА микст-инфекция выявлялась в 20%, преобладало сочетание ВЭБ + ВЧГ 6-го типа (рис. 7). Это в целом отражает тенденцию, выявленную при анализе общей структуры положительных маркеров ГВИ: при суставной форме ЮИА достоверно чаще выявляются положительные маркеры ВПГ 1-го типа, при ХРеА — ВГЧ 6-го типа.

Обнаруженные в настоящем исследовании различия в частоте и структуре ГВИ при разных формах и вариантах ЮА требуют дальнейшего анализа с целью оценки влияния ГВИ на клиническое течение ЮА и обсуждением возможной этиопатогенетической роли ГВИ в развитии ЮА.

У больных с различными формами и вариантами ЮА активная ГВИ выявлялась в 49,7%. Среди положительных маркеров ГВИ у детей с ЮА наиболее часто встречаются ВПГ 1-го типа, а реже других — ВЗВ. Активная ЦМВ-инфекция не была диагностирована ни у одного пациента с ЮА.
При системном варианте ЮИА ГВИ выявляются чаще, чем при других вариантах и формах ЮА, и составляют 62%. Преобладает активная инфекция ВПГ 1-го типа и ВЭБ, чаще встречается микст-герпесвирусная инфекция.
При суставной форме ИЮА ГВИ выявляется несколько реже, чем при других формах ЮА, — 45% и представлена ВПГ 1-го типа, ВГЧ 6-го типа и ВЭБ (выявляются с одинаковой частотой), в то время как ВЗВ встречается достоверно реже.
ЮСА характеризуется высокой частотой выявления ГВИ — 53%. Преимущественно за счет ВПГ 1-го типа и ВЗВ. Особенностью ЮСА является отсутствие маркеров ВГЧ 6-го типа.
При ХРеА частота выявления ГВИ составляет 48%. В структуре ГВИ преобладает ВЭБ и ВГЧ 6-го типа — как в виде моно-, так и в форме микст-инфекции.

Литература

Cassidy J. T., Petty R. E., Laxer R. M., Lindsley C. B. Textbook of pediatric rheumatology. 6 th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010. 794 р.
Cellucci T., Guzman J., Petty R. E., Batthish M., Benseler S. M., Ellsworth J. E., Houghton K. M., LeBLANC C. M., Huber A. M., Luca N., Schmeling H., Shiff N. J., Soon G. S., Tse S. M. Management of Juvenile Idiopathic Arthritis 2015: A Position Statement from the Pediatric Committee of the Canadian Rheumatology Association // J Rheumatol. 2016; 43 (10): 1773–1776.
Жолобова Е. С., Шахбазян И. Е., Улыбина О. В. Афонина Е. Ю. Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит. В кн.: Геппе Н. А., Подчерняева Н. С., Лыскина Г. А. (ред.). Ювенильный ревматоидный артрит. Рук-во по детской ревматологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 162–245.
Баранов А. А., Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом // Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (1): 37–56.
Ravelli A. Handbook of Juvenile Idiopathic Arthritis. Switzerland, Adis (Springer International Publishing). 2016; 115–124.
Donn R., De Leonibus., Meyer S., Stevens A. Network analysis and juvenile idiopathic arthritis (JIA): a new horizon for understanding of disease pathogenesis and therapeutic target identification // Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14 (1): 40. DOI: 10.1186/s12969–016–0078–4.
Кравченко Н. П., Олейник Е. К. Механизмы нарушения иммунологической толерантности // Труды карельского научного центра РАН, 2015; (12): 3–22. DOI: 10. 17076/eb230.
Соболева Н. Г. Ювенильный ревматоидный артрит у детей Краснодарского края (особенности этиопатогенеза, оптимизация лечебной тактики). Автореф. дис. … д.м.н. Краснодар, 2009.
Ball R. J., Avenell A., Aucott L., Hanlon P., Vickers M. A. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis // Arthritis Research & Therapy. 2015; 17: 274. DOI: 10.1186/s13075–015–0755–6.
Halenius A., Hengel H. Human cytomegalovirus and autoimmune disease // Biomed Res Int. 2014; 2014: 472978. DOI: 10.1155/2014/472978. Epub 2014 Apr 29.
Draborg A. H., Duus K., Houen G. Epstein-Barr virus in systemic autoimmune diseases // Clin Dev Immunol. 2013; 2013: 535738. DOI: 10.1155/2013/535738. Epub 2013 Aug 24.
Бочанцев С. В., Потрохова Е. А., Соботюк Н. В., Устян Л. А., Пертельс Т. Г. Диагностика вирусной инфекции Эпштейна–Барр при системной красной волчанке и ревматоидном артрите // Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (5): 42–48.
Исаков В. А., Архипова В. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. СПб: СпецЛит, 2013. С. 51–198.
Боковой А. Г. Герпесвирусные инфекции у детей: диагностика, клиника и лечение. Роль в формировании контингента часто болеющих детей. Учебное пособие. М.: МАКС Пресс, 2008. 144 с.
James S. H., Kimberlin D. W. Neonatal Herpes Simplex Virus Infection // Infect Dis Clin North Am. 2015; 29 (3): 391–400. DOI: 10.1016/j.idc.2015.05.001. Epub 2015 Jul 4.
Davies H. D., Byington C. L., Maldonado Y. A., Barnett E. D., Edwards K. M., Lynfield R., Munoz-Rivas F. M., Nolt D. L., Nyquist A. C., Rathore M. H., Sawyer M. H., Steinbach W. J., Tan T. Q., Zaoutis T. E. Infectious Complications With the Use of Biologic Response Modifiers in Infants and Children // Pediatrics. 2016; 138 (2): e20161209. DOI: 10.1542/peds.2016–1209. Epub 2016 Jul 18.
Nicolai R., Cortis E., Ravà L., Bracaglia C., Pardeo M., Insalaco A., Buonuomo P. S., Tozzi A. E., De Benedetti F. Herpes Virus Infections During Treatment With Etanercept in Juvenile Idiopathic Arthritis // J Pediatric Infect Dis Soc. 2016; 5 (1): 76–79. DOI: 10.1093/jpids/piu078. Epub 2014 Jul 31.
Comar M., Delbue S., Lepore L., Martelossi S., Radillo O., Ronfani L., D’Agaro P., Ferrante P. Latent viral infections in young patients with inflammatory diseases treated with biological agents: prevalence of JC virus genotype 2 // J Med Virol. 2013; 85 (4): 716–722. DOI: 10.1002/jmv.23525. Epub 2013 Jan 30.
Kawada J., Iwata N., Kitagawa Y., Kimura H., Ito Y. Prospective monitoring of Epstein-Barr virus and other herpesviruses in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and tocilizumab // Mod Rheumatol. 2012; 22 (4): 565–70. DOI: 10.1007/s10165–011–0552–2. Epub 2011 Nov 5.
Zhang N., Wilkinson S., Riaz M., Ostor A. J., Nisar M. K. Does methotrexate increase the risk of varicella or herpes zoster infection in patients patients with juvenile rheumatoid arthritis? A systematic literature review // Clin Exp Rheumatol. 2012; 30 (6): 962–71. Epub 2012 Dec 17.
Che H., Lukas C., Combe B. Risk of herpes/herpes zoster during antitumor necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis. Systematic rewiew and meta-analysis // Joint Bone Spine. 2014; 81 (3): 215–221. DOI: 10.1016/j.jbspin.2013.07.009. Epub 2013 Aug 7.

Е. Ю. Солдатова* , 1
Е. С. Жолобова**, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Мелёхина*, кандидат медицинских наук
А. В. Горелов**, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН

* ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва
** ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Читайте также: