Что такое ингибирование вирусов

Ингибиторы вирусов в растениях

В литературе нет данных о том, что виды растений, содержащие фонолы в высокой концентрации, каким-то образом защищены и природе от вирусной инфекции. Многие виды розоцветных обычно инфицируются рядом вирусов, и тем не менее экстракты из этих растений большей частью являются сильными ингибиторами вирусов, Водные экстракты из мацерированпых листьев, стеблей и корней растений земляники содержат достаточное количество таншшов, чтобы осадить все растительные белки из экстракта [107]. Более того, Чео и Линдер [358] показали, что инфильтрация дубильной кислоты в семядоли огурца увеличивает образование ВТМ в таких листьях, хотя число наблюдаемых поражений, которые выявляются иод-крахмальной пробой, уменьшается. При подобного рода обработке оказывается таюке возможным системное передвижение ВТМ. В отличие от многих других ингибиторов препараты дубильной кислоты не обнаруживают ингибирующей активности при натирании листьев непосредственно после заражения [1765].[ . ]

В 1940 г. Вудс [1934] показал, что га-аминобензошгая кислота может ■снимать иш’ибирующий эффект стрептоцида па рост гемолитического стрептококка. Он предположил, что стрептоцид вызывает конкурентное ингибирование фермента, действие которого зависит от присутствия га-аминобензойпой кислоты, и что это ингибирование обусловлено структурным сходством между стрептоцидом и и-амино бензойной кислотой. С тех нор много усилий было направлено на получение и исследование синтетических аналогов нормальных метаболитов с целыо выяснить, могут ли они служить ингибиторами роста in vivo, в особенности роста вирусов и опухолевых клеток. Никаких существенных практических успехов в этой области еще не достигнуто. Многие соединения этого типа были также исследованы в отношении возможного специфического ингибирования вирусов, находящихся в растениях. И в этом случае каких-либо значительных практических результатов до сих пор нс получено, однако некоторые группы соединений оказались очень интересными в качестве рабочего инструмента, могущего быть использованным при изучении процессов, происходящих при репликации вируса. Имеющиеся в нашем распоряжении методы исследования соединений этого типа подробно рассмотрены нами в другой работе [1183].[ . ]

Сок из растений видов рода Phytolacca является одним из наиболее сильно действующих ингибиторов, известных среди высших растений, и одним из немногих, чья химическая природа изучена. Из сока P. esculenta Кассанис и Клечковский [940] изолировали ингибитор, который, судя по его химическому составу, можно было считать гликопротеидом. Изоэлектрическая точка этого материала примерно соответствует pH 7,0, и он связывается с ВТМ. При соответствующих условиях этот ингибитор осаждал ВТМ в виде-паракристаллических нитей, а также вирус кустистой карликовости томатов. При смешивании с ВТМ и с некоторыми другими вирусами этот ингибитор вызывал немедленное уменьшение инфекционности. При разбавлении таких смесей инфекционность вновь становилась нормальной. Работы более позднего времени позволяют предполагать, что ингибитор представляет собой основной белок с молекулярной массой 13 ООО, а не гликопротеид. Лизин составляет 12% массы молекулы ингибитора. Биологическая активность ингибитора исчезает при сукципюшровашга свободных аминогрупп.[ . ]

Это вещество обладает также антигрибной активностью. Ингибитор был эффективен против нескольких вирусов, если его разбрызгивали на листья по рапсе чем за два дня до инокуляции и не позднее чем через один донь после нее. В противоположность трихотецину трихотеколои и ацетилтрихотеколоп более эффективно предотвращали заражение N. rustica, чем заражение Phaseolus vulgaris. Следовательно, относительная эффективность этих ингибиторов зависит скорее от видовых различий между инокулированш.ши растениями, чем от вируса (исследованы были ВТМ, вирус кустистой карликовости томатов и вирус некроза табака). На основании полученных результатов можно предположить, что ингибитор действует на растение-хозяина, а но па вирус. Однако не исключено также, что эти соединения, попадая па лист, могут быть превращены под действием определенных видов растепий-хозяев либо в инертные вещества, либо в обладающие активностью ингибиторы, действующие непосредственно на вирус или на синтез вируса. Брэдли и Ганопгг [254] доказали, что трихотецин, разбрызганный на листья табака в концентрациях, безвредных для растения, защищает большую часть растений от заражения У-вирусом картофеля, переносимого тлями.[ . ]

Вероятнее всего, утрата вирусом инфекционности для одного растения-хозяина в результате пассажа на другом объясняется присутствием ингибитора, а не каким-либо изменением свойств самого вируса. Так, вирус мозаики арбуза вызывает местные некрозы у растений Chenopodium amaraniicolor и может быть легко передай на другие растения этого вида. Однако обратный перенос вируса с помощью экстрактов инфицированных растений Ch, атагап-ticolor видам сем.[ . ]

Из части апикальной меристемы может вырасти растение, свободное от вируса. С тех пор как Морел в 1948 г. [1232] предложил этот метод, он стал широко использоваться (см., например, [931, 1067, 1234, 1235]). Холдинге [81.1] перечисляет 22 вируса, от которых удалось таким способом освободить по крайней мере один вид растения-хозяина. Коммерческие сорта ревеня удалось освободить от пяти вирусов, которыми они обычно бхлвают заражены [1855]. Метод культивирования апикальной меристемы успешно применяется в работе с теми растениями, которые не выдерживают тепловой обработки. Иногда этот метод дает хорошие результаты в сочетании с тепловой обработкой; при этом используется апикальная меристема прогретых растений. В борьбе с теми вирусами, от которых трудно освободиться, молото использовать ингибиторы, подавляющие размножение вируса. Их вводят в питательную среду. Квок [1373] для освобождения картофеля от X- и -вирусов вводил в среду 2,4-Д в концентрации 0,1 ч. на млн. Кассанис и Тинсли [951] подобным же образом использовали 2-тиоурацил для уничтожения У-вируса картофеля.[ . ]

Значительные усилия были затрачены на поиски таких ингибиторов, которые, блокируя заражение растений и процесс репродукции вирусов, давали бы прямой эффект в смысло защиты культуры от вирусов, подобно тому как фунгициды защищают растения от патогенных грибов.[ . ]

Добавление 0,1—1%-ного бентонита к неочищенному соку растений Erlgeron glaucus Кег., инфицированных вирусом кольцевой пятнистости томатов, облегчало передачу вируса на растения фасоли, но затрудняло его передачу на некоторые другие растения-хозяева [1964]. Применение магниевого бентонита облегчает передачу вируса от одних растений папоротника к другим [844]. Трисиликат магния — главный компонент бентонита — также увеличивает число местных поражений, вызываемых некоторыми вирусами на определенных растениях-хозяевах [754]. Эти вещества, вероятно, действуют, по крайней мере частично, адсорбируя ингибиторы вируса, содержащиеся в неочищенном соке, и, кроме того, функционируя как абразивные материалы [898].[ . ]

Другая причина, заставляющая использовать для выделения вируса лишь определенные части инфицированного растения, состоит в том, чтобы избежать накопления высоких концентраций ингибиторов, а также веществ, которые могли бы адсорбироваться иа вирусе; такие вещества крайне трудно удалять. В молодых растениях содержание таких веществ часто бывает низким, и поэтому вирусы в некоторых случаях можно выделять только из такой ткани.[ . ]

При использовании механических, способов передачи с целью выявления присутствия вируса как возбудителя данного заболевания необходимо иметь в виду основные иричины, которые могут привести к появлению отрицательных результатов. Эти причины таковы: 1) присутствие ингибиторов в отжатом соке растений; 2) низкая концентрация вируса или слабо выраженная чувствительность растения-хозяина; 3) нестабильность вируса в экстрактах из листьев.[ . ]

О физической или биохимической основе устойчивости к заражению известно мало. Быть может, в некоторых случаях определенную роль играют количество эктодесм и их величина (стр. 123). Симонс и Мосс [1592] не обнаружили различий в толщине кутикулы между сортами перца, восприимчивыми к У-вирусу, и устойчивым сортом Итальянский Е1. Прививка черенков устойчивого сорта на растения, восприимчивые к вирусу, не влияла на устойчивость или восприимчивость. Тли Myzus persicae одинаково питались как па устойчивых, так и на восприимчивых сортах. При инокуляции восприимчивых растений высушенным из замороженного состояния экстрактом неочищенного сока устойчивых растений, производимой механически или при помощи тлей, восприимчивость понижалась. Симонс и Мосс высказали предположение, что устойчивость растений сорта Итальянский Е1 связана с присутствием в соке какого-то ингибитора вируса. Однако наличие такого ингибитора в экстрактах листьев еще не означает, что этот ингибитор действует и в интактных растениях. Ие было получено доказательств того, что ингибитор, специфически действующий против У-вируса, присутствует в других устойчивых сортах перца [402]. Различные сорта перца различаются по устойчивости к различным штаммам вируса [1590]. Хукеру и Киму [831] ие удалось обнаружить различий в содержании ингибитора Х-вируса картофеля между сортами картофеля, толерантными, сверхчувствительными или иммунными к X-виру су.[ . ]

Подавление или стимуляция роста, вероятно, наиболее характерные -симптомы вирусных болезней растений. Многих исследователей привлекала идея, согласно которой вирусы каким-то образом изменяют действие гормонов, тем самым влияя на ход развития болезни. Сравнительно недавно был сделан значительный шаг вперед в изучении природных соединений, которые являются стимуляторами и ингибиторами роста или служат факторами ■органогенеза. Сейчас известны три типа стимуляторов роста: ауксины, цитокинины и гиббереллиньг. Представители каждой из этих групп были изучены химически и биологически на изолированных тканях или органах в условиях контролируемого роста. В интактном растеиии, однако, действие этих веществ на рост и физиологическую активность может быть самым различным [1063]. Их функции до некоторой степени перекрываются, а взаимодействия оказываются весьма сложными. Влияние этих веществ на тот или иной процесс может быть сходным, синергичным или антагонистическим. Помимо действия в интактпых растениях, цитокинины влияют на ряд физиологических процессов в изолированных листьях. Они задерживают староние листьев, продлевают синтез белка и РНК, регулируют транспорт питательных веществ и повышают устойчивость изолированных листьев к высокой температуре. Гиббереллины оказывают в некоторых случаях сходное действие.[ . ]

При инокуляции необходимо исследовать влияние различных добавок к инокулуму, таких, как фосфат или восстанавливающие агенты (например, сульфит или цистеин), а также бентонит. Ипокулум должен быть использован немедленно, причем для инокуляции необходимо отобрать молодые растения, выращенные при средней или низкой освещенности. В качестве абразива рекомендуется использовать карборунд. Немедленно после инокуляции листья должны быть промыты водой. Помимо тех видов растений, которые служат источником инокулума, в качестве растеиий-хозяев следует исследовать и ряд других видов. К их числу относятся такие растения, как огурец, коровий горох, и Chenopodium amaranlicolor, которые, как известно, высокочувствительны ко многим вирусам и являются хорошими индикаторными растениями. В развитии наших знаний о вирусах, инфицирующих древесные породы, большую роль сыграло использование в качестве первичных индикаторных растений травянистых видов [589]. По ряду причин древесные виды сами по себе обычно неудобно использовать в качестве опытных растеиий-хозяев при проведении механической инокуляции. В качестве контроля па присутствие ингибиторов в отжатом соке рекомендуется смешать ого с ВТМ и штокулировать этой смесыо растения N. glutinosa. В том случае, если экстракт из листьев содержит ингибиторы, следует исследовать другие части растепия, например чашелистики, лепестки или корпи. Проблему ингибиторов можно решить иначе, применив простой способ инокуляции, при котором кусочки ткапи больпьтх листьев растирают непосредственно на листьях индикаторных растений [1959].[ . ]

Дизайн и характеристика ингибиторов интегразы ВИЧ-1 на базе соединений олигомерной природы НИР

• Руководитель НИР: Ташлицкий В.Н.
• Участники НИР: Агапкина Ю.Ю., Готтих М.Б., Зацепин Т.С., Королев С.П.
• Подразделение: Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А.Н.Белозерского
• Срок исполнения: 1 января 2009 г. - 31 декабря 2011 г.
• Номер договора (контракта, соглашения): 09-04-93112
• Тип: Фундаментальная
• Приоритетное направление научных исследований: другое
• ПН России: Науки о жизни
• Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
• Рубрики ГРНТИ:
  • 31.23.27 Пептиды, белки
  • 31.23.29 Нуклеиновые кислоты и их компоненты
  • 34.15.15 Пространственная структура и свойства биополимеров
• Ключевые слова: ингибитор, интеграза, вирус иммунодефицита человека первого типа, олигомерная молекула
  
• Описание:

  Интеграза ВИЧ-1 осуществляет одну из ключевых стадий репликативного цикла вируса - встраивание ДНК копии геномной РНК в геном инфицированной клетки. Интеграция осуществляется в два этапа: связав вирусную ДНК, интеграза катализирует реакцию 3’-процессинга, в результате которой с 3’-конца каждой цепи удаляется динуклеотид GT. Затем интеграза катализирует реакцию переноса цепи, при которой вирусная ДНК встраивается в ДНК зараженной клетки. Существует несколько типов низкомолекулярных ингибиторов интегразы, из которых основными являются ингибиторы 3’-процессинга и переноса цепи. Последние связываются с комплексом интегразы с вирусной ДНК и препятствуют связыванию клеточной ДНК. Все они хелатируют ион магния, связанный в активном центре ИН и участвующий в каталитической реакции. К этим ингибиторам быстро возникает устойчивость. Ингибиторы 3’-процессинга связываются в активном центре самой интегразы и препятствуют связыванию вирусной ДНК. Большинство из них оказываются неактивны in vivo. В этой связи проблема создания ингибиторов с новым механизмом действия является чрезвычайно актуальной. Настоящий проект направлен на исследование ингибиторов интегразы на основе олигомерных молекул: олигонуклеотидов, пептидов и др. Нами показано, что короткие модифицированные олигонуклеотиды являются эффективными ингибиторами интегразы. Способность ингибировать 3’-процессинг была обнаружена для олигомерных производных бензимидазола. Cотрудниками Центра изучения биохимии макромолекул НЦНИ (Франция) и Лаборатории биотехнологии и прикладной генетической фармакологии НЦНИ (Франция) созданы короткие пептиды, способные эффективно ингибировать интеграцию в культуре инфицированных клеток, однако их действие на саму интегразу еще не изучено. К настоящему моменту только для олигонуклеотидных ингибиторов исследован механизм действия по отношению к рекомбинантной интегразе. Показано, что ингибирование протекает по неконкурентному механизму, модифицированные олигонуклеотиды связываются с комплексом интегразы с субстратной ДНК и вызывают его разрушение. В проекте планируется исследовать механизм ингибирования интегразы пептидными ингибиторами и олигомерными производными бензимидазола и сравнить механизм действия этих соединений с олигонуклеотидными ингибиторами и несколькими низкомолекулярными ингибиторами интегразы. После этого планируется изучение механизма ингибирования вирусной репликации олигомерными ингибиторами в культуре клеток. Эта работа будет осуществлена в лаборатории биотехнологии и прикладной генетической фармакологии НЦНИ (Франция).

  Интеграция ДНК вируса иммунодефицита человека в геном зараженной клетки является одной из ключевых стадий репликативного цикла этого вируса. В этой связи вирусный фермент интеграза, осуществляющий процесс интеграции, представляет большой интерес в качестве мишени для новых противовирусных препаратов. Существующие на настоящий момент низкомолекулярные ингибиторы интегразы обладают схожим механизмом действия, и к ним достаточно быстро вырабатывается устойчивость. В связи с быстрым возникновением лекарственно-устойчивых форм вируса, проблема создания ингибиторов интегразы с новым механизмом действия является чрезвычайно актуальной. В настоящей работе исследовалось ингибирование интегразы олигомерными соединениями трех классов: димерными бисбензимидазолами (ДБ), которые являются лиганды малой бороздки ДНК; пептидами и короткими модифицированными олигонуклеотидами. В первую очередь был детально исследован механизм ингибирования интеграции ДБ с различной структурой линкеров, соединяющих бисбенимидазольные фрагменты, и показано, что они взаимодействуют с интегразой и препятствуют правильной укладке ДНК в ее активном центре. При этом эффективность ингибирования существенно зависит от природы линкера. Исследовано влияние клеточного ко-фактора интегразы LEDGF/p75 на ингибирующую активность ДБ и установлено, что в присутствии LEDGF ингибирующее действие ДБ несколько ухудшается. Изучено воздействие на интегразу коротких пептидов различной природы. Впервые показано, что пептидный компонент, выделенный из гомогената морского червя Polychaeta, может ингибировать каталитическую активность ИН. Причем присутствие в 6-звенном пептиде необычной аминокислоты - гомосерина - значительно повышает его ингибирующее действие. Также изучены пептиды GTKWLTEVWPLC (PT12), GTKWLTEWIPLTAEC (PT15) и GTKWLTEWIPLTAEAEC (PT17), способные связываться с ИН ВИЧ-1. Показано, что один из пептидных ингибиторов способен подавлять каталитическую активность комплекса ИН в комплексе с LEDGF с IC50 = 25 мкМ. Детально исследовано действие на активность интегразы коротких одноцепочечных олигонуклеотидов разного состава и их конъюгатов с эозином. Показано, что при низких концентрациях олигонуклеотидов наблюдается эффект стимуляции активности интегразы, а увеличение концентрации олигонуклеотидов приводит к ингибированию фермента. На основании зависимости скорости ферментативной реакции от концентрации ингибитора сделано заключение, что молекула интегразы имеет два независимых центра связывания одноцепочечного олигонуклеотида, связывание с одним из которых приводит к активации интегразы, а с другим – к ингибированию. Также показано, что присоединение к олигонуклеотиду остатка эозина не влияет на колоколообразный характер зависимости скорости процессинга от концентрации одноцепочечного олигонуклеотида, однако значительно снижает концентрации, при которых наблюдается ингибирование ИН. В результате, присоединение эозина к олигонуклеотиду значительно повышает его потенциал как ингибитора интеграции.

  грант РФФИ

  #	Сроки	Название
  1	1 января 2009 г.-31 декабря 2009 г.	Дизайн и характеристика ингибиторов интегразы ВИЧ-1 на базе соединений олигомерной природы
  Результаты этапа: Интеграза ВИЧ-1 осуществляет одну из ключевых стадий репликативного цикла вируса - встраивание ДНК копии геномной РНК в геном инфицированной клетки. Интеграция осуществляется в два этапа: связав вирусную ДНК, интеграза катализирует реакцию 3’-процессинга, в результате которой с 3’-конца каждой цепи удаляется динуклеотид GT. Затем интеграза катализирует реакцию переноса цепи, при которой вирусная ДНК встраивается в ДНК зараженной клетки. Существует несколько типов низкомолекулярных ингибиторов интегразы, из которых основными являются ингибиторы 3’-процессинга и переноса цепи. Последние связываются с комплексом интегразы с вирусной ДНК и препятствуют связыванию клеточной ДНК. К этим ингибиторам относится единственный пока разрешенный к медицинскому применению ингибитор интегразы – ральтегравир. Однако у многих пациентов быстро возникает устойчивость к ральтегравиру. Ингибиторы 3’-процессинга связываются в активном центре самой интегразы и препятствуют связыванию вирусной ДНК. Большинство из них не может конкурировать с вирусной ДНК и оказываются неактивны in vivo. В этой связи проблема создания ингибиторов с новым механизмом действия является чрезвычайно актуальной. В нашей работе было детально исследовано ингибирование интеграции димерными бисбензимидазолами и с различной структурой линкеров и было показано, что один из них является конкурентным, а второй неконкурентным ингибитором интегразы. Кроме того, в качестве ингибиторов интегразы изучались конъюгаты олигонуклеотидов с эозином. Была проведена оптимизация структуры олигонуклеотида для увеличения его ингибирующей активности и стабильности в клетках за счет вариации нуклеотидной последовательности и дополнительной гидрофобной модификации сахаро-фосфатного основа олигонуклеотида.
  2	1 января 2010 г.-31 декабря 2010 г.	Дизайн и характеристика ингибиторов интегразы ВИЧ-1 на базе соединений олигомерной природы
  Результаты этапа: Интеграза ВИЧ-1 осуществляет одну из ключевых стадий репликативного цикла вируса - встраивание ДНК копии геномной РНК в геном инфицированной клетки. Существует несколько типов низкомолекулярных ингибиторов интегразы. Однако в связи с быстрым возникновением лекарственно-устойчивых форм вируса, проблема создания ингибиторов интегразы с новым механизмом действия является чрезвычайно актуальной. В настоящей работе исследуется ингибирование интегразы олигомерными соединениями. За отчетный период детально исследован механизм ингибирования интеграции димерными бисбензимидазолами (ДБ) и показано, что эти лиганды малой бороздки ДНК взаимодействуют с интегразой и препятствуют правильной укладке ДНК в ее активном центре. Исследовано влияние клеточного ко-фактора интегразы LEDGF/p75 на ингибирующую активность ДБ с различной структурой линкеров, соединяющих бисбенимидазольные фрагменты, и олигонуклеотидного ингибитора. Установлено, что в присутствии LEDGF ингибирующее действие ДБ несколько ухудшается. Это может быть связано с тем, что LEDGF, взаимодействующий с каталитическим доменом интегразы, стерически затрудняет взаимодействие ДБ с ферментом, или с тем, что этому взаимодействию препятствует конформационно закрепленная структура ИН в комплексе с LEDGF. В то же время ингибирующее действие олигонуклеотидных ингибиторов интеграции в присутствии LEDGF увеличивается. Кроме того, впервые показано, что пептидный компонент, выделенный из гомогената морского червя Polychaeta, может ингибировать каталитическую активность ИН. Причем присутствие в 6-звенном пептиде необычной аминокислоты - гомосерина - значительно повышает его ингибирующее действие.
  3	1 января 2011 г.-31 декабря 2011 г.	Дизайн и характеристика ингибиторов интегразы ВИЧ-1 на базе соединений олигомерной природы
  Результаты этапа: Интеграция ДНК вируса иммунодефицита человека в геном зараженной клетки является одной из ключевых стадий репликативного цикла этого вируса. В этой связи вирусный фермент интеграза, осуществляющий процесс интеграции, представляет большой интерес в качестве мишени для новых противовирусных препаратов. Существующие на настоящий момент низкомолекулярные ингибиторы интегразы обладают схожим механизмом действия, и к ним достаточно быстро вырабатывается устойчивость. В связи с быстрым возникновением лекарственно-устойчивых форм вируса, проблема создания ингибиторов интегразы с новым механизмом действия является чрезвычайно актуальной. В настоящей работе исследовалось ингибирование интегразы олигомерными соединениями трех классов: димерными бисбензимидазолами (ДБ), которые являются лиганды малой бороздки ДНК; пептидами и короткими модифицированными олигонуклеотидами. В первую очередь был детально исследован механизм ингибирования интеграции ДБ с различной структурой линкеров, соединяющих бисбенимидазольные фрагменты, и показано, что они взаимодействуют с интегразой и препятствуют правильной укладке ДНК в ее активном центре. При этом эффективность ингибирования существенно зависит от природы линкера. Исследовано влияние клеточного ко-фактора интегразы LEDGF/p75 на ингибирующую активность ДБ и установлено, что в присутствии LEDGF ингибирующее действие ДБ несколько ухудшается. Изучено воздействие на интегразу коротких пептидов различной природы. Впервые показано, что пептидный компонент, выделенный из гомогената морского червя Polychaeta, может ингибировать каталитическую активность ИН. Причем присутствие в 6-звенном пептиде необычной аминокислоты - гомосерина - значительно повышает его ингибирующее действие. Также изучены пептиды GTKWLTEVWPLC (PT12), GTKWLTEWIPLTAEC (PT15) и GTKWLTEWIPLTAEAEC (PT17), способные связываться с ИН ВИЧ-1. Показано, что один из пептидных ингибиторов способен подавлять каталитическую активность комплекса ИН в комплексе с LEDGF с IC50 = 25 мкМ. Детально исследовано действие на активность интегразы коротких одноцепочечных олигонуклеотидов разного состава и их конъюгатов с эозином. Показано, что при низких концентрациях олигонуклеотидов наблюдается эффект стимуляции активности интегразы, а увеличение концентрации олигонуклеотидов приводит к ингибированию фермента. На основании зависимости скорости ферментативной реакции от концентрации ингибитора сделано заключение, что молекула интегразы имеет два независимых центра связывания одноцепочечного олигонуклеотида, связывание с одним из которых приводит к активации интегразы, а с другим – к ингибированию. Также показано, что присоединение к олигонуклеотиду остатка эозина не влияет на колоколообразный характер зависимости скорости процессинга от концентрации одноцепочечного олигонуклеотида, однако значительно снижает концентрации, при которых наблюдается ингибирование ИН. В результате, присоединение эозина к олигонуклеотиду значительно повышает его потенциал как ингибитора интеграции.

  Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, . ). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

  Читайте также:

  • У кого у детей были вирусные папилломы как лечили
  • Какой спрей в нос противовирусный
  • Прогноз вируса в италии
  • Болеть гриппом одним словом
  • А вот и сиськи вирусный
  Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
  При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.

  Copyright © Иммунитет и инфекции