Билиарный цирроз холестатический гепатит
По этиологии и патогенезу выделяют следующие формы хронического гепатита:
- хронический вирусный гепатит В,
- хронический вирусный гепатит С,
- хронический вирусный гепатит D,
- аутоиммунный гепатит,
- лекарственный гепатит,
- криптогенный хронический гепатит.
Кроме того, ряд других заболеваний печени может иметь клинико-лабораторные и гистологические признаки хронического гепатита - это болезнь Вильсона-Коновалова, альфа 1-антитрипсиновая недостаточность, начальные стадии первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита.
Хронический вирусный гепатит В, С - воспалительное заболевание печени, обусловленное инфекцией вируса гепатита В (HBV) или С (HCV), способное прогрессировать до цирроза печени. Хронический гепатит В развивается приблизительно у 5% больных с желтушной формой острого гепатита. НСV -инфекция является причиной 70% случаев хронического вирусного гепатита, 40% - цирроза печени и 60% - гепатоцеллюлярной карциномы в мире. Основные пути передачи HBV и HCV-инфекций - парентеральный (контакт с кровью или инфицированным медицинским инструментарием), половой, перинатальный.
Хронический вирусный гепатит В и С характеризуется клиническими проявлениями, складывающимися из поражения печени и/или признаков внепеченочных поражений. Первые клинические симптомы часто проявляются спустя годы или десятилетия после инфицирования. Выделяют астенический, диспепсический, желтушный синдромы, увеличение печени и селезенки. Среди внепеченочных проявлений определяется кожная пурпура, артриты, миалгии, нефротический и мочевой синдромы и другие.
Аутоиммунный гепатит - хронический процесс в печени неизвестной этиологии, механизм развития которого связан с агрессией собственной иммунной системы против компонентов ткани печени.
Аутоиммунный гепатит характеризуется пери-портальным или более обширным воспалительным процессом, наличием гипер- g -глобулинемии и тканевых аутоантител, который в большинстве случаев отвечает на иммунносупрессивную терапию. В качестве основного фактора патогенеза аутоиммунного гепатита рассматривается генетическая предрасположенность. Для реализации процесса необходимы запускающие агенты - вирусы, лекарственные препараты и другие факторы окружающей среды. Выделяют аутоиммунный гепатит 3 типов соответственно профилям выявляемых аутоантител. Аутоиммунный гепатит характеризуется широким спектром клинических проявлений - от бессимптомного до тяжелого, иногда фульминантного гепатита с наличием или отсутствием внепеченочных признаков. При первичном обследовании клинические признаки цирроза печени обнаруживают у 25% больных. Внепеченочные проявления аутоиммунного гепатита - лихорадка, кожные васкулиты, артралгии и артриты, миалгии, полимиозит, лимфоаденопатия, плеврит, перикардит, миокардит, тиреодит Хашимото, гломерулонефрит, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия и др.
Дефицит α1-антитрипсина является первым по частоте врожденным метаболическим дефектом с аутосомно-кодоминантным типом наследования, вызывающим поражение печени с холестазом и цирроз печени у детей.
Дефицит ингибитора трипсина α1-антитрипсина приводит к повышению активности протеаз, что вызывает повреждение тканей легких, поджелудочной железы, почек. Механизм хронического поражения печени при дефиците α1 -антитрипсина до конца не изучен, его связывают с накоплением α1 -антитрипсина в ткани печени.
Дефицит α1 -антитрипсина клинически характеризуется следующими симптомами - гепатомегалия, реже спленомегалия, желтуха в раннем возрасте. В ряде случаев выявляется патология со стороны легких, поджелудочной железы, почек.
Дефицит α1 -антитрипсина - диагностика:
- исследование функциональных проб печени;
- определение 1-антитрипсина, α1 -глобулинов в сыворотке крови;
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
- гистологические исследование биоптата печени;
- выявление мутаций гена, ответственного за дефицит α1 -антитрипсина в гомозиготном состоянии при приведении генетического исследования.
Цирроз печени - хроническое диффузное прогрессирующее заболевание печени. Анатомически характеризуется фиброзом, образованием узлов-регенератов, нарушающих дольковую архитектонику органа, и перестройкой внутрипеченочного сосудистого русла.
Этиологические факторы цирроза печени следующие:
- вирусы гепатита В,С, D;
- генетически обусловленные метаболические нарушения - гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит α1 -антитрипсина, гликогеноз IV типа, галактоземия, наследственная тирозинемия;
- длительный внутри- и внепеченочный холестаз;
- нарушение венозного оттока из печени - синдром Бада-Киари, вено-окклюзионная болезнь и др.;
- токсины и лекарства;
- шунтирующие операции на кишечнике с выключением значительной части тонкой кишки.
Первичный билиарный цирроз представляет собой хроническое воспалительное холестатическое заболевание печени неизвестной (предположительно иммунной) этиологии, ведущее к прогрессирующей необратимой деструкции мелких внутридольковых и септальных желчных протоков. Как и другие аутоиммунные заболевания, первичный билиарный цирроз ассоциируется с внепеченочными аутоиммунными синдромами - тиреоидитом, коллагеновыми болезнями, гломерулонефритом, язвенным колитом. Клинически первичный билиарный цирроз проявляется гепатос-пленомегалей, астеническим синдромом, кожным зудом, позднее желтухой, гиперпигментацией кожных покровов с ксантелазмами и ксантомами.
Первичный склерозирующий холангит - хроническое холестатическое заболевание печени предположительно аутоиммунной природы, характеризующееся воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков. Поражение желчных протоков является необратимым и приводит к выраженному холестазу, формированию цирроза печени и развитию печеночной недостаточности. Первичный склерозирующий холангит может осложняться бактериальным холангитом, стриктурами желчных ходов, желчно-каменной болезнью, высок риск развития холангиокарциномы. Клинически первичный склерозирующий холангит характеризуется астено-вегетативными проявлениями, кожный зудом, желтухой. Первичный склерозирующий холангит более чем у 75% больных сочетается с воспалительными заболеваниями кишечника: язвенным колитом или болезнью Крона.
Резюме. Практические рекомендации для врачей, медицинских сестер и пациентов
Терапия при первичном билиарном холангите включает урсодезоксихолевую кислоту и обетихолевую кислоту наряду с экспериментальными и ранее одобренными фармацевтическими средствами. Лечение ориентировано на применении урсодезоксихолевой кислоты и стратификации риска на основе исходных и терапевтических факторов, включая ответ на лечение. При непереносимости урсодезоксихолевой кислоты или высоком риске заболевания, о чем свидетельствует неэффективность лечения с применением урсодезоксихолевой кислоты (обычно проявляющаяся повышением уровня щелочной фосфатазы >1,67 × верхнюю границу нормы и/или повышением концентрации билирубина в крови), возможна терапия второй линии, включающая обетихолевую кислоту.
Характеристиками первичного билиарного холангита являются устойчивое повышение (продолжительностью более 6 мес) уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови, довольно часто наличие гранулематозного воспаления портальных трактов, сопутствующим лимфоцитарно опосредованным повреждением (и деструкцией) мелких внутрипеченочных желчных протоков, холестазом и типичным набором сывороточных и секреторных аутоантител. У большинства пациентов описанное состояние прогрессирует с развитием билиарного фиброза и, в конечном счете — цирроза. Скорость цирротических изменений вариабельна и поддается модификации путем применения урсодезоксихолевой кислоты.
Первичный билиарный холангит соответствует критериям редких заболеваний (распространенность менее 50 на 100 тыс. населения) во всех изученных популяциях. Осведомленность об этой патологии коррелирует с распространенностью, показатель которой обычно стабилизируется после нескольких лет роста. Заболеваемость характеризуется асимметричностью с более высокими показателями среди женщин (в 10 раз выше, чем среди мужчин). Первичный билиарный холангит чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста (средний возраст выявления заболевания — 65 лет). Самый молодой пациент с зарегистрированным первичным билиарным холангитом — девочка в возрасте 15 лет. Существуют потенциально важные различия в клиническом проявлении первичного билиарного холангита между мужчинами и женщинами и между пациентами пожилого и более молодого возраста, хотя базовый подход к управлению одинаков во всех демографических группах. Семейная история первичного билиарного холангита характерна для прочих аутоиммунных процессов. Более половины пациентов имеют еще одно аутоиммунное состояние (целиакию, склеродермию, заболевание щитовидной железы, синдром Шегрена и др.), что отражает общую генетическую предрасположенность.
Первичный билиарный холангит этиологически является иммуноопосредованным повреждением билиарных путей в результате взаимодействия иммуногенетических и экологических триггеров с наличием точек кластеризации болезни. Подтвержденными факторами риска являются курение и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. Холестаз и/или зуд в период предыдущей беременности также связан с повышением риска развития первичного билиарного холангита. Необходимо документировать рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей и связанные с беременностью холестазы, а также рекомендовать прекращение курения, учитывая его прямую взаимосвязь с прогрессированием заболевания.
Диагностическая точность сочетания холестатических сывороточных тестов и специфических серологических маркеров достигает >95% по своей чувствительности и специфичности, поэтому анализ крови лежит в основе диагностики первичного билиарного холангита. Подозрение на первичный билиарный холангит справедливо по отношению к пациентам с иначе необъяснимым повторным повышением щелочной фосфатазы в сыворотке крови, а также гамма-глутамилтрансферазы.
Во всех подобных случаях следует проверять наличие аутоантител с помощью теста ELISA в соответствии с местной практикой, что является достаточным для подтверждения диагноза у большинства пациентов без применения биопсии. При подозрении на альтернативное аутоиммунное заболевание тест ELISA может обладать большей чувствительностью и менее подвержен неспецифичной реактивности, возникающей в результате высокого титра поликлональных иммуноглобулинов IgM, наблюдаемого при первичном билиарном холангите. Наличие специфических антинуклеарных или антицентромерных антител чаще всего бывает достаточным для диагностики серонегативного первичного билиарного холангита, однако достоверно о наличии серонегативного заболевания можно судить лишь при наличии материалов биопсии.
Учитывая доброкачественный прогноз при наличии антимитохондриальных антител и нормальных результатов печеночных проб, для таких пациентов не рекомендуется ни биопсия, ни применение урсодезоксихолевой кислоты. Однако рекомендуется ежегодно на первичном медико-санитарном уровне проводить повторные печеночные пробы.
Нет никаких доказательств того, что концентрация антимитохондриальных антител, превышающая диагностический порог, имеет какое-либо прогностическое значение. Поэтому после установления четкого диагноза повторное измерение не рекомендуется. Кроме того, титр аутоантител может снижаться под влиянием урсодезоксихолевой кислоты. Иммунофлуоресцентный метод, также используемый для диагностики первичного билиарного холангита, позволяет выявить тонкие вариации специфичности аутоантител.
Роль визуализации в диагностике первичного билиарного холангита в значительной степени исключает альтернативные диагнозы. Для большинства пациентов достаточно скрининга ультразвуковой визуализации. Особое внимание уделяется исключению первичного склерозирующего холангита и похожих на него заболеваний у пациентов с серонегативным холангитом при помощи магнитно-резонансной холангиопанкреатографии. Наличие желчных камней у пациентов с первичным билиарным холангитом довольно часто является потенциальной причиной задержки диагностики. На терминальной стадии первичного билиарного холангита визуализация цирротических осложнений выполняется так же, как при циррозе печени любой другой этиологии.
Адекватность любой биопсии обусловлена клинической задачей, но в целом биопсийный материал печени должен иметь достаточный объем для визуализации паренхимы и количества портальных трактов (предлагается более 11). Картина первичного билиарного холангита включает деструктивный гранулематозный лимфоцитарный холангит, ведущий к прогрессирующей потере желчных протоков, а также хроническому холестазу, фиброзу и циррозу. Другие видимые особенности включают лимфоцитарную активность, паренхиматозное некротизирующее воспаление и узловатую регенеративную гиперплазию. Точные критерии прогностической биопсии печени при первичном билиарном холангите еще предстоит установить, равно как и роль конкретных систем оценки.
Биопсия периферических лимфатических узлов, увеличение которых довольно часто отмечают при первичном билиарном холангите (и вообще при заболеваниях печени), обычно выявляет наличие реактивно-воспалительных изменений, которые предположительно являются частью основного патологического процесса.
Определение диагноза первичного билиарного холангита обычно вызывает небольшую путаницу из-за специфичности и чувствительности аутоантител. Следует проявлять осторожность при серонегативном типе холангита, для которого основным дифференцируемым заболеванием является первичный склерозирующий холангит. Другие возможные диагнозы включают саркоидоз, болезнь трансплантата против хозяина, идиопатическое нарушение кровообращения, вызванное лекарственным повреждением печени, и варианты генетических холестатических синдромов. Также следует осторожно интерпретировать низкий титр антимитохондриальных антител из-за возможности ложной позитивности аутоантител при воспалительных состояниях, в частности неалкогольной жировой болезни печени.
Первичный билиарный холангит в основном ассоциирован с другими аутоиммунными состояниями, отражающими общую иммуногенетическую восприимчивость (наиболее сильная ассоциация с синдромом Шегрена). У пациентов с выраженной слабостью следует учитывать наличие заболеваний щитовидной железы (присутствует у 25% пациентов) или анемии с иммунной/аутоиммунной этиологией (включая пернициозную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию и целиакию).
Остеопороз также часто отмечают при первичном билиарном холангите, хотя его правильнее рассматривать в качестве осложнения метаболических изменений, наблюдаемых при холестазе, включая снижение абсорбции жирорастворимых витаминов.
До сих пор не установлено, связаны ли повторные инфекции мочевыводящих путей при первичном билиарном холангите с основным заболеванием или агрессивное лечение инфекции мочевыводящих путей оказывает влияние на естественную историю первичного билиарного холангита. Однако рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей являются потенциальной причиной снижения качества жизни.
Наличие у пациента антимитохондриальных или специфических антиядерных антител в титре 1:40 или выше (при соответствующих признаках холестаза по биохимическим показателям и отсутствии альтернативного объяснения) обычно является достаточным основанием для установления диагноза первичного билиарного холангита (сильные рекомендации с высоким уровнем доказательности).
Все пациенты с первичным билиарным холангитом нуждаются в пожизненном наблюдении, причем различное течение болезни у разных пациентов может потребовать различной интенсивности наблюдения (сильные рекомендации, умеренный уровень доказательности).
Оценка риска должна учитывать тяжесть заболевания и его активность в начальном и последующих этапах, молодой возраст наступления болезни (младше 45 лет) и мужской пол. При этом рекомендуется комплексное исследование: печеночные пробы, ультразвуковая визуализация для выявления открытого цирроза и спленомегалии, переходная эластография (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
Выявление пациентов с наибольшим риском прогрессирования заболевания осуществляется на основании показателей биохимического анализа после одного года терапии с применением урсодезоксихолевой кислоты (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности).
Предполагается, что если пациенты при лечении урсодезоксихолевой кислотой имеют уровень щелочной фосфатазы в крови >1,67 × верхнюю границу нормы и/или повышенную концентрацию билирубина 1,67 × верхнюю границу нормы и/или концентрацией билирубина в сыворотке крови 1,67 × верхнюю границу нормы и/или содержанием билирубина 50 мкмоль/л (включая тех, которые принимали урсодезоксихолевую кислоту), или доказательством декомпенсированного заболевания печени, необходимо рассмотреть вопрос о трансплантации печени (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности).
(Первичный Билиарный Циррозт)
, MD, Thomas Jefferson University Hospital
Last full review/revision February 2018 by Jesse M. Civan, MD
Этиология
ПБЦ – наиболее частая причина хронического холестаза у взрослых. Большинство (95%) случаев встречаются у женщин в возрасте от 35 до 70 лет. ПБЦ также может иметь семейный характер. Генетическая предрасположенность, возможно связанная с Х-хромосомой, вероятно входит в число причинных факторов. Возможно, имеется наследственная патология иммунной регуляции.
Вовлечен аутоиммунный механизм; антитела вырабатываются к антигенам, расположенным на внутренних митохондриальных мембранах, что происходит в > 95% случаев. Эти антимитохондриальные антитела (AMA) представляют собой серологический отличительный признак ПБЦ, они не цитотоксичны и не вовлечены в повреждение желчных протоков.
ПБЦ ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный склероз, синдром Шегрена, CREST-синдром, аутоиммунный тироидит и почечный тубулярный ацидоз.
Т-клетки атакуют мелкие желчные протоки. CD4 и CD8 Т-лимфоциты напрямую атакуют клетки желчного эпителия. Триггер иммунологической атаки на желчные протоки неизвестен. Подверженность чужеродным антигенам, таким как инфекционные (бактериальные или вирусные) или токсические агенты, может быть провоцирующим событием. Эти чужеродные антигены могут быть структурно схожи с эндогенными белками (молекулярная мимикрия); следующая затем иммунологическая реакция может стать аутоиммунной и самовоспроизводящейся. Разрушение и потеря желчных протоков приводят к нарушению формирования желчи и ее секреции (холестазу). Задерживающиеся в клетках токсические вещества, такие как желчные кислоты, затем вызывают дальнейшее повреждение, в частности – гепатоцитов. Хронический холестаз, следовательно, ведет к воспалению печеночной клетки и формированию рубцов в перипортальных областях. При прогрессировании фиброза в цирроз печеночное воспаление постепенно уменьшается.
Аутоиммунный холангит иногда расценивается как отдельное заболевание. Он характеризуется аутоантителами, такими как антинуклеарные антитела (АНФ), антитела к гладкой мускулатуре или и те и другие, и имеет клиническое течение и ответ на лечение, подобные лечению ПБЦ. Тем не менее при аутоиммунном холангите AMA отсутствуют.
Клинические проявления
Примерно у половины пациентов симптомы отсутствуют. Симптомы или признаки могут появляться во время любой стадии заболевания и включать в себя недомогание или служить отражением холестаза (и последующей мальабсорции жиров, что может приводить в дефициту витаминов и развитию остеопороза), гепатоцеллюлярной дисфункции или цирроза.
Симптомы обычно развиваются незаметно. Зуд, недомогание, сухость во рту и глазах являются основными симптомами в > 50% случаев и могут предшествовать другим симптомам в течение месяцев или лет. Заболевание может манифестировать болью или дискомфортом в верхнем правом квадранте живота (10%), большой плотной безболезненной печенью (25%), спленомегалией (15%), гиперпигментацией (25%), ксантелазмами (10%) и желтухой (10%). Со временем появляются все признаки и осложнения цирроза. Периферическая нейропатия и другие аутоиммунные нарушения, ассоциированные с ПБЦ, также могут клинически манифестировать.
Диагностика
Анализы функции печени
Ультрасонография и часто – МРХПГ;
У асимптоматичных пациентов ПБЦ диагностируют случайно – по типичным отклонениям в биохимических тестах, а именно по повышению уровней щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ). ПБЦ необходимо предполагать у женщин среднего возраста с классическими симптомами (например, необъяснимый зуд, недомогание, дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха) или с лабораторными показателями, характерными для холестатического заболевания печени: повышением щелочной фосфатазы и ГГТ и минимальными изменениями в уровнях аминотрансфераз (АЛТ и АСТ). Сывороточный билирубин обычно нормален на ранних стадиях, его повышение означает прогрессирование заболевания и ухудшение прогноза.
При подозрении на ПБЦ необходимо проведение исследований функциональных тестов печени для измерения сывороточного IgM (повышенного при ПБЦ) и АМА. Иммуноферментный анализ (ИФА) чувствителен в 95% и специфичен в 98% при ПБЦ; ложнопозитивные результаты могут встречаться при аутоиммунном гепатите (тип I). Другие аутоантитела (например, AНФ, антитела к гладкой мускулатуре, ревматоидный фактор) также могут присутствовать. Внепеченочная билиарная обструкция должна быть исключена. Первым шагом часто является проведение ультрасонографии, но в конечном счете необходимо проводить магниторезонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ), а иногда и эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ). Обычно проводится биопсия печени. Она подтверждает диагноз, а также может определять патогномоничные повреждения желчных протоков даже на ранних стадиях. При прогрессировании ПБЦ он становится морфологически неотличимым от других форм цирроза. Биопсия печени также помогает определить стадию ПБЦ, которая имеет 4 варианта:
Стадия 1: воспаление и/или аномальная соединительная ткань в портальной зоне
Стадия 2: воспаление и/или фиброз в портальной и перипортальной области
Полный текст:
1. Corpechot C. Utility of noninvasive markers of fibrosis in cholestatic liver diseases. Clin Liver Dis 2016; 20(1):14358.
2. Poupon R. Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis Progression and Prognosis in Primary Biliary Cholangitis. Dig Dis 2015; 33 (Suppl. 2):115-7.
3. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2009; 51(2):237-67.
5. Rockey D.C., Caldwell S.H., Goodman Z.D., Nelson R.C., Smith A.D.; American Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepatology 2009; 49(3):1017-44.
6. Castera L., Pinzani M. Noninvasive assessment of liver fi brosis: are we ready? Lancet 2010; 375(9724):1419-20.
7. Goodman Z.D. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases. J Hepatol 2007; 47(4):598-607.
8. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Noninvasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. J Hepatol 2015; 63(1):237-64.
9. Duarte-Rojo A., Altamirano J.T., Feld J.J. Noninvasive markers of fibrosis: key concepts for improving accuracy in daily clinical practice. Ann Hepatol 2012; 11 (4):426-39.
10. Castera L. Hepatitis B: are noninvasive markers of liver fibrosis reliable? Liver Int 2014; 34 (Suppl. 1):91-6.
11. Fitzpatrick E., Dhawan A. Noninvasive biomarkers in non-alcoholic fatty liver disease: Current status and a glimpse of the future. World J Gastroenterol 2014; 20(31):10851-63.
12. Chrostek L., Panasiuk A. Liver fibrosis markers in alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2014; 20 (25):8018-23.
13. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Шифрин О.С., Маев И.В., Трухманов А.С. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2015; 25(2):41-57.
14. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B., Bianchi L., Burroughs A.K., Cancado E.L., et al. International autoimmune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31(5):929-38.
15. Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology 2006; 43(6):1317-25.
16. Testa R., Testa E., Giannini E., Borro P., Milazzo S., Isola L., et al. Noninvasive ratio indexes to evaluate fibrosis staging in chronic hepatitis C: role of platelet count/spleen diameter ratio index. J Intern Med 2006; 260(2):142-50.
19. Alempijevic T., Krstic M., Jesic R. Biochemical markers for noninvasive assessment of disease stage in patients with primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol 2009; 15(5):591-4.
20. Lee H.H., Seo Y.S., Um S.H., Won N.H., Yoo H., Jung E.S., et al. Usefulness of noninvasive markers for predicting significant fibrosis in patients with chronic liver disease. J Korean Med Sci 2010; 25(1):67-74.
21. Corpechot C., Gaouar F., El Naggar A., Kemgang A., Wendum D., Poupon R., et al. Baseline values and changes in liver stiffness measured by transient elastography are associated with severity of fibrosis and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2014; 146(4):970-9.
22. Corpechot C., Carrat F., Poujol-Robert A., Gaouar F., Wendum D., Chazouillères O., Poupon R. Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2012; 56(1):198-208.
23. Färkkilä M., Rautiainen H., Karkkainen P., et al. Serological markers for monitoring disease progression in noncirrhotic primary biliary cirrhosis on ursodeoxycholic acid therapy. Liver Int 2008; 28 (6):787-97.
24. Floreani A., Cazzagon N., Martines D., Cavalletto L., Baldo V., Chemello L. Performance and utility of transient elastography and noninvasive markers of liver fibrosis in primary biliary cirrhosis. Dig Liver Dis 2011; 43(11):887-92.
25. Hernandez-Gea V., Friedman S.L. Pathogenesis of liver fibrosis. Annu Rev Pathol 2011; 6:425-56.
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 License.
Врага надо знать в лицо!
Прежде, чем поговорить о современных возможностях лечения холестатических заболеваний, необходимо вспомнить, какие механизмы лежат в их основе развития, чем они опасны и к каким изменениям в организме приводят.
Что такое холестаз?
Холестаз – это уменьшение или полное прекращение нормального оттока желчи, возникающее в результате нарушения ее образования (синтеза или секреции) или выведения. Причем проблема может возникнуть на любом этапе формирования желчи – от мембраны гепатоцитов, через которую в клетки печени с кровью поступают первичные элементы для синтеза желчи, до выводящих ее желчных протоков.
Проявляется холестаз накоплением в крови и гепатоцитах тех веществ, которые в норме должны выводится вместе с желчью. Фактически в результате холестаза развивается интоксикация продуктами синтеза желчи, от которой страдает не только печень, но и весь организм.
Холестаз, длящийся несколько дней, сопровождается обратимыми изменениями в клетках печени. Длительный холестаз, который сопровождается воспалением, становится необратимым, а со временем приводит к фиброзу и цирроз печени.
В зависимости от локализации нарушения желчевыведения, вызвавших его причин, а также активности патологического процесса выделяют несколько разновидностей холестаза.
- Острый и хронический.
- Механический (сужение, закупорка протоков) и функциональный.
- Внепеченочный, вызванный нарушением проходимости или механическим повреждением внепеченочных желчных протоков, и внутрипеченочный, вызванный нарушением образования (или выведения) желчи в гепатоцитах (гепатоцеллюлярный), или повреждением внутрипеченочных желчных протоков (холангиоцеллюлярный).
Клинически все виды холестаза проявляются примерно одинаково, и уточнить, о какой именно форме идет речь, можно только с помощью дополнительного обследования.
Причины и механизмы холестаза
Нарушение образования и выведения желчи может возникать при самых разных заболеваниях (см. таблицу), но чаще всего холестаз развивается при желчнокаменной болезни или остром и хроническом гепатите. 1
Таблица. Виды и причины холестаза
Причины и механизма развития
Холелитиаз (желчные камни)
Холангит (воспаление желчных протоков)
Карцинома желчного протока
Сдавление желчного протока
Нарушение оттока желчи через сосочек
Атрезия желчных протоков
Вирусные и алкогольные гепатиты
Хронические воспалительные заболевания кишечника
Первичный билиарный цирроз
Первичный склерозирующий холангит
Синдромы перекреста с аутоиммунным гепатитом
Вторичный склерозирующий холангит
Клинические проявления холестаза
Независимо от того, чем именно был вызван холестаз, его проявления очень похожи, т.к. в основе их развития лежат общие механизмы:
- уменьшение количества (или отсутствие) желчи в кишечнике;
- поступление компонентов желчи в кровь;
- влияние желчи на ткани печени.
Первыми симптомами холестаза на ранней стадии обычно становятся слабость, кожный зуд (бывает не всегда), в более тяжелых случаях – желтушное окрашивание кожи, потемнение мочи. Но чаще всего холестаз долгое время протекает скрыто и выявляется либо случайно, либо на стадии развития осложнений.
Холестатические заболевания – это серьезно!
Все клинические ситуации и заболевания, сопровождающиеся развитием холестаза, в одной статье описать невозможно, поэтому мы остановимся на тех из них, в лечении которых наиболее важную роль играет медикаментозная терапия.
Первичный билиарный цирроз
Это хроническое аутоиммунное заболевание печени, которое сопровождается воспалением и разрушением мелких и средних внутрипеченочных желчных протоков.
Чаще всего (более 90% случаев) первичный билиарный цирроз встречается у женщин.1 Впервые заболевание обычно диагностируется после 25–35 лет и при отсутствии лечения через 10–15 лет приводит летальному исходу.1
На ранних стадиях заболевания пациенты редко сами обращаются к врачу, т.к. первичные симптомы билиарного цирроза выражены слабо, очень часто проблема выявляется случайно или при диспансеризации. Поэтому людям из группы риска рекомендуется периодически проходить профилактическое обследование (биохимический анализ крови), которое позволит выявить нарушение на доклинической стадии. Это особенно важно женщинам с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит).
Первичный склерозирующий холангит
Это хроническое аутоиммунное заболевание печени, при котором происходит воспаление и фиброзное замещение тканей внутри- и внепеченочных желчных протоков.
Первичный склерозирующий холангит у мужчин встречается в 2 раза чаще, чем женщин.1 Как правило, заболевание начинает развиваться в возрасте 25–40 лет, и в 80% случаев связано с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника.2
У половины больных склерозирующий холангит диагностируют на бессимптомной стадии или при обследовании пациента с жалобами на кожный зуд, тяжесть в правом подреберье, потерю веса или беспричинное повышение температуры тела. Основной и наиболее информативный метод диагностики – эндоскопическая ретроградная холангиография.
Перекрест с аутоиммунным гепатитом
Вероятность развития перекреста есть у всех пациентов с аутоиммунным поражением печени, поэтому всем пациентам с таким диагнозом обязательно назначается дополнительное обследование для исключения гепатита.
Лечить, не дожидаясь осложнений
Лечебная диета при холестатических заболеваниях не приводит к исчезновению симптомов, но снижает риск негативного воздействия на печень, и потому может использоваться, как дополнение к основному лечению.
Препарат, эффективность применения которого при холестатических заболеваниях печени подтверждена с позиций доказательной медицины, – это урсодезоксихолевая кислота (УДХК).
Урсодезоксихолевая кислота – нетоксичная желчная кислота, которая обладает комплексным терапевтическим действием: гепатопротекторным, цитопротекторным, холелитолитическим, желчегонным, антиоксидантным, иимуномодулирующим, гипохолестеринемическим.3
Основное достоинство УДХК, которое стало причиной ее широкого использования при холестатических заболеваниях, – способность устранять или предупреждать застой желчи. УДХК препятствует всасыванию токсичных желчных кислот в тонком кишечнике и подавляет их секрецию, благодаря чему уменьшается повреждение холангиоцитов. Кроме того, УДХК защищает от токсического повреждения гепатоциты и повышает их устойчивость, препятствует образованию холестериновых желчных камней и растворяет уже имеющиеся, а также оказывает иммуномодулирующее действие, которое снижает активность аутоиммунного повреждения клеток печени.
Поэтому и в российских, и в международных клинических рекомендациях, назначение препаратов УДХК сегодня считается базовым методом лечения при таких заболеваниях печени, как первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит (а также их перекрест с аутоиммунным гепатитом), муковисцидоз, внутрипеченочный холестаз беременных, лекарственный холестаз и доброкачественный семейный холестаз.
В российских аптеках на сегодняшний день оригинальный препарат УДХК отсутствует, его место занимают многочисленные дженерики, которые могут отличаться по своим терапевтическим свойствам. Поэтому при выборе препарата УДХК следует ориентироваться на дженерики тех фармкомпаний, производство которых отвечает современным европейским стандартам (GMP).
1 Лейшнер У. Бойерс У. Холестатические заболевания печени. Вопросы из клинической практики. Freiburg: Dr. Falk Pharma GmbH, 2009.
2 Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. М., 2013.
3 Плотникова Е.Ю., Сухих А.С. Урсодеоксихолевая кислота вчера и сегодня. // Терапевт. 2012. №7. С. 23–32.
Читайте также:
