Лекарственные поражения печени у больных туберкулезом

Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Кетлинская О. С., Петров А. Ю., Комиссаров С. Н., Кремень Н. В., Александрова Л. Н., Суханов Д. С., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю., Козько В. М., Бондарь А. Е.,

Лекарственные поражения печени (ЛПП) являются одной из серьезных проблем в гепатологии. В настоящее время насчитывается более 800 лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с острым токсическим лекарственным поражением.

Поражения печени (15-20%) у больных туберкулезом свидетельствуют о высокой частоте патологии печени при туберкулезе, обусловленной различными факторами (воздействием туберкулезной интоксикации; длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов хроническим алкоголизмом, употреблением наркотиков наличием сопутствующих заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов).

Печень представляет собой центральную лабораторию химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический комплекс для метаболизма белков, жиров и углеводов. Особенно важна детоксикационная и клиренсная функции печени, так как 80% токсических веществ из организма выводится именно ею.

В целом, согласно МКБ X пересмотра, гепатопатии классифицируются на 2 большие группы:

1-я - поражения печени инфекционного и неинфекционного генеза (поражения специфическими гепатотропными вирусами; поражения неспецифическими инфекционными агентами (герпес, энтеровирус, цитомегаловирус);

2-я группа - токсические поражения печени (алкогольная болезнь; хронический гепатит, включая аутоиммунный).

Гепатопатии являются одной из ведущих видов патологии, не только в России, но и в мире. При этом, разные категории больных имеют различную частоту и причины поражения печени. Одной из таких групп больных, для которых поражения печени являются весьма актуальными, считаются больные туберкулезом.

В зависимости от структуры и состава лекарственных веществ может наблюдаться избыточное образование свободных радикалов, активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ), денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функции митохондрий, образование гаптенов, связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами, мембранными ре­цепторами, блокада транспортной РНК, разрушение клеточного цитоскелета, обуславливая различные подходы к терапии этих состояний.

ЛПП принято подразделять на 3 группы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Мишенью токсического действия являются гепатоциты (некроз), желчные протоки и канальцы (холестаз) или синусоидальные клетки (эндотелий, жиросодержащие клетки). ЛПП повреждают паренхиму, приводят к некрозу или апоптозу, стеатозу, холестазу, образованию гранулем, сосудистым расстройствам, злокачественному перерождению и др. [Farwell G.S., (1994)].

Важную роль в подобных повреждениях играет генетический полиморфизм ферментов детоксикации ксенобиотиков(CYP450, NAT2). Риск развития гепатита при лечении противотуберкулезными препаратами в значительней степени определяется генным полиморфизмом изофермента СУР2Е1. У пациентов с гомозиготным диким генотипом CYP2E1 cl/cl риск гепатотоксичности высок (20%), чем у лиц с мутантным аллелем с2 (СYP2E1 с1/с2 или с2/с2; (9,0%) [Huang YS, (2003)]. Восприимчивость к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов продолжает увеличиваться [Nagayama N et al, (2003)]. Так, в период 1980-2000 гг. прошлого столетия частота развития гепатитов (при комбинированном применении изониазида и рифампицина) составляла от 9,0% до 27,4%, что связано с повышением частоты гепатотоксических реакций и неблагоприятным воздействием на печень факторов окружающей среды.

Лекарственные поражения при применении пиразинамида развиваются по тому же типу, что и при использовании изониазида. Осложнения редки при дозе менее 30 мг/кг, а в высоких дозах пиразинамид тормозит окислительное фосфорилирование, перекисное окисление липидов (ПОЛ), истощая антиоксидантные резервы, повреждая клеточные структуры, потенцируя гепатотоксическое действие рифампицина.

Аминогликозиды вызывают субклинические неспецифические реактивные гепатиты с умеренной гипераминотрансфераземией [Логинов А.С. и соавт., (1987)], в единичных случаях развивается острый цитолитический гепатит с гепатоцеллюлярным некрозом. В основе цитолитического гепатита лежат некрозы или стеатоз печени. Под действием лекарственного препарата наблюдается диффузный некроз, который трудно дифференцировать от диффузного некроза при тяжелых формах ОВГ. Развитие распространенного массивного некроза печени описано при применении противотуберкулезных средств (изониазида, рифампицина, аминогликозидов). Лекарственные препараты вызывают диффузный некроз, который трудно дифференцировать от диффузного некроза при тяжелых формах острого вирусного гепатита.

К развитию цирроза печени может вести длительное применение противотуберкулезных препаратов, вызывающих острый или хронический гепатит. По мнению В.Т.Ивашкина (2006) цирроз - это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов, являясь конечной стадией хронического поражения печени. Его тяжесть и прогноз зависит от объема сохранившейся функциональной паренхимы печени, выраженности портальной гипертензии и активности основного заболевания, приведшего к нарушению ее функций. Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии.

Поражение печени может стабилизироваться или регрессировать при прекращении приема противотуберкулезных препаратов, улучшая функциональное состояние печени, но эволюция гистологических изменений в печени происходит значительно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к прогрессированию ХГ с исходом в цирроз печени, формируя печеночную недостаточность.

Побочные явления непереносимости антибактериальных препаратов наблюдаются в клинике туберкулеза в 7,9-32% случаев. Их частота и характер в значительной мере обусловлены давностью и формой процесса, а так же наличием сопутствующих заболеваний, в частности ВГ. Токсическое действие наступает через 2 месяца после начала приема препаратов, в 19,7% связано с поражением печени. У половины пациентов с биохимическими нарушениями отсутствуют клинические признаки патологии печени.

Ассортимент лекарственных средств патогенетической терапии, применяемых при заболеваниях печени, насчитывает более 1000 наименований, но среди такого многообразия препаратов, выделяют сравнительно небольшую группу лекарственных средств [гепатопротекторов], оказывающих избирательное действие на печень. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов в печени.

Современным подходом для улучшения эффективности патогенетической терапии является применение препаратов, восстанавливающих не только митохондриальную мембрану клеток, не только липидный слой мембран, но нормализующих окислительное фосфорилирование и модифицирующих клеточный обмен.

Это возможно за счет применения гепатопротекторов (реамберин, цитофлавин, ремаксол), обладающих антигипоксическим/антиоксидантным эффектом поскольку, печень является основным местом метаболизма и мишенью токсического действия с первичным нарушением функции мембран.

Указанные препараты являются метаболическими протекторами, в составе которых несколько активных компонентов, одним из основных является янтарная кислота. В основе нарушений функций организма лежат структурные изменения, обусловленные метаболическими расстройствами. Сложная динамика развития гипоксии в организме, вовлеченность в нее широкого спектра функционально-метаболических систем объясняет сложность решения вопросов, связанных с антигипоксической защитой организма. Повышение устойчивости к гипоксии обеспечивают интермедиаты цикла Кребса - фумаровая, лимонная и янтарная кислота, включаясь в энергетический обмен как субстраты, направляя процесс окисления по наиболее экономичному пути. При гипоксии происходит функционально-метаболическое нарушение, в котором ведущую роль играет снижение уровня макроэргов. Высокая биологическая активность янтарной кислоты послужила предпосылкой создания на ее основе эффективных лекарственных препаратов (реамберин, цитофлавин). Разработанная новая метаболическая композиция ремаксол (препарат завершает клинические исследования), ориентирована на патологические состояния, сопровождающиеся нарушением метаболизма и энергетического обмена, обладает выраженным гепатопротекторным эффектом за счет стимуляции распада жировых включений в паренхиматозных органах до ацетил-КоА, поступающего в цикл трикарбоновых кислот. В экспериментальных исследованиях установлен антитоксический и гепатопротекторный эффект ремаксола на моделях экспериментального токсического и аденовирусного гепатитов с активацией тканевого дыхания, уменьшением недоокисленных метаболитов, снижением уровня цитолитических ферментов, нормализацией перекисного окисления липидов. За счет купирования изменений в системе глутатиона установлена выраженная антиоксидантная активность препарата.

Актуальность проблемы. Лекарственно-индуцированные поражения печени (ЛИПП) при лечении туберкулеза заслуживают особого внимания в связи с тем, что в последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости туберкулезом и распространение его не только среди асоциальных слоев общества как в мире [5], так и в Российской Федерации [2]. А также широкое распространение лекарственно-устойчивых форм микобактерий туберкулеза, достигающее в последние годы 47,5-54,2 %, что вынуждает фтизиатров назначать одновременно несколько противотуберкулезных препаратов, при том, что все они в той или иной степени гепатотоксичны и назначение их в комбинации усиливает этот эффект. Следствием такого положения является частое (до 70 %) развитие поражений печени и гепатобилиарного тракта, что обусловлено различными факторами (воздействием туберкулезной интоксикации; длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов хроническим алкоголизмом, употреблением наркотиков, наличием сопутствующих заболеваний) [4]. Данные о гепатотоксичности противотуберкулёзных препаратов достаточно противоречивы, поскольку это свойство связано не только с химическим строением препарата, но и с особенностями метаболических возможностей печени каждого больного, величиной печёночного кровотока, уровнем развития портокавальных анастомозов, степенью связывания препаратов белками плазмы [3]. Важной задачей в профилактике лекарственного гепатита, возникающего на фоне противотуберкулезной терапии (ПТТ), является применение фармакологической коррекции до возникновения его клинических проявлений, что невозможно без определения времени начала изменений биохимических показателей крови - маркеров цитолиза гепатоцитов. Учитывая высокую распространенность лекарственно-индуцированных поражений печени, разработка методов их профилактики и лечения является актуальной научной проблемой.

Цель исследования. Разработать современный комплексный метод мониторинга состояния печени у больных туберкулезом легких, получающих специфическую терапию. Исследовать гепатопротекторную активность таурина, и разработать рекомендации по профилактике и лечению лекарственно-индуцированных поражений печени.

Второй этап: сравнительное проспективное исследование в параллельных группах: в клиническом исследовании приняли участие 50 пациентов с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию по 1 режиму. Контрольную группу составили 30 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.

Третий этап: сравнительное проспективное исследование в параллельных группах: в клиническом исследовании приняли участие три группы пациентов по 20 человек с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию по 1 режиму и дополнительно гепатопротекторные, антиоксидантные препараты или их комбинацию. Группу сравнения составили 20 больных туберкулезом, получающих специфическую терапию по 1 режиму, не получающих дополнительных гепатопротекторных средств, не отличающихся по полу и возрасту.

Материалы и методы. Для постановки диагноза гепатита и оценки функционального состояния печени применялся комплекс лабораторных исследований, включающий общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические тесты: количественное определение общего билирубина и его прямой фракции, определение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфотазы (ЩФ), холестерина, триглицеридов (ТГ), концентрации белка и др. У всех больных методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись основные маркеры вирусных гепатитов. Обязательным условием включения пациента в исследование являлось отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе и отрицательные результаты анализов на маркеры вирусных гепатитов. Оценивалась длительность пребывания больного в стационаре, выделение микобактерий после окончания курса химиотерапии. Переносимость лечения учитывалась при ежедневном опросе пациентов.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ «Statistica 6.0 для Windows," с использованием непараметрического метода анализа с коэффициентом корреляции Спирмена [1].

Результаты ретроспективного анализа (I этап). На данном этапе были проанализированы истории болезни 250 пациентов с туберкулезом легких, находившихся на лечении в ВОКПД в 2007-2008 годах, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Среди них 165 мужчин (66 %) и 85 женщин (34 %). Возраст больных от 15 до 73 лет (средний 38,9±6,6 лет). Преобладали пациенты с впервые выявленным туберкулезом легких, ранее не получавшие противотуберкулезные препараты - 231 пациент (92,4 %).

В зависимости от формы процесса и чувствительности микобактерии туберкулеза к антибактериальным препаратам больные получали лечение по стандартным режимам химиотерапии. 1-й режим - 166 человек (66,4 %), 2а - режим 12 человек (4,8 %), 2б режим - 52 человека (20,8 %), 3-й режим - 8 человек (3,2 %), 4-й режим - 12 человек (4,8 %).

Функциональные показатели оценивались ежемесячно по данным биохимических анализов крови (АлАТ, АсАТ, общий билирубин, тимоловая проба), входящих в стандарт обследования больных туберкулезом легких. Были выявлены достоверные гендерные различия в скорости развития цитолитического синдрома. Так, вне зависимости от схемы лечения у женщин наблюдался более выраженный подъем уровня АлАТ за первый месяц терапии - на 60 %, при этом у мужчин подъем составил 30 % от исходного уровня. Уровень АсАТ у женщин повысился на 28,5 %, у мужчин - на 21 %. Тимоловая проба возросла у женщин - на 22,8 %, у мужчин - на 12,8 %. Оценивалась также разновидность поражения печени на основании расчета коэффициента R (cоотношение АлАТ / щелочная фосфатаза). При 1 и 2-м режимах терапии преобладали гепатоцеллюлярные типы поражения печени (при значениях коэффициента R>5). При третьем режиме терапии преобладали комбинированные типы (2 0,05

Лекарственные поражения печени (ЛПП) являются одной из серьезных проблем в гепатологии. На долю медикаментозных поражений печени приходится до 9,5% всех регистрируемых побочных реакций и в 15% случаев они заканчиваются летальным исходом. На долю возникновения желтухи приходится 2-6%, а острых гепатитов - 10-20% случаев побочных эффектов [1]. Во фтизиатрии их частота составляет от 15 до 20% и обусловлена необходимостью применения полихимиотерапии в лечении туберкулеза, создающей высокую медикаментозную нагрузку на гепатоциты, осуществляющих метаболизм лекарственных препаратов [5,9,16]. Наиболее часто эффекты встречаются в группах риска, это, прежде всего, пациенты, страдающие патологией печени, принимающие одновременно несколько лекарственных средств (ЛС). Побочные эффекты в 0,2-5% случаев являются причиной летальных исходов, причем четверть смертей в стационаре связана с медикаментозными осложнениями [11].

В основе патогенеза ЛПП лежат нарушения функций митохондрий, развивается тканевой гипоксия с истощением запасов АТФ, избыточным образованием свободных радикалов и активизацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) с последующим повреждением клеточных мембран (цитоплазматической, митохондриальной) [15], делая оправданным применение лекарственных препаратов с антигипоксантным и антиоксидантным действием [10,117]. Поражение печени провоцирует появление токсичности лекарственного средства, поскольку снижается интенсивность его метаболизма, нарушается детоксикационная функция печени, возрастает количество свободных радикалов с активацией реакций ПОЛ. На фоне падения синтеза альбуминов возрастает токсичность ЛС, в норме обладающих высоким уровнем связывания с белками плазмы [12].

Преимущества сукцината (ЯК) в скорости окисления над другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражено в условиях гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов дыхательной цепи тормозится, а активность сукцинатдегидрогеназы и продукция эндогенного сукцината возрастает [10].

Сукцинатсодержащим антиоксидантом/антигипоксантом является раствор ремаксола, усиливающий скорость анаэробного гликолиза, при этом обеспечивается поставка готового НАД + и уменьшаются проявления жировой дистрофии гепатоцитов - морфологического проявления ЛПП [3].

Материал и методы

14 (23,3%) пациентов составили подгруппу, где в качестве сопутствующей патологии определялся хронический вирусный гепатит С (ПГ1).

Больным (70,6%) при лечении специфического процесса использовался 1-й или 3-й режимы химиотерапии с применением препаратов основного ряда - изониазида, рифампицина, стрептомицина, пиразинамида, этамбутола. В остальных случаях применялись режимы 2Б/4 (при наличии предполагаемой или доказанной устойчивости к препаратам основного ряда), а также индивидуальный режим (при явлениях непереносимости основных препаратов), которые требовали назначения резервных препаратов - канамицина, протионамида и фторхинолонов.

Ремаксол применялся курсом в течение 10 дней по 400мл один раз в день внутривенно капельно медленно. Эффективность гепатопротекторной терапии оценивалась по динамике клинических проявлений лекарственной гепатотоксичности, активности индикаторных цитолитических печеночных ферментов и биохимических маркеров синдрома холестаза (с оценкой протеинограммы и типов адаптационных реакций организма). Значимыми считали изменения активности биохимических показателей более чем на 10% от исходного уровня.

Обсуждение результатов

До начала терапии клинические проявления ЛПП определялись у 18 (29,5%) больных (из них - 6,6% больных с ВГ). Доминирующим синдромом был диспепсический (тошнота, рвота, боли и тяжесть в правом подреберье, чувство горечи во рту) - у 23,0% обследованных. В 13,1% случаев он протекал изолированно, в 6,6: - сочетался с астеновегетативным, а в 3,3% - с гепатомегалией. Астеновегетативный синдром (резкая слабость, утомляемость) регистрировался у 9,9% пациентов, в 3,3% он протекал изолированно, в остальных случаях сочетался с диспепсическим.

Исчезновение клинических проявлений ЛПП отмечалось на 3-й день (диспепсический синдром), на 5-6-й день (астеновегетативный синдром), на 8-й день (гепатомегалия). У больных с сопутствующим ВГ сроки купирования клинической симптоматики не отличались.

До начала лечения активность АлАТ в основной группе была повышена в 4,5 раза, а у больных ПГ1 - в 5,4 раза по сравнению с нормой.

По окончании терапии (основная группа больных) снижение на 61,5% от исходного уровня активности АлАТ наблюдалось у 84,8% больных. У 10,9% пациентов отмечено повышение показателя на 76,7% от исходного, а у 4,3% пациентов за время терапии активность фермента не менялась. У больных с сопутствующим вирусным поражением печени (ПГ1) активность АлАТ снизилась на 31,1% у 57,1% пациентов.

Нормализация активности АлАТ после курса терапии (основная группа больных) наблюдалась у 47,8% пациентов, а у 15,2% обследованных показатель не превышал величины 2-х максимальных норм (2N). У больных ПГ1 активность ферментов нормализовалась только в двух (14,2%) случаях. Активность АсАТ изначально повышена в 3,1 раза у 69,2% больных основной группы.

По окончании терапии активность фермента у 77,7% больных основной группы снизилась на 45,5% от исходного уровня. У 8,3% пациентов показатель увеличился на 110%, а у 14% - оставался без изменений. У больных ПГ1 в 57,1% случаев отмечено снижение (на 25,4%) активности АсАТ, а у 14,3% показатель увеличился на 49,3%, в 28,6% оставался без изменений.

Нормализация активности АсАТ по окончании лечения отмечалась у 38,8% больных, ау 41,7% - не превышала уровня 2N. У больных с ВГ нормализации активности фермента отмечено не было, а уровень 2N достигнут в 28,6% случаев.

Средние значения коэффициента де Ритиса, отражающего соотношение активности биохимических маркеров цитолиза, у наблюдаемых больных были в 2,4 раза ниже нормальных значений (рис.1). К окончанию лечения у больных основной группы коэффициент нормализовался (0,9±0,09), у больных ПГ1 он составил 0,67±0,08.

Рис. 1. Средние значения коэффициента де Ритиса у обследованных больных

Увеличение (на 18,6%) коэффициента де Ритиса к 6-му дню лечения наблюдалось у 54,8% больных основной группы, у 13% пациентов показатель не менялся. По окончании терапии показатель возрос (на 55,6%) у 76,0% больных, в то время как у больных ПГ1 его рост наблюдался только в 42,9% случаев.

До начала терапии гипербилирубинемия отмечалась у 9,7% обследованных больных основной группы, и у 3,2% больных 2-й . По окончании терапии у больных основной группы ее частота снизилась до 6,6%, а у больных ПГ1 после окончания терапии гипербилирубинемии не наблюдалось (табл. 1).

Таблица 2. Значения маркеров холестаза у наблюдаемых больных

1. Баласанянц Г.С., Суханов Д.С., Айзиков Д.Л. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения: Учебное пособие. СПб., 2011. 88 с.

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. 1997. 530 с.

3. Березников А.В., Мордык А.В., Конев В.П. и др. Лекарственные поражения печени с упорным течением у больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких 2010. № 4. С. 43–6.

4. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. 2002. 416 с.

5. Брагина Е.Ю. Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты приверженности к бронхиальной астме и туберкулезу по генам ферментов метаболизма ксенобиотиков. Дисс. канд. биол. наук. 2005. 109 с.

6. Буеверов А.О. Лекарственный гепатит: если препарат нельзя отменить // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2007. № 5. С. 1–7.

7. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Дубинина Н.В. и др. Гептрал (адеметионин) в комплексной терапии хронического гепатита С // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2010. № 2. С. 2–7.

8. Вильдерман А.М., Евграфова З.А., Бусыгина Р.Н. Поражение печени у больных туберкулезом. Кишинев, 1977. 164 с.

9. Возненко А.А. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом органов дыхания и пути их преодоления. Дисс. канд. мед. наук. М., 2012. 25 с.

10. Джузенова Ч.С. Взаимодействие противотуберкулезных препаратов с цитохромом Р450-зависимой монооксидазной системы печени крыс. Дисс. канд. мед. наук. М., 1983. 24 с.

11. Ерохин В.В., Панасек И.А., Адамович Н.В. Клинико-морфологические критерии лекарственного гепатита у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза 1991. № 1. С. 35–9.

12. Иванова Д.А. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких 2011. № 6. 60–9.

13. Ивашкин В.Т., Непомнящих Г.И., Айдагулова Е.И. и др. Лекарственно-индуцированное поражение печени: универсальные структурные маркеры // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009. № 2. С. 20–9.

14. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2009. № 5. С 2–7.

15. Казаков К.С., Каланходжаев А.А., Козарез М.И. и др. Частота и характер побочного действия противотуберкулезных химиопрепаратов. // Проблемы туберкулеза 1991. № 12. С. 28–31.

16. Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Королева И.А. Проблемы гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и методы ее коррекции // Фарматека 2010. № 17. С. 2–8.

17. Колпакова Т.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями. Дисс. докт. мед. наук, 2002.

18. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Перспективы применения гептрала при гемобластозах // Общая реаниматология 2008. Т. 4. № 4. С. 8–13.

19. Ливчане Э. Лекарственная непереносимость, методы ее диагностики и коррекции при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда. Дисс. канд. мед. наук. М., 2003.

20. Макарова С.И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулезной терапии. Дисс. докт. мед. наук. 2011.

21. Мамолат А.С., Чернушенко Е.Ф. Побочные реакции при антибактериальной терапии больных туберкулезом. Киев, 1975. 133 с.

22. Минушкин О.Н. Адеметионин в лечении хронических заболеваний печени с холестазом // Лечащий врач 2008. № 10. С. 1–3.

23. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Макиева В.Г. и др. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии основными препаратами // Туберкулез и болезни легких 2003. № 7. С. 24–9.

24. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. М., 2006. 208 с.

25. Мордык А.В., Кондря А.В., Гапоненко Г.Е. Частота неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания старше 18 лет и факторы, влияющие на их развитие // Туберкулез и болезни легких 2010. № 2. С. 44–8.

26. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Фармакология гепатопротекторов // Обзор клинической фармакологии лекарственной терапии 2005. Т. 4. № 1. С. 2–20.

27. Полунин В.И., Гришин В.К. К вопросу о лекарственном поражении печени у больных туберкулезом // Воен.-мед. журн. 1987. № 10. С 67–8.

28. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени // Лечащий врач. 2005. № 3. С. 8–13

29. Полунина Т.Е. Ятрогенные поражения печени. Дисс. докт. мед. наук. М., 2006.

30. Полунина Т.Е., Маев И.В. Медикаментозные гепатиты // Фарматека 2006. № 12. С. 63–7.

31. Яковлев В.П., Яковлев С.В. и др. Рациональная антимикробная фармакотерапия. (Руководство для практикующих врачей) / Под. ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М., 2003. 1008 с.

32. Рейзис А.Р., Борзакова С.Н., Аксенова В.А. Гепатит, индуцированный туберкулостатическими препаратами // Рос. мед. вести 2011. Т. XVI. № 1. С. 1–7.

33. Рейхарт Д.В. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств М., 2007. 256 с.

34. Сергеев И.С., Игнатова А.В. Клиника, диагностика и классификация побочных явлений при антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких. В кн. Побочные реакции от антибактериальных препаратов в клинике легочного туберкулеза. М., 1970. С. 61–70.

35. Сиволап Ю.П. Алкогольное поражение печени // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2011. Т. 111. № 11. С.49–54.

36. Скакун Н.П., Табачук О.Е. Сравнительная гепатотоксичность изониазида, рифампицина и этамбутола // Проблемы туберкулеза 1991. № 10. С. 77–9.

37. Скрыпник И.Н. Медикаментозные гепатиты: современные аспекты диагностики и лечения // Consilium medicum 2008. Т. 10. № 8. С. 48–52.

38. Смаилова Г.А. Лекарственная непереносимость при химиотерапии туберкулеза легких и методы ее устранения. Дисс. канд. мед. наук. М., 1989.

39. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Эффективность гептрала в лечении печеночной недостаточности, обусловленной цитостатической химиотерапией // Фарматека 2010. № 6. С. 2–5.

40. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. М., 2001. 432 с.

41. Суханов Д.В., Оковитый С.В. Гепатотропные средства в терапии поражений печени противотуберкулезными препаратами (Учебное пособие). СПб., 2012. 64 с.

42. Туберкулез в Российской Федерации, 2010 г. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. М., 2011. 280 с.

43. Фещенко Ю.И., Черенько С.А., Мальцев В.И. и др. Оценка значимости побочных реакций противотуберкулезных препаратов при лечении туберкулеза // Укр. мед. часопис. 2008. № 5. С. 117–25.

44. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М., 1980. 279 с.

45. Чуканов В.И., Каминская Г.О., Ливчане Э. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда // Туберкулез и болезни легких 2004. № 10. С. 6–10.

46. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практич. руководство. Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М., 2002.

47. Широкова Е.Н. Лекарственные поражения печени //Рос. мед. вестник. 2011. № 3. С. 23–9.

48. Шмелев Н.А., Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. М., 1977. 280 с.

49. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени //Сoncilium medicum 2006. Т. 8. № 7. С. 5.

50. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Иванов А.Н. и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Лечащий врач 2011. № 2. С. 16–20.

51. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders: report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990;11:272–76.

52. Biour M. Hepatotoxicity of drugs 9th update of bibliographic database of hepatic involvements and related drugs. Gastroenterol Clin Biol1996;20(10):744–79.

53. David S, Hamilton PJ. Drug-induced liver injury. US Gastroenterol Hepatol Rev 2010;6:73–80.

54. Dossing M, Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance. Drug Saf 1993;9(44):1–9.

55. Hartleb M, BiernatL, Kochel A. Drug-induced liver damage – a three year study of patients from one of gastroenterological department. Med Sci Monit 2002;8:292–96.

56. Holt MP, Ju C. Mechanisms of drug-induced liver injury. AAPSJ 2006;8(1):48–54.

57. International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders. J Hepatol 1990;11:272–76.

58. Kaneko Y, Nagayama N, Kawabe Y. Druginduced hepatotoxicity caused by antituberculosis drugs in tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis. Kekkaku2008;83(1):13–9.

59. Kwon JS, Koh WJ, Suh GL, et al. Hepatitis C virus infection and hepatotoxicity during antituberculosis hemotherapy. Chest 2007;131(3): 803–08.

60. Lammert C, Einarsson S, Saha C, et al. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: Search for signals. Hepatology 2008;47:2003–09.

61. Liu Q, Garner P, Wang J, et al. Drugs and herbs to prevent hepatotoxicity of tuberculosis therapy: systematic review of ingredients studies. BMC Public Health 2008;8:365–75.

62. Marino G, Limmerman HJ. Managment of drug-induced liver disease. Cur Gastr Reports2007;3:38–48.

63. Nagayama N, Masuda K, Baba M, et al. Secular increase in the incidence rate of drug-induced hepatitis due to anti-tuberculosis chemotherapy including isiniazid and rifampicine. Kekkaku 2003;78:339–46.

64. Pande JN, Singh SP, Khilnani GC, Tandon RK. Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study. Thorax 1996;51(2):132–36.

65. Russmann S, Kullak-Ublick GA, Grattagliano I. Current concept of mechanisms of druginduced hepatotoxicity. Curr Med Chem2009;16(23):3041–53.

66. Savula MM, Tylor IN. The effect of isoniazid and PAS on virus biochemical indices of liver function in patients with tuberculosis. Vrach Delo1983;7:16–9.

67. Steel MA, Burc RF, Desprez RM, et al. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampicin – a metaanalysis. Chest 1991;99:465–71.

68. Tarantino G, Minno MND, Capone D. Druginduced liver injury: is it somehow foreseeable? World J Gastroenterol 2009;45(23):2817–33.