Ингибиторы фно и туберкулез

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Широкое использование ингибиторов фактора некроза опухоли–a (ФНО–a) при ревматоидном артрите (РА), псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите и других воспалительных заболеваниях суставов привело к значительному улучшению результатов лечения. Эти препараты позволяют за короткий период времени значительно уменьшить клинико–лабораторные проявления заболевания и замедлить костную деструкцию. Отмечено, что они уменьшают потребность больных РА в срочной медицинской помощи и улучшают их трудоспособность [1]. Смерт­ность больных РА при лечении ингибиторами ФНО–a снижается (за счет уменьшения количества причин смерти, не связанных с инфекционными заболеваниями) [2], что является ярким показателем их значения в лечении ревматических заболеваний.

Широкое использование ингибиторов фактора некроза опухоли– a (ФНО– a ) при ревматоидном артрите (РА), псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите и других воспалительных заболеваниях суставов привело к значительному улучшению результатов лечения. Эти препараты позволяют за короткий период времени значительно уменьшить клинико–лабораторные проявления заболевания и замедлить костную деструкцию. Отмечено, что они уменьшают потребность больных РА в срочной медицинской помощи и улучшают их трудоспособность [1]. Смерт­ность больных РА при лечении ингибиторами ФНО– a снижается (за счет уменьшения количества причин смерти, не связанных с инфекционными заболеваниями) [2], что является ярким показателем их значения в лечении ревматических заболеваний.

Основными ингибиторами ФНО– a являются ин­флик­симаб, этанерцепт и адалимумаб.

Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к ФНО– a , состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% – из мышиного. Вариа­бельная часть молекулы, включающая область связывания с антигеном (т.е. с ФНО– a ), состоит именно из мышиного белка. Инфликсимаб с высокой специфичностью связывается как с растворимым, так и с мембранно–связанным ФНО– a (но не с ФНО– b , известным также как лимфотоксин– a и имеющим меньшее биологическое значение).

Адалимумаб является полностью человеческим белком (иммуноглобулином G1). Будучи моноклональным антителом к ФНО– a , он, как и инфликсимаб, блокирует соединение этого цитокина с его главными рецепторами – р55 и р75 – и лизирует клетки, содержащие ФНО– a на своей мембране (за счет прямого эффекта антител и комплемент–зависимой цитотоксичности).

Этанерцепт ( Энбрел ) является димерным комбинированным белком, состоящим из человеческого растворимого рецептора ФНО– a р75, соединенного с Fc–фрагментом человеческого иммуноглобулина G1. Этанерцепт отличается от инфликсимаба и адалимумаба своей способностью нейтрализовать не только ФНО– a , но и ФНО– b .

Каждый из этих препаратов в значительной степени нейтрализует ФНО– a и тем самым существенно тормозит ряд патологических процессов, обусловленных преимущественно данным цитокином. При этом связывание ФНО– a осуществляется разными путями: специфическими антителами при назначении инфликсимаба и адалимумаба или растворимыми рецепторами при использовании этанерцепта. В ревматологической литературе лечение любым из этих антицитокинов все чаще склонны обобщенно рассматривать как применение определенного класса биологических препаратов (ингибиторов ФНО– a ), приводящее к тождественному эффекту независимо от того, какой конкретный препарат этого класса был использован.

Несмотря на высокую эффективность данный вид терапии сопряжен с определенным риском развития серьезных инфекций, в том числе туберкулеза [3]. Это объясняется важной и многообразной ролью ФНО– a в противоинфекционном иммунитете:

– стимуляция продукции других провоспалительных цитокинов (включая ИЛ–1– b , ИЛ–6, ИФН– g ) и хемокинов;

– усиление продукции непосредственных медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов, токсических дериватов кислорода и др.;

– влияние на созревание и активацию клеток, участвующих в воспалении (прежде всего нейтрофилов и моноцитов/макрофагов);

– усиление экспрессии молекул адгезии (ICAM–1) на эндотелии, что облегчает миграцию клеток в зону воспаления;

– усиление выработки протеолитических ферментов;

– участие в уничтожении внутриклеточных микроорганизмов – таких, как микобактерия туберкулеза, Listeria, Salmonella и др.;

– участие (в качестве одного из ключевых факторов) в образовании гранулем и их сохранении.

Снижение этих функций ФНО– a его ингибиторами не только тормозит иммуно–воспалительный процесс, но приводит также к определенному снижению уровня иммунной защиты организма и к повышению его восприимчивости к различным инфекциям, включая туберкулез [4]. В частности, в исследованиях на мышах показана защитная роль ФНО– a по отношению к туберкулезу: данный цитокин оказался существенным фактором в формировании и сохранении гранулем, ограничивающих распространение микобактерий [5].

Реальная клиническая практика подтвердила теоретические представления. В настоящее время нет сомнений в том, что при использовании ингибиторов ФНО– α существует определенный риск развития туберкулеза или обострения его латентных форм. S. Ehlers высказывает гипотезу, что опасность реактивации латентного туберкулеза возникает при общем угнетении активности ФНО– a более чем на 70–90% [6].

Ряд исследователей находят, что РА по сравнению с невоспалительными болезнями свойствен больший риск развития инфекций, что демонстрировалось даже до введения в практику глюкокортикоидов [7]. Поэтому нельзя исключить, что и без применения ингибиторов ФНО– a туберкулез у больных РА развивается чаще, чем в популяции, но при назначении данных препаратов, особенно инфликсимаба, эта частота значительно возрастает. Своеобразно, что при развитии туберкулеза на фоне назначения ингибиторов ФНО– a приблизительно в половине случаев речь идет о внелегочных или диссеминированных формах заболевания, хотя в общей популяции не менее чем у 80% туберкулез проявляется только легочным поражением. Так, J. Antolin и соавт. наблюдали больную РА, у которой на фоне терапии адалимумабом развился туберкулезный перитонит [8] – весьма редкое проявление современного туберкулеза.

По мнению большинства современных ревматологов, клинический эффект различных ингибиторов ФНО– a у больных РА существенно не различается. В то же время риск развития туберкулеза при применении конкретных представителей этого класса препаратов оказался неодинаковым. Хотя безопасность различных ингибиторов ФНО– a в прямых параллельных сопоставлениях не анализировалась, было отмечено, тем не менее, что развитие туберкулеза регистрируется заметно чаще при использовании антител к ФНО– a (инфликсимаба и адалимумаба), чем при назначении растворимых рецепторов этого цитокина, т.е. этанерцепта [9].

Оказалось, в частности, что применение инфликсимаба и адалимумаба увеличивает риск реактивации туберкулеза в 5–10 раз по сравнению с небиологическими методами лечения в тех же популяционных группах [3,11–13].

J. Keane и соавт. [14] проанализировали со­об­щения о 70 случаях развития туберкулеза среди приблизительно 147 тыс. пациентов, лечившихся инфликсимабом. Эта частота значительно превышает фоновые показатели, тем более что 64 из 70 пациентов были из стран с низкой заболеваемостью туберкулезом. У 40 больных были внелегочные проявления болезни. У 48 больных заболевание развилось уже после 3–й инфузии инфликсимаба или еще раньше. Существенно, что на фоне терапии этим препаратом частота развития туберкулеза была заметно выше, чем заболеваемость другими серьезными инфекциями.

Среди 297 пациентов Российского регистра ин­флик­симаба развитие туберкулеза к 46–й неделе после начала лечения было отмечено у 4 больных, что составило 1,3%. У 2 среди них до лечения инфликсимабом проба Манту не проводилась, и у одного из этих пациентов клинические проявления туберкулеза были обнаружены уже после второй инфузии, а у другого – после пятой. У остальных двух больных результаты пробы Манту составляли 2 и 5 мм, и туберкулез развился у них после 4–й и 8–й инфузий соответственно [15].

При назначении этанерцепта, напротив, отмечается умеренный риск развития туберкулеза. Так, в работе L. Klareskog и соавт. [16] показано, что при длительном (в среднем около 4 лет) назначении этого препарата частота серьезных побочных эффектов (0,1–0,2 на одного пациента в год), в том числе частота серьезных инфекций (0,03–0,06 на пациента в год), не отличалась от соответствующих цифр в контроле. Только у одного больного было подозрение на туберкулез, а других оппортунистических инфекций вообще не отмечалось.

По обобщенным материалам португальских ревматологов среди 960 пациентов, лечившихся ингибиторами ФНО– a , наиболее безопасным оказался этанерцепт: туберкулез развился при терапии инфликсимабом у 1,5% больных, адалимумабом – у 2,3%, этанерцептом – у 0,3% [17].

S. Seong и соавт. выявили, что по сравнению с общей Южнокорейской популяцией риск заболевания туберкулезом для больных РА, не применявших ингибиторы ФНО– a , составляет 8,9, а для лечившихся инфликсимабом – 30,1. Обращает внимание, что при назначении этанерцепта случаев развития туберкулеза в этом исследовании не было зарегистрировано [18].

Сравнение общей частоты серьезных побочных эффектов инфликсимаба и этанерцепта обнаружило, что не только туберкулез, но и другие оппортунистические инфекции (цитомегаловирусная, гистоплазмоз, листереллез, пневмоцистоз, аспергиллез и др.) чаще регистрировались при лечении инфликсимабом [19–21].

Привлекает внимание работа F. Tubach и соавт., которые в крупном трехлетнем проспективном исследовании оценили риск развития туберкулеза у французских пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО– α (рис. 1). Оказалось, что среди лечившихся моноклональными антителами к ФНО– α туберкулез в расчете на 100 тыс. пациенто–лет был зарегистрирован у 187,5 при назначении ифликсимаба и 215 при назначении адалимумаба, а среди получавших этанерцепт только у 9,3, т.е. на порядок реже. Показательно, что в общей французской популяции частота туберкулеза составляет 8,7 на 100 тыс. человеко–лет, т.е. этанерцепт значительно не повлиял на нее.

Первые симптомы туберкулеза диагностировались через различные сроки после начала лечения ингибиторами ФНО– α (от 6 до 321 недели, медиана – 12 мес.), но чаще в течение первого года терапии. Авторы считают, что это обстоятельство свидетельствует скорее об обострении латентного процесса, чем о новом заболевании. Обращает также внимание, что из 69 больных с туберкулезом, развившимся в процессе терапии ингибиторами ФНО– α , проба Манту до лечения была проведена у 45, причем у 30 она оказалась отрицательной. Профи­лак­ти­ку туберкулеза посредством назначения изониазида или другого противотуберкулезного препарата не получал ни один пациент [22].

Аналогичные закономерности были продемонстрированы W. Dixon и соавт. на большом материале Британского регистра. В их исследовании 9882 больных лечились ингибиторами ФНО– α и 2883 – традиционными противовоспалительными базисными препаратами. За время наблюдения (до августа 2007 г.) было отмечено 29 случаев туберкулеза, причем только среди получавших ингибиторы ФНО– α . Частота развития туберкулеза на 100 тыс. пациенто–лет составила для адалимумаба 171, для инфликсимаба – 103 и для этанерцепта – 39. Таким образом, по сравнению с лечением этанерцептом риск заболевания туберкулезом при назначении адалимумаба оказался выше в 4 раза, а при назначении инфликсимаба – в 2,8 раза. Диссеминированный туберкулез встретился только у получавших адалимумаб (4 больных) и инфликсимаб (один пациент). Достойно внимания, что у 9 больных туберкулез развился не в период назначения ингибиторов ФНО– α , а после их отмены, причем у двух пациентов – через год после получения последней дозы. Это делает необходимым проявление соответствующей настороженности и после завершения терапии ингибиторами ФНО– α [23].

Очень важно выяснить причину существенно меньшей частоты заболеваемости туберкулезом при лечении этанерцептом по сравнению с инфликсимабом и адалимумабом. Наибо­лее вероятно, что она связана со способностью двух по­следних препаратов (в отличие от этанерцепта) лизировать клетки, содержащие ФНО– a на своей поверхности. Очевидно, что это относится и к клеткам гранулем, формирующихся вокруг туберкулезных микобактерий и отграничивающих их от здоровых тканей, препятствуя тем самым активации и распространению инфекции. Соединяясь с молекулами ФНО– a на поверхности клеток гранулемы, антитела к данному цитокину (инфликсимаб и адалимумаб) вызывают гибель этих клеток посредством апоптоза [24]. Це­лостность гранулемы нарушается, и она перестает вы­полнять свою роль ограничения инфекции. По–види­мому, именно это обстоятельство объясняет высокую частоту диссеминированных форм туберкулеза при использовании указанных препаратов. В отличие от них этанерцепт нейтрализует циркулирующий ФНО– a , но не способен взаимодействовать с молекулами ФНО– a , уже связанными с рецепторами на поверхности клеток. В результате гранулемные клетки остаются неповрежденными.

Относительно малое влияние этанерцепта на структуру гранулем объясняет как его безопасность в ситуациях, где гранулемы играют защитную роль (туберкулезная инфекция), так и недостаточный эффект при тех болезнях, где образование гранулем является морфологической основой патологического процесса (бо­лезнь Крона, синдром Вегенера, саркоидоз).

Еще одной причиной снижения противотуберкулезного иммунитета инфликсимабом и адалимумабом может явиться тот факт, что пролиферация и функция цитотоксических Т–лимфоцитов, специфически направленных против микобактерий туберкулеза, подавляются им значительно больше, чем этанерцептом [25,26].

Установленный риск развития туберкулеза при назначении ингибиторов ФНО– a (особенно инфликсимаба и адалимумаба) делает необходимым целенаправленное обследование пациентов перед назначением этих препаратов, включающее прежде всего пробу Манту и при показаниях рентгенографию грудной клетки. В США по требованию Агенства по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (FDA) в инструкцию по применению инфликсимаба внесена официальная рекомендация проводить предварительный скрининг пациентов на наличие туберкулеза [27].

В исследовании J. Perez и соавт., проведенном в Северной Америке и странах Европы на 11 439 больных РА, такой скрининг заключался в целенаправленном анализе анамнеза, проведении пробы Манту и – у большинства пациентов – рентгенографии грудной клетки. Для оценки результатов пробы Манту использовались нормы, принятые в соответствующих странах. Если эта проба оказывалась положительной или исследователь считал реальным риск активации латентного туберкулеза по каким–либо иным соображениям, то с профилактической целью назначался изониазид. Следование этим правилам и повышенная настороженность относительно туберкулеза привели к сокращению его развития на фоне терапии ингибиторами ФНО– α на 85% [28]. Аналогичные данные приводят и другие авторы [29].

R. Aggarwal и соавт. лечили этанерцептом 84 больных с положительной пробой Манту. Размеры папулы колебались от 6 до 50 мм (в среднем 21,5 мм). 78 из 84 пациентов получали противотуберкулезную профилактику: изониазид – 76, рифампицин – 1, комбинацию рифампицина и пиразинамида – 1. Шесть человек не получали профилактику в связи с различными противопоказаниями. Средняя продолжительность терапии этанерцептом составила 24,6 мес. (196 пациенто–лет). Ни у одного из этих больных с высоким риском туберкулезной инфекции не развился активный туберкулез [30].

В процессе терапии ингибиторами ФНО– a сответствующая настороженность должна постоянно сохраняться, т.к. на фоне их назначения возможно не только обострение латентного процесса, но и развитие новых случаев туберкулеза. Как уже указывалось, определенный риск туберкулезной инфекции сохраняется и после отмены терапии ингибиторами ФНО– α . При наличии активного туберкулеза данные препараты противопоказаны. Однако для пациентов, перенесших это заболевание в прошлом, лечение ингибиторами ФНО– a возможно на фоне длительного применения противотуберкулезных препаратов, в частности, изониазида. То же относится к больным, у которых нет указания на ранее перенесенный туберкулез, но проба Манту оказалась положительной. В подобных случаях предполагается латентный туберкулез и, в соответствии с одной из предлагаемых схем, назначается изониазид по 300 мг в сутки в течение 9 мес., начиная за 2 недели до первого введения ингибитора ФНО– a . В России проба Манту считается положительной, если диаметр папулы составляет 5 мм и более.

Некоторые авторы сомневались в целесообразности проведения пробы Манту у лиц, которые ранее получали противотуберкулезную вакцинацию с помощью вакцины BCG. Действительно, у таких лиц эта проба в течение ряда лет может быть положительной, хотя размеры папулы бывают обычно не столь велики, как при заболевании туберкулезом. Однако более важно, что через 10 лет после вакцинации BCG проба Манту становится отрицательной и поэтому может использоваться в диагностических целях без ограничений. Многие ревматологи считают, что при лечении ингибиторами ФНО– a пробу Манту следует проводить один раз в 6 мес.

В соответствии с практикой испанского регистра BIOBADASER J. Gomez–Reino и соавт. рекомендуют в случае отрицательной пробы Манту проводить ее повторно через неделю и при положительном результате назначать лечение изониазидом [31. Многие авторы, однако, сомневаются в целесообразности такой практики.

Высказывались также опасения, что в результате терапии ингибиторами ФНО– a кожные туберкулиновые реакции у части больных могут стать ложноотрицательными. С другой стороны, В. Joven и соавт., наблюдая 61 больного РА в течение 54 недель, нашли, что инфликсимаб, напротив, не снижает, а несколько повышает реактивность по отношению к туберкулину. У их пациентов с исходной положительной туберкулиновой пробой диаметр кожной инфильтрации после лечения увеличился в среднем на 4 мм. Авторы объясняют это тем, что больным активным РА якобы свойственна определенная степень клеточной анергии, которая устраняется успешной терапией инфликсимабом [32].

Суммируя изложенные факты, следует признать, что этанерцепт по сравнению с инфликсимабом и адалимумабом снижает противотуберкулезный иммунитет в значительно меньшей степени. По сравнению с этими моноклональными антителами к ФНО– α его назначение гораздо реже приводит также к возникновению других оппортунистических инфекций. Свидетельством признания ревматологическим сообществом благоприятного сочетания высокого лечебного эффекта и хорошей переносимости этанерцепта служит тот факт, что по частоте применения он в ряде развитых стран опережает другие ингибиторы ФНО– α . Тем не менее перед назначением любого ингибитора ФНО– a необходимо оценить возможный риск развития туберкулеза и при необходимости провести сопутствующее профилактическое лечение.

Биологические препараты во многих странах стали основой в лечении целого ряда иммуно-опосредованных заболеваний, включая болезнь Крона, ревматоидный артрит и псориаз. В то же время подавление определённых звеньев иммунной системы приводит к тому, что пациенты оказываются в группе риска развития целого перечня серьёзных оппортунистических инфекций.

Биологические препараты во многих странах стали основой в лечении целого ряда иммуно-опосредованный заболеваний, включая болезнь Крона, ревматоидный артрит и псориаз. Влияя на ключевые компоненты иммунной системы, данные препараты в значительной степени улучшают результаты лечения такого рода заболеваний, эффективно контролируют их течение и улучшают качество жизни пациентов. В то же время подавление определённых звеньев иммунной системы приводит к тому, что пациенты оказываются в группе риска развития целого перечня серьёзных оппортунистических инфекций, в связи с чем клиницистам перед назначением биологических препаратов пациентам с аутоиммунными заболеваниями всегда следует тщательно взвешивать соотношение польза-риск от использования данной группы лекарственных средств.

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α, tumor necrosis factor — TNF) — провоспалительный цитокин, синтезируемый моноцитами и макрофагами, ответственный за многие значимые механизмы ответа на инфекцию. ФНО-α играет ключевую патогенетическую роль в развитии аутоиммунных процессов. В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется несколько ингибиторов/антагонистов ФНО-α — это инфликсимаб (ремикейд, компания Janssen), этанерцепт (Энбрел, компании Pfizer), адалимумаб (Хумира, компания AbbVie), цертолизумаб пэгол (Симзия, компания UCB Pharma), голимумаб (Симпони, компания Janssen). Несмотря не немного различающиеся механизмы действия, все эти препараты ингибируют связывание ФНО-α с рецепторами к данному цитокину, тем самым предотвращая развитие патологического воспаления, которое лежит в основе аутоиммунных процессов.

Кроме ингибиторов ФНО-α доступны и другие варианты биологической терапии ревматоидного артрита и других иммуно-опосредованных заболеваний. Сходным по механизму действия с ингибиторами ФНО-α является анакинра (Кинерет, компания Sobi) — препарат, являющийся прямым антагонистом цитокина (интерлейкина-1). Абатацепт (Оренсия, компания Bristol-Myers Squibb) и ритуксимаб (Ритуксан, компания Genentech/Biogen Idec) действую по-другому — они включаются в каскад воспалительного ответа. Абатацепт предотвращает активацию Т-лимфоцитов, а ритуксимаб ингибирует В-лимфоциты, специфически связываясь с трансмембранным антигеном CD20.

По данным мета-анализа, в котором проводилось сравнение указанных выше препаратов с плацебо, не было отмечено статистически достоверного повышения риска развития серьёзных инфекционных осложнений. Однако у пациентов, получавших высокие дозы любого из перечисленных трёх биологических препаратов, отмечалась более высокая частота развития инфекций, причём это повышение было статистически значимым только при назначении анакинры. Кроме этого, при использовании анакинры в любых дозах отмечался наибольший риск развития инфекций.

В недавно проведённом Кокрановском мета-анализе были получены аналогичные данные, согласно которым анакинра повышает риск развития серьёзных инфекционных осложнений по сравнению с абатацептом и ритуксимабом. Также в ходе данного мета-анализа оценивался риск возникновения инфекций на фоне применения других ингибиторов ФНО-α, а также антагониста интерлейкина-6 тоцилизумаба (Актемра, компания Genentech) по сравнению с плацебо (см. таблицу). В этом мета-анализе серьёзные инфекционные осложнения определялись как случаи развития инфекций, потребовавшие госпитализации и/или назначения антимикробной терапии внутривенно.

Таблица. Риск развития серьёзных инфекций при использовании биологических препаратов по сравнению с плацебо

Препарат	Относительный риск	95% ДИ
Анакинра	4,05	1,22-16,8
Цертолизумаб	4,75	1,52-18,5
Инфликсимаб	1,41	0,75-2,62
Адалимумаб	1,23	0,65-2,4
Этанерцепт	1,29	0,72-2,45
Голимумаб	1,11	0,45-2,59
Абатацепт	0,97	0,4-2,31
Тоцилизумаб	0,84	1,04-1,82
Ритуксимаб	0,26	0,03-2,16

ФНО-α играет важную роль в защите от активного туберкулёза путём активации фагоцитоза и киллинга микобактерий. Дополнительно, что касается латентного туберкулёза, рост микобактерий ограничивается внутриклеточной гранулемой, что, в основном, также регулируется ФНО-α. Таким образом, ожидается, что подавление данного цитокина приводит к снижению защитных свойств организма человека в отношении активного туберкулёза, а также возрастает риск активации латентной туберкулёзной инфекции.

Описаны случаи реактивация вируса или увеличение имевшейся вирусной нагрузки на фоне применения биологических препаратов, причем особенно это касается вирусного гепатита В у пациентов, получавших ритуксимаб, что, вероятнее всего, связано с антиген-презентирующей ролью В-лимфоцитов. Реакцивация вируса гепатита В также возможна у пациентов, получающих ингибиторы ФНО-α, поскольку функции ФНО-α заключаются в стимуляции Т-клеточно-опосредованного вирусного киллинга, и на фоне применения ингибиторов ФНО-α возникает репликация вируса.

Эндемичные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, бластомикоз и кокцидиоидомикоз могут возникать на фоне лечения ингибиторами ФНО-α. Механизмы развития данных инфекционных осложнений аналогичны таковым при туберкулёзе, а именно, подавление образования гранулемы, вызванное нарушением клеточно-опосредованного иммунного ответа. Хотя обследование и возможное лечение микобактериальных и вирусных инфекций рекомендуется до и во время лечения биологическими препаратами, скрининг на грибковые инфекции рутинно не проводится. Кроме этого, большинство эндемичных грибковых инфекций являются вновь развившимися, впервые возникают именно на фоне лечения биологическими препаратами и не являются результатом активации латентной инфекции.

На фоне лечения биологическими препаратами могут возникать и другие инфекции, включая вызываемые внутриклеточными патогенами, такими как Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes и простейшими рода Leishmania. Также были сообщения об инфекциях, вызванных сальмонеллами и вирусами, в том числе вирусом опоясывающего герпеса, на фоне лечения ингибиторами ФНО-α.

В заключение следует отметить, что данных, касающихся оценки рисков развития инфекционных осложнений на фоне лечения, немного и они различаются в разных исследованиях. В основном все хронические инфекции (например, инфицирование вирусом гепатита В или С, микобактериями туберкулёза, латентный туберкулёз и другие состояния) являются критериям исключения при включении пациентов в клиническое исследование, в связи с чем специфической информации, описывающей риск реактивации инфекции при применении большинства биологических препаратов, просто нет. Однако общие рекомендации по применению всех биологических препаратов включают обязательный скрининг на соответствующие инфекции и, при необходимости, назначение лечения перед применением биологических агентов.

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Кочетков, Яков Андреевич. СКРИНИНГ И МОНИТОРИНГ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У РЕВМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНГИБИТОРАМИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-a : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.01.16 / Кочетков Яков Андреевич; [Место защиты: ГУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН"].- Москва, 2012.- 129 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы

Воспалительные (аутоиммунные) ревматические заболевания относятся к числу распространенных и тяжелых форм патологии человека, инвалидизирующих пациентов и снижающих продолжительность их жизни. При ревматических заболеваниях применяют мощные средства воздействия на иммунное воспаление: глюкокортикостероидные гормоны, цитотоксические препараты, а в последние годы – и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие медиаторы воспаления – цитокины и рецепторы иммунокомпетентных клеток. Повышение риска развития тяжелых инфекций, в частности туберкулеза, у больных, получающих ГИБП, является неотъемлемым следствием их воздействия на иммунные реакции человека [Е.Л. Насонов и соавт., 2006; D.E. Furst et al., 2008; I. Solovic et al., 2010].

В наибольшей степени риск развития туберкулеза повышается при лече-нии антагонистами фактора некроза опухоли- (ФНО-). В России зарегистрированы четыре препарата – антагониста ФНО-: инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб-пегол и этанерцепт. Первые три препарата блокируют как растворимый, так и трансмембранный ФНО-, а этанерцепт – только растворимый ФНО-. Эти препараты применяют при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, псориазе и псориатическом артрите, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, некоторых других аутоиммунных заболеваниях. ФНО- имеет фундаментальное значение в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, когда его не контролируемая гиперпродукция лежит в основе развития воспаления. Однако ФНО- играет важную роль в противоинфекционном иммунитете и рассматривается как ключевой медиатор гранулематозного воспаления, обеспечивающего контроль туберкулезной инфекции в организме человека [R.S. Wallis et al., 2004]. По данным регистров различных стран, риск развития туберкулеза повышается на фоне терапии антагонистами ФНО- в десятки раз [Г.В. Лукина и соавт., 2009; W.G. Dixon et al., 2010; I. Solovic et al., 2010].

Риск развития туберкулеза на фоне терапии ГИБП находится в прямой связи с числом больных-бактериовыделителей в популяции и распространен-ностью латентной туберкулезной инфекции. Поэтому проблема снижения риска развития активного туберкулеза у ревматологических больных в России более актуальна, чем в странах Европейского союза, США, Канаде, Австралии, где уже действуют одобренные профессиональными сообществами программы снижения риска заболевания туберкулезом больных, получающих ГИБП [T. Pham et al., 2005; K. Saag et al., 2008; I. Solovic et al., 2010].

Полностью предотвратить развитие туберкулеза на фоне лечения ГИБП в принципе невозможно, поскольку это напрямую обусловлено механизмом действия этих препаратов. Поэтому неотъемлемой частью национальной про-граммы применения ГИБП должны быть мероприятия по снижению риска развития туберкулеза. Их содержание и объем зависят от конкретных условий применения ГИБП и эпидемической ситуации по туберкулезу, что требует решения ряда вопросов клинического и организационного характера.

Одной из основных проблем является раннее выявление инфицирования пациента M. tuberculosis (латентной туберкулезной инфекции) и определение показаний к превентивному противотуберкулезному лечению. С этими целями в настоящее время используют главным образом два метода – кожную туберкулиновую пробу (пробу Манту) и оценку продукции ИФН- под действием специфических для M. tuberculosis антигенов [U. Mack et al., 2009]. Для пробы Манту характерна относительно низкая специфичность, особенно в условиях массовой вакцинации населения М.bovis-BCG.

Методы, оценивающие продукцию ИФН-, используют гораздо более специфичные для M. tuberculosis антигены [R. Diel et al. 2011], но для их реализации технически гораздо более сложна. В России для решения аналогичных задач разработана кожная проба с препаратом ДИАСКИНТЕСТ , использующая оригинальный препарат – соединенные в едином комплексе белки ESAT-6 и CFP-10 [В.И. Киселев и соавт., 2008; В.И. Литвинов и соавт., 2010]. Однако до настоящего времени не решены многие вопросы практического применения и трактовки результатов всех этих проб, особенно при аутоиммунных заболеваниях, при выраженных базисных расстройствах иммунитета и практически пожизненной иммуносупрессивной терапии [F. Bartalesi et al., 2009; J. H. Park et al., 2009; I. Solovic et al., 2010].

Цель исследования

Разработать систему мероприятий по скринингу и мониторингу туберку-лезной инфекции у больных с ревматологическими заболеваниями, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами - ингибиторами ФНО-.

Задачи исследования

Определить результаты пробы Манту с 2 ТЕ, пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ и теста QuantiFERON -TB Gold у больных ревматоло-гическими заболеваниями (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит) до и на фоне терапии ингибиторами ФНО- и сопоставить их между собой.

Изучить связь частоты и выраженности положительных результатов пробы Манту, пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ и теста QuantiFERON -TB Gold с демографическими, анамнестическими и клиническими характери-стиками больных.

Уточнить критерии для превентивного противотуберкулезного лече-ния в связи с назначением ингибиторов ФНО- у ревматологических больных за счет использования новых проб со специфическими антигенами M.tuberculosis.

Изучить особенности проявлений, диагностики и лечения активного туберкулеза, развившегося на фоне лечения ингибиторами ФНО-. у ревматологических больных.

Разработать алгоритм действий по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных ревматологическими заболеваниями, получающих лечение ингибиторами ФНО-.

Научная новизна исследования заключается в том, что:

- впервые для изучения инфицирования M. tuberculosis и мониторинга латентной туберкулезной инфекции у больных ревматологической патологией использована кожная проба с препаратом ДИАСКИНТЕСТ ;

- впервые сопоставлены результаты применения кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ , теста на оценку продукции ИФН- и классического метода туберкулинодиагностики (проба Манту с 2 ТЕ) при скрининге туберкулезной инфекции у ревматологических больных и при ее мониторинге на фоне лечения ингибиторами ФНО-;

- впервые систематически описаны клинико-рентгено-лабораторные особенности туберкулеза у ревматологических больных, получающих лечение ингибиторами ФНО-;

- впервые обосновано применение в качестве критериев назначения превентивного противотуберкулезного лечения проб со специфичными антигенами M. tuberculosis - кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ и теста на оценку продукции ИФН-, что позволяет более чем в 2 раза сократить показания к такому лечению в сравнении с пробой Манту с 2 ТЕ;

- впервые научно обосновано длительное (практически пожизненное) фтизиатрическое сопровождение ревматологических больных, получающих лечение ингибиторами ФНО-., как новой группы высокого риска развития туберкулеза.

Практическая значимость работы определяется тем, что:

- научно обосновано внедрение в практику обследования больных ревматологической патологией, получающих лечение ингибиторами ФНО-, метода исследования иммунного ответа на туберкулезную инфекцию с помощью кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ , который на этапе мониторинга должен полностью заменить пробу Манту с 2 ТЕ;

- за счет внедрения более специфичного исследования - кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ - более чем в два раза сокращены показания к превентивному противотуберкулезному лечению при использовании ингибиторов ФНО-, что расширяет доступ к эффективному лечению тяжелой группы ревматологических больных;

- разработан алгоритм обследования ревматологических больных для определения статуса туберкулезной инфекции перед назначением ингибито-ров ФНО- и в ходе такого лечения, что способствует безопасности лечения генно-инженерными биологическими препаратами этой группы.

Связь темы диссертации с планом исследований

Диссертационное исследование выполнено по плану НИР Московского городского научно-практического Центра борьбы с туберкулёзом Департамента здравоохранения города Москвы. Тема диссертации утверждена Ученым Советом МНПЦ борьбы с туберкулезом (протокол № 3 от 24 апреля 2009 года). Номер государственной регистрации 01200962507.

Внедрение в практику

Результаты исследования широко внедрены в практику МНПЦ борьбы с туберкулезом и НИИ ревматологии РАМН. Данные исследования исполь-зуются в образовательном процессе на кафедре фтизиатрии РМАПО и при проведении семинаров и практических конференций на базе НИИ ревматологии РАМН. Подготовлены Методические рекомендации и инструкция по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами, которые представлены для утверждения в Департамент здравоохранения г. Москвы и представлены Рабочей группе при главном фтизиатре Минздрава России для утверждения на федеральном уровне

Положения, выносимые на защиту:

Несмотря на аутоиммунный характер ревматологических заболеваний и длительную базисную иммуносупрессивную терапию, проба с препаратом ДИАСКИНТЕСТ и тест QuantiFERON -TB Gold позволяют уточнить результаты туберкулинодиагностики в плане выявления инфицирования туберкулезом. При этом имеет место достоверная взаимосвязь результатов проб с использованием новых специфических туберкулезных антигенов между собой.

Применение кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ и/или теста QuantiFERON -TB Gold позволяет в 2 и более раза сократить показания для применения превентивной противотуберкулезной терапии в сравнении с определенными по пробе Манту с 2 ТЕ.

На фоне лечения ингибиторами ФНО- возможно развитие различных форм активного туберкулеза, включая характерные для первичного по генезу. В связи с этим у пациентов, получающих лечение ингибиторами ФНО-, следует проводить не только первичный скрининг инфицирования M.tuberculosis, но и мониторинг в процессе лечения.

Разработан алгоритм скрининга и мониторинга туберкулезной инфекции у больных ревматологическими заболеваниями при лечении ингибиторами ФНО-, основанный на клиническом, лучевом и иммунологическом обследовании пациентов (включая туберкулинодиагностику, кожную пробу с препаратом ДИАСКИНТЕСТ и оценку продукции ИФН-) и учитывающий эпидемиологические, медицинские и социальные факторы риска развития туберкулеза.

Публикации

Результаты диссертационного исследования представлены в 12 печатных работах, 3 из которых опубликованы в журналах, включенных в рекомендательный список ВАК. Материалы исследования использованы в методических рекомендациях и в инструкции по организации скрининга и мониторинга туберкулезной инфекции у больных, получающих генно-инженерные биологические препараты.

Личный вклад автора в работу

Автор лично проводил постановку, регистрацию и оценку кожных иммунологических проб у больных, включенных в исследование на базе МНПЦ борьбы с туберкулезом и НИИ ревматологии РАМН, разработал и вел базу данных на пациентов, осуществлял анализ и обобщение результатов исследования (включая статистическую обработку).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста (основной текст – 130 стр.) и состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением методов исследования и общим описанием материала клинических наблюдений, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками, приведены пять клинических наблюдений. Список использованной литературы включает 25 отечественных и 154 иностранных источника.