Иммунный статус при туберкулезе легких

Туберкулез и ВИЧ

Туберкулез - одна из самых опасных инфекций в мире, и также одна из оппортунистических инфекций, угрожающих людям с ВИЧ с низким иммунным статусом. В материале британской организации NAM предлагается краткая информация о диагностике и лечении туберкулеза у ВИЧ-положительных людей.

Туберкулез - серьезное заболевание, как правило, поражающие легкие, которое может угрожать жизни, если не начать своевременное и правильно подобранное лечение. В мире туберкулез одно из самых распространенных инфекционных заболеваний. Ежегодно туберкулез диагностируется у 2 миллиардов людей в мире, также каждый год 3 миллиона людей умирают от туберкулеза. В индустриальных странах туберкулез стал редкостью много лет назад, однако уровень его распространения до сих пор высок в определенных группах населения - в первую очередь заключенных и социальных групп, живущих в плохих условиях. Люди с ВИЧ, особенно со сниженным иммунным статусом, наиболее подвержены туберкулезу. В мире туберкулез является самой опасной оппортунистической инфекцией на стадии СПИДа.

Туберкулез у ВИЧ-положительных

Начало эпидемии СПИДа связано с ростом случаев туберкулеза в мире, поскольку ВИЧ и туберкулез активно взаимодействуют друг с другом. И та, и другая инфекция влияет на иммунную систему, изменяя развитие другого заболевания. Как результат, ВИЧ влияет на симптомы и развитие туберкулеза и у людей с ВИЧ, особенно при иммунном статусе ниже 200 клеток/мл, туберкулез часто переходит во внелегочную форму, то есть поражает не легкие, как в большинстве случаев, а другие системы организма, например лимфоузлы и позвоночник, что особенно опасно. Одновременное присутствие этих инфекций может осложнить лечение каждой из них.

Поскольку ВИЧ влияет на иммунную систему, ослабляя ее, людям с ВИЧ возбудитель туберкулеза передается в семь раз чаще. Также у людей с ВИЧ с латентным туберкулезом он гораздо чаще переходит в активную форму. В среднем для ВИЧ-положительных с латентным туберкулезом риск развития активной формы заболевания составляет 8-10% в год. Для ВИЧ-отрицательных людей с латентным туберкулезом этот риск составляет всего лишь 5% в течение жизни. Чем ниже иммунный статус у человека с ВИЧ, тем выше риск развития внелегочной формы туберкулеза.

Активный туберкулез также приводит к повышению вирусной нагрузки ВИЧ, что может привести к снижению иммунного статуса и прогрессированию заболевания. Даже после успешного лечения туберкулеза вирусная нагрузка может остаться повышенной.

Хотя антиретровирусная терапия против ВИЧ является главным средством профилактики туберкулеза среди людей с ВИЧ, даже при доступности лечения ВИЧ-инфекции более высокий риск развития туберкулеза все равно сохраняется. Тем не менее, антиретровирусная терапия помогает иммунной системе восстановится, и предотвращает туберкулез в большинстве случаев.

Как передается туберкулез

Туберкулез вызывается бактерией, Mycobacterium tuberculosis, которая передается от человека к человеку воздушно-капельным путем. Бактерия находится в капельках легочной жидкости выдыхаемой человеком с активным легочным туберкулезом, которые может вдохнуть находящийся поблизости человек. Туберкулез передается исключительно от людей с активным легочным туберкулезом, обычно когда этот человек чихает, кашляет или разговаривает. Если у человека латентный туберкулез, либо внелегочная форма туберкулеза бактерия не может передаться от него другому человеку.

Попав в легкие, бактерия начинает размножаться. Однако у большинства людей (90-95%) иммунная система достаточно здорова и туберклез остается латентным, то есть заболевание не развивается. У людей с ВИЧ иммунная система может потерять контроль над бактерией: в результате бактерия начнет распространятся по организму и разовьется активная форма туберкулеза. Заболевание может перейти в активную форму через несколько месяцев или через много лет. Другими словами Mycobacterium tuberculosis может многие годы находится в организме человека, но она становится активной и вызывает туберкулез только при ослаблении работы иммунной системы.

Симптомы туберкулеза

Главным симптомом легочной формы активного туберкулеза является хронический кашель. Также к симптомам туберкулеза относятся:

• Затрудненное дыхание.
• Резкая потеря веса.
• Повышенная температура и лихорадочное состояние.
• Повышенная ночная потливость.
• Сильная хроническая усталость.
• Увеличение лимфоузлов.

Все эти симптомы являются "классическими" симптомами легочного туберкулеза. Тем не менее, у людей с ВИЧ они могут иметь различные причины, не имеющие к туберкулезу отношения. Однако при появлении этих симптомов необходимо обязательно обращаться к врачу для исключения туберкулеза.

Люди с очень низким иммунным статусом могут страдать от "атипичного" или "внелегочного" туберкулеза, который развивается, когда бактерия распространяется из легких в другие органы. Туберкулез может поражать лимфоузлы; костную ткань, в том числе позвоночник; ткани, окружающие сердце (перикард); мембраны, окружающие легкие; органы пищеварительной системы; почки и мочеиспускательный канал. Иногда туберкулез вызывает воспаление головного мозга или спинного мозга - менингит. К симптомам менингита относятся: раздражительность, бессонница, сильные и усиливающиеся головные боли, спутанность сознания, потеря сознания и судороги.

При атипичном туберкулезе симптомы зависят от того, какие именно органы или ткани поражает бактерия, однако такие симптомы как лихорадочное состояние, сильная хроническая усталость и резкая потеря веса являются "универсальными" для всех форм туберкулеза.

Диагностика туберкулеза

Для диагностики латентного туберкелеза, то есть для определения наличия Mycobacterium tuberculosis чаще всего используется туберкулиновая проба (обычно реакция Манту). Во время этого теста под кожу вводится белок туберкулеза. Через три дня на коже должно появиться покраснение, как реакция иммунной системы на белок. Иммунный ответ на тест показывает наличие бывшей или нынешней инфекции или вакцинации. Крупный размер кожной реакции с большой вероятностью указывает на инфицирование бактерией. К сожалению, отсутствие реакции не доказывает отсутствие возбудителя. При ВИЧ иммунная система может быть подавлена, и кожный тест может быть отрицательным даже при наличии бактерии в организме. Также вакцинация против туберкулеза делает диагностику по кожному тесту затруднительной.

Недавно были разработаны более аккуратные тесты на активную или латентную инфекцию - ELISPOT, определяющие лимфоциты, которые реагируют на фрагменты двух уникальных белков бактерии. Этот тест более надежен и позволяет получить результаты уже на следующий день. Также существуют другие методы для определения активности бактерии.

Золотым стандартом для диагностики активного туберкулеза является возможность вырастить культуру бактерии M. Tuberculosis в образце мокроты пациента. Однако этот процесс может занять недели и даже месяцы. Лечение активного туберкулеза нельзя откладывать на такой срок. Диагноз и назначение лечения обычно производятся по комбинации различных факторов, включая симптомы, результаты рентгеновского снимка легких, исследование мокроты под микроскопом.

Нужно принимать во внимание, что у людей с ВИЧ рентгеновский снимок при туберкулезе может выглядеть нормально или аналогично снимку при других легочных заболеваний. При классическом легочном туберкулезе мокрота часто содержит бактерию, которая может быть видима под микроскопом. Диагноз "легочный туберкулез" может быть поставлен при повторном положительном результате исследования мокроты. Однако этот метод не так надежен для людей с ВИЧ.

Еще одна проблема в том, что образец мокроты труднее получить у людей с ВИЧ, так как у них может не быть хронического кашля с мокротой. Иногда это требует взятия для исследования образца ткани легких или лимфатических узлов. Иногда при сложностях с диагностикой врач назначает антибиотики против туберкулеза, чтобы увидеть, приведут ли они к исчезновению симптомов.

Труднее всего диагностировать внелегочный туберкулез. Часто это требует сложных процедур по получению образцов ткани органа, который предположительно затронут туберкулезом.

Лечение туберкулеза, контрацепция и беременность

Для беременных женщин наличие ВИЧ и туберкулеза повышает риск передачи ребенку обеих инфекций. Лечение латентного и активного туберкулеза особенно важно для здоровья как матери, так и будущего ребенка.

Рифампицин взаимодействует с гормональными противозачаточными препаратами и снижает их эффективность. ВОЗ рекомендует женщинам, принимающим гормональную контрацепцию, увеличивать дозировку при лечении туберкулеза или переходить на другой метод контрацепции.

Беременные женщины с активным туберкулезом должны принимать изониазид и рифампицин, которые безопасны для применения во время беременности. Пиразинамид также может назначаться, но его влияние на беременность мало изучено. Этамбутол не рекомендуется при беременности. Стрептомицин опасен для плода, так как может привести к нарушениям слуха.

Лечение туберкулеза и антиретровирусная терапия

Одна из главных дилемм при лечении туберкулеза у людей с ВИЧ: нужно ли сначала лечить туберкулез, а потом назначить антиретровирусную терапию; или нужно начинать одновременное лечение обеих инфекций. Одновременное лечение ВИЧ и туберкулеза возможно, но оно связано с повышенным риском побочных эффектов, кроме того, некоторые препараты несовместимы друг с другом, поэтому лечение должно проходить под контролем фтизиатра и инфекцилниста.

Мультирезистентный туберкулез

Некоторые штаммы туберкулеза стали резистентными к стандартным препаратам - мультирезистентными. Мультирезистентный туберкулез является самым опасным с точки зрения высокой смертности, особенно для ВИЧ-положительных людей, если лечение не было начато как можно раньше и тщательно подобранной терапией.

Мультирезистентный туберкулез гораздо легче передается, и у пациентов с такой инфекцией сложнее определить, исчез ли риск передачи бактерии другому человеку или нет. Поэтому обычно мультирезистентный туберкулез требует госпитализации и изоляции на несколько месяцев.

Лечить мультирезистентный туберкулез гораздо труднее и обычно лечение требует допонительных препаратов: стрептомицина, канамицина, кларитромицина, амикацина, кареомицина и других антибиотиков. Обычно режим лечения состоит из четырех препаратов, плюс двух дополнительных препаратов, которые предположительно будут действовать на данный штамм бактерии. После исчезновения бактерии в мокроте люди с мультирезистентным туберкулезом проходят курс из как минимум трех препаратов в течение двенадцати месяцев, некоторые эксперты рекомендуют продление лечения до 18 или 24 месяцев.

Иммунный воспалительный синдром

У некоторых людей при приеме антиретровирусной терапии развивается иммунный воспалительный синдром. Это значит, что при восстановлении иммунной системы, парадоксально происходит ухудшение симптомов туберкулеза. Этот синдром встречается у людей с леченным или активным, но бессимптомным туберкулезом, у которых антиретровирусная терапия приводит к очень быстрому снижению вирусной нагрузки и росту иммунного статуса. В результате восстановления иммунной системы, иммунные клетки начинают атаковать участки, в которых скрывается бактерия.

Симптомы этого явления включают повышенную температуру, кашель, затрудненное дыхание, увеличение лимфоузлов или ухудшение признаков туберкулеза на рентгеновском снимке. Синдром более характерен для людей, которые начинают прием терапии при очень низком иммунном статусе, ниже 50 клеток/мл. Симптомы могут начаться в течение первых двух месяцев приема антиретровирусной терапии.

Большинство врачей считают, что при наличии данного симптома, антиретровирусную терапию необходимо продолжать, если симптомы не являются угрожающими жизни. Пациенты должны также принимать противотуберкулезные препараты даже при отрицательных посевах на туберкулез. Есть отдельные данные, что лечение кортикостероидами может уменьшить проявления синдрома.

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Кноринг, Беатриса Ефимовна. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции терапии : автореферат дис. . доктора медицинских наук : 14.00.28, 14.00.36 / Санкт-Петербург. НИИ фтизиопульмонологии.- Санкт-Петербург, 1996.- 40 с.: ил. РГБ ОД, 9 97-3/3016-0

Введение к работе

Данные литературы указывают нз многообразие .факторов, имеющих существенное значение в развитии туберкулеза. К этим факторам, наряду с инфицированием микобактериями туберкулеза, относятся генетические особенности отдельных индивидуумов, предрасполагаетдае к развитию заболевания, сложный и многообразный иммунный ответ а виде антител и/или клеточного иммунитета, развитие аутоиммунных и других иммунопатологических реакций, на фоне которых протекает инфекционный процесс (Авербах М.М., 1980, 19QS; Хоменко A.X\,19S8).

В связи с разнообразием нарушений кмунитета при различных формах туберкулеза первоочередной проблемой клинической иммунологии на современном этапе является разработка нових подходов, позволяющих оценить функционирование иммунной системы на .разных стадиях болезни (Чорнуиекко Е.Ф., Когосова Л.С, 1981; Авербах М.М., Литвинов В.И., 1989). Однако во всех исследованиях в основном констатируются факты карушений отдельных звеньев иммунной системы и не затрагиваются вопросы интегральной оценки Т- и В-эвеньев. Оценка характера юшунных нарушений на разных стадиях развития' болезни играет вайную роль для понимания механизмов иммунопатологии, прогнозирования течения туберкулеза и разработки основных методов иммунотерапии (В.Я.Гергерт, 1964; Васильев А.В. с соавт.,1992,1993; Р.П.Селицкая, 1993; Литвинов В.И. с соавт.,1994; Kaufmann S.H.E., 1990). Вмостэ с тем, роль и характер взаимодействия указанных процессов при туберкулезе легких изучены недостаточно. До настоящего времени сохраняются противоречия в трактовке клинической значимости и роли п патогенеза заболевания конкретных изменений в разных звеньях шйлунитета. Нет единого мнения о патогенетическом значении выявления противолегочных аутоантитєл у больных туберкулезом. Серьезного внимания заслуживает вопрос о правильной интерпретации выраженности специфических реакций иммунитета и. антигенемии. В литературе очень мало данных об участии цитокинов в развитии воспаления и иммунодефицитного, состояния при туберкулезе Противоречивы результаты многих исследований, посвященных изучению роли генотипа при туоеркулеэе (Авербах М.М. с соавт.,1985; Хоменко А.Г., 1990; Довгалюк И.о.,1993; R.A.Cox et al.,1988). Вопрос о наличии ассоциативных связей генов HLA с состоянием Т-и З-систеьял при туоеркулезе изучен недостаточно.

Одним из основных направлений клинической иммунологии по-прежнему остаются вопросы иммунодиагностики заболеваний легких и иммунокоррекции при этой патологии. В настоящее время во фтизиопульмонологической практике широко применяются иммунологические методы, оказывающие существенную помощь - в дифференциальной диагностике туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний легких (Авербах М.М.,1980; Литвинов В.И., Черноусова Л.Н.,1991; Адамович В.Н., 1992; и др.). Привлечение методов математического моделирования упрощает, автоматизирует процедуру иммунодиагностики, увеличивает ее возможности, позволяя выявить наиболее информативные диагностические признаки (Петров Р.В., Лебедев К.А., 1984). Вместе с тем, до настоящего времени современные методы математического анализа, включая электронно-вычислительную технику, для иммунодиагностики туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний легких не использовались.

Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что туберкулез часто протекает на фоне различных нарушений иммунитета, в ряде случаев требующих коррекции (Александрова А.Е.,1987; Васильев А.В., 1987; ХоменкоИ.С, 1993; Крылов В.А., 1994; Lenzini Ь. et al., 1981; Ch. Chang et al., 1993). Однако, несмотря на наличие многочисленных исследований в этой области, ряд вопросов остается нерешенным. Так, окончательно не выяснен механизм действия специфической иммунотерапии на течение туберкулезного процесса. Разнообразие методов получения препаратов тимуса обусловливает различия в их иммуномодулирующей активности и требует сравнительного изучения их действия. Разработка четких иммунологических критериев выбора метода иммунокоррегируххцей «терапии может существенно повысить ео эффективность.

Изложенное явилось основанием проведения настоящей работы.

Цель исследования: Установить наиболее характерные иммунологические сдвиги при туберкулезе легких и разработать способ интегральной оценки иммунного статуса больных для диагностики, прогнозирования течения и иммунокоррекции терапии туберкулеза.

1. Выявить взаимосвязи комплекса реакций иммунитета, включающего определение клеточных, гуморальных факторов, уровня цитокинов, специфической антигенемии с клинической и морфологической характеристикой туберкулезного процесса; оценить

их роль в патогенезе заболевания в условиях клиники и эксперимента.

2. Разработать интегральный ыотод оценки состояния иммунной
системы.

Установить характер распределения антигенов ШЖ у больных разными формамл туберкулеза легких и их взаимосвязи с особенностями иммунного ответа.

Выделить наиболее информативный лля дифференциальной диагностики комплекс реакций иммунитета.

5. Раяработачь диагностические таблицы и метод компьютерной
иммунодиагностики для дифференциальной диагностики туберкулеза и
сходных с ним заболеваний легких на основе многофакторного
анализа показателей иммунитета.

6. Оценить эффективность иммуномодулир'ующего дейстьия
различных препаратов (туберкулин, продигиозан, пропер-мил,
моцитозин, этимизол, леоаыизел, тпмалин, тактигин) при
туберкулезе.

7. Разработать критерии выбора метода иммунокоррегирукпюй
терапии и дать " иммунологическое обоснование включении
иммунорроктороа в комплексную терапию больных.

Научная новизна исследования: .

Разработан новый метод интегральной оценки функционирошишя. отдельнъпс звеньез иммунитета, заключающийся в выделении форм иммунного ответа на основе преобладания у больного клеточных или . гуморальных реакций иммунитета по данльм РБТЛ с ФГЛ и ППД и уровню 1дЛ и противотуберкулезных антител. Показано, что выделенные сочетания четырех иммунологических параметров отличаются более высокой информативностью, характеризуя особенности иммунопатогонеза заболевания. Выделены иммунологические критерии направленности процесса с учетом тканевых реакций в очаге поражения. Показана возмотность обнаружения циркулирующих в крови больных туберкулезных антигонов в реакции торможения непрямой гемагглютинации. Предложен ионий метод статистической обработки показателей уровня продукции цитокинов, основанный на использовании логарифмов исследуемых величин. Впервые показано, что повышенная продукция ФНО-а у больных туберкулезом связана с активацией клеточного' si-e>u иммунитета, а повышенная продукция НЛ-ір - с активацией гуморального ответа. Наиболее отчетливо взаимосвязь цитокинов с иммунологическими показателями выявлена при индукции клочок туберкулином.

Впервые при легочной патологии показана взаимосвязь иммунологических сдвигов с формой поражения (б рентгенологическом отображении).Впервые в основу системы дифференциальной диагностики заболеваний легких с применением современных методов математического моделирования в качестве определяющих показателей были заложены параметры иммунитета. Разработаны система диагностических ч-аОллц и компьютерная программа для иммунодиагностики туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких. Впервые изучены причины расхождения клинических и иммунологических диагнозов ка основании иммуно-морфологических сопоставланий. Показана клинико-диагностичоская значимость одновременного определения протатотуберкулвзнкх агмител не только в сызоротке крови, но и е патологическом материале, "адекватном характеру заболевания" (на примере больных туберкулезным менингитом).

Разработаны иммунологические показания для целенаправленного выбора метода кнмуномодулирующей терапии, в том числе впервые определены критерии выбора одного из гормонов тимуса (тималина или тактивина) на основании особенностей иммунного статуса каждого больного.

Практическая значимость работы:

Выявлены закономерности изменений в иммунном статусе больных туберкулезом легких при различных вариантах развития болезни. Показано, что решающее значение в развитии патологического процесса имеет преобладание клеточных или гуморальных факторов иммунного ответа. Обоснован принцип комплексного обследования иммунной системы человека по отдельным ее звеньям. Разработан простой и информативный метод интегральной оценки функционирования иммунной системы, адекватно отражающей характер патологических изменений в легких.

Носители антигенов HLA А9, В40, В41 могут быть включены в группу риска осложненного течения туберкулеза.

Разработанные методы компьютерной и табличной иммунодиагностики способствую!? совершенствованию дифференциальной диагностики туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких,

позволяют своевременно установить активность процесса, сократись сроки обследования больных/

Охарактеризовано дейстгше различных иммунотропных препаратов, уточнены показания для их применения. Выделены препараты с наиболее выраженным иммунологическим действием (тималик, тактивші, левамкзол, этимизол, туберкулин) . и разработаны рекомендации для выбора оптимзльиого метода иммунотерапии на основании исходного уровня иммунологических параметров каждого Вольного.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полноценная оценка различных звеньев иммунной систолы
базируется на комплексном подходе при использовании адекватных
методов обследования. При атом первостепенное . значение
приобретает установление функциональных параметров Г- и В-зізньев
иммунитета. Предложенный метод интегральной оценки
функциошгроаания пммуниой системы, основанный на учете
преобладания клеточных или гуморальных факторов иммунитета,
отличается высокой информативностью и может быть использован как
дли характеристики иммунологической перестройки организма, так и
для оценки особенностей точения процесса, его прогноза, и
своевременной коррекции лечения.

2. Продукция ФНО-а находится в прямой связи с клеточными
факторами иммунитета, a IUi—1р- - с гуморальными. Синтез цитокинов
отчетливее коррелирует . с выраженностью иммунологических
показателей при индукции клеток туберкулином, а с клиническими
показателями - при индукции клеток продигиозаном,

3. Отмечена прямая зависимость между распространенноегьк?
туберкулезного процесса , тяжестью заболевания, неблагоприятным
течением и снижением показателей клеточного иммунитета.
Недостаточность гуморального иммунитета при неизмененных или
малоизмеиенных показателях; клеточного иммунитета Оолее характерна
для ограниченных форм туберкулеза с преобладанием продуктивной
тканевой реакции. При окссудативном типе воспаления повышение
показателей клеточь'ого иммунитета соответствует благоприятному
течении заболевания. При продуктивном типе воспаления віїлючение в
иммунный ответ .гуморальных факторов иммунитета сопровождается
клиническим улучшением.

B14,B40, B41. Определенные гены комплекса HLA влияют на течение туберкулезного процесса путем регуляции силы иммунного ответа. Так, у больных ' с выраженными показателями клеточного и гуморального ответа на туберкулин повышена частота встречаемости антигенов ВІЗ и Cw2; а у больных , с высокой функциональной активностью Т-клеток - частота встречаемости А10, В7, Cw2; при высокой продукции IgA, IgG, IgM преобладают соответственно - В41, Cw4; В8; В7, В14.

5.Диагностическая значимость иммунологических показателей у Сольных в случаях затрудненной дифференциальной диагностики тесно связана с рентгенологической формой поражения. Каждому рентгенологическому синдрому соответствует отдельный комплекс наиболее информативный критериев иммунодиагностики туберкулеза и нетуОеркулезных заОолеваний легких. Разработанные с привлечением математического моделирования новые методы табличной и. компьютерной иммунодиагностики являются высокоинформативными дополнительхгьми критериями для дифференциальной диагностики туоеркулеза и нетуОеркулезных заболеваний легких. Преимуществом этих систем является быстрая реализация системного подхода при проведении мкогофакторного анализа данных иммунограммы больного и при обосновании "иммунологического диагноза"

Внедрение результатов в практику:

Результаты исследования в разные годы использованы в практической деятельности иммунологических лабораторий Новгородского ОПТД, Пензенского ОЛТД, Городского территориального объединения "Фтизиатрия" Санкт-Петербурга, Березовского РПТД Ханты-Мансийского автономного округа, детского санатория "Петрояворец", санатория "Выборг", кафедры фтизиопульыонологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, кафедры . фтизиатрии и 'пульмонологии Военно-медицинской Академии.

Основные результаты работы нашли отражение в 5 методических рекомендациях: "Серологические методы диагностики туберкулеза" (1976), "Примечание патогенетичеехжх средств иіімунотрошгого действия в комплексной терапии туберкулеза легких" (1986), "Диагностика ограниченных форм а'уберкулева легких" (1991), "Профилактика заболеваемости туберкулезом взрослого и детского населения в крупних городах (по дапнкм Ленинграда)" (1981), "Лечение больных туберкулезом легких в условиях Крайнего Севера" (1933); "Инструкции по табличной дифференциальной иммунодиагностика заболеваний легких" (1986, ЛКИИФ), "Инструкции по методике определения ІШ-10 к ФНО-ос в сыворотке крови больных туберкулезом легких" (19S4, СПб).

Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 65 научных работ в центральных журналах, монографии, материалах .съездов, симпозиумов и научных конференций. Утаорвдено и внедрено через систему БРИЗ 5 рационализаторских предложений, посвященных усовершенствованию методов иммунологического анализа. Изданы 5 методических рекомендаций. Основные результаты исследований доложены на I съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992); на 1 Всемирном конгрессе по иммунереабилияации (Сочи, 1994); на I и II Всесоюзных конференциях по иммунологии туберкулеза (Санкт-Петербург, 1976; Львов, 1983); на 1 съезде иммунологов и аллергологов Азербайджана (Баку, 1992); на 9, 10, 11; 12 Всесоюзных съездах фтизиатров (Кишинев, 1979; Харьков, 1986; Саякт- Петербург, 1992; Саратов, 1994); на .4, 5 Всероссийских съездах фтизиатров (Ростов на Дону, 1974; Москва, 1990); на 2, 3 и 4 съездах фтизиатров Узбекистана, Молдовы и Казахстана (Ташкент, 1988; Кишинев, 1991; Алма-Ата, 1992); на 1 Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990); на 4 и 5 национальных конгрессах по болезням органов ' дыхания (Москва, 1994, 1995); на конференциях по диагностике заболеваний легких (Ленинград, 1990; Москва, 1992).

Ситуация с заболеваемостью туберкулезом в Российской Федерации в настоящее время остается напряженной, она обусловлена последствиями увеличения количества больных в 90-е годы [21]. Эксперты ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) выделяют следующие причины этого: низкий материальный уровень жизни, недостаточная организация противотуберкулезной помощи, влияние распространения ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) – инфекции, табакокурение, алкогольная зависимость, напряженная экологическая обстановка [10].

Повышенный уровень заболеваемости туберкулезом органов дыхания у детей коррелирует с данными, наблюдающимися среди взрослого населения [10, 27, 32]. У детей в структуре клинических форм преобладает туберкулез внутригрудных лимфоузлов (ТВГЛУ) [1,22, 34]. Он протекает при маловыраженной клинической симптоматике, с отсутствием или неспецифическими изменениями лабораторных показателей [22, 33].

1. Диагностика туберкулезной инфекции органов дыхания у детей

Работа детского и подросткового фтизиатра, включающая диагностику и лечение туберкулеза органов дыхания, связана со сложностями как в установлении формы поражения, так и фазы активности процесса [2, 3, 9].

Известно, что проявления заболевания могут сопровождаться незначительными клиническими изменениями, нередко туберкулез протекает бессимптомно или малосимптомно [2]. Заболевание может не иметь характерных изменений лабораторных показателей крови, например, общеклинических и биохимических, особенно у больных в фазах кальцинации, уплотнения и рассасывания [31]. Так же часто в детской популяции отсутствует бактериовыделение [4, 21]. Оценить активность туберкулезного процесса тоже затруднительно в связи с необходимостью динамического рентгенологического исследования для выявления прогресса или регресса заболевания. Это приводит к длительному ожиданию результата исследования: от 2 до 6 месяцев [2].

В настоящее время согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания [30] постановка диагноза основывается на данных клинической картины заболевания, рентгенологических исследований (флюорография, рентгенография, компьютерная томография), результатах диагностических тестов (Диаскинтест), микробиологических исследований (микроскопия, посев на плотные/жидкие среды), данных молекулярно-генетических исследований (ПЦР – полимеразная цепная реакция). При получении сомнительных данных дополнительно могут быть назначены повторные микробиологические исследования, лучевые исследования (спиральная томография). Тем не менее отдельно используемые методы имеют невысокую информативность, сложности в дифференциальной диагностике с другими заболеваниями, высокую стоимость некоторых диагностических процедур, в частности компьютерной томографии, инвазивность, риск побочных действий в виде повышения температуры тела, головной боли и легкого недомогания при использовании кожных иммунологических тестов [7, 12]. Микробиологические исследования (микроскопия, посев на плотные/жидкие среды) отличаются высокой зависимостью от качества взятия материала на исследования, что в ряде случаев приводит к необходимости повторного выполнения тестов. Их результаты также зависят от активности бактериовыделения, в условиях встречающегося обнаружения клинических формбез выделения M.tuberculosis. Посевы на среды сопряжены с высоким риском заражения и длительностью процедуры анализа. Выполнение ПЦР исследования осложняется необходимостью соблюдения организационно-эпидемических условий его выполнения [15]. Используемые в практике взрослой фтизиатрии фибробронхоскопия и медианоскопия требуют высокой квалификации специалиста, проводящего исследование, а также является процедурой, проблематичной в исполнении у детей и подростков.

Все это приводит к тому, что не прекращается поиск универсального метода диагностики и мониторинга заболевания туберкулезом легких у детей и подростков, обладающего высокой точностью и малой травматичностью проводимых манипуляций.

Как известно, в основе поражения органов дыхания M.tuberculosis лежит нарушение взаимодействия иммунной системы и возбудителя заболевания. Именно поэтому одним из важных условий решения вопроса снижения заболеваемости туберкулезом является изучение особенностей реагирования иммунной системы пациента на внедрение и размножение патогена [19, 20].

2. Изменение иммунологических показателей у детей и подростков с впервые выявленными минимальными туберкулезными изменениями органов дыхания

Проведенное рядом авторов изучение иммунологического профиля у детей в различных фазах патологического процесса показало, что нормализация иммунологического гомеостаза заболевших туберкулезом детей, на значительное время отстает от клинико-рентгенологических показателей [29].

Изменения иммунологических показателей при туберкулезной инфекции органов дыхания

Установлено, что у детей с положительными реакциями на туберкулиновые пробы наблюдается снижение как количественных характеристик иммунологических показателей, так и функциональной активности клеток иммунной системы. Субпопуляционная структура СD4 + различается по уровню экспрессии СD27 + , являющегося индикатором стадии их дифференцировки. У детей с СD4 + -лимфоцитами, находящимися на поздней стадии дифференцировки (СD4 + СD27 - ), в меньшей степени отмечается способность к выработке INF-γ (интерферона-гамма) в ответ на воздействие специфического (Диаскинтест) неспецифического (ФГА – фитогемагглютинин) антигена [6]. Другие исследования позволили установить, что иммунологическая реактивность инфицированных M.tuberculosis детей и подростков характеризуется снижением количества Т-лимфоцитов (СД3 + ) и пула активированных Т-лимфоцитов (СD3 + HLA-DR + ), значительным повышением числа естественных Т-киллерных клеток (CD3 + CD16 + CD56 + ) [8, 24].

С другой стороны, есть данные, согласно которым у детей с положительными реакциями на Диаскинтест и квантифероновый тест отмечается достоверное увеличение относительного количества CD3 + , CD4 + иCD95 + - клеток [14].

Исследователями выявлена сложная взаимосвязь CD4 + , CD8 + , полифункциональных и регуляторных Т-клеток с нейтрофилами, а также значительная роль витамина D в рассматриваемых процессах, что открывает возможности для понимания механизмов иммунного ответа макроорганизма на внедрение патогена [35].

Сравнительные клинические наблюдения за иммунной системой детей и взрослых позволяют устанавливать фундаментальные различия в причинах заболеваемости туберкулезом органов дыхания населения. Существенный вклад в эффективную реакцию иммунной системы на присутствие M.tuberculosis у детей оказывают макрофаги, дендритные клетки, выраженная Th1-типа реакция клеточного иммунитета и относительное отсутствие реакции Th2-типа. Критические различия между взрослыми и детьми, отражающие изменения в иммунной реакции, включают снижение функциональной активности макрофагов и дендритных клеток, недостаточность трансформации Т-клеток в популяцию Th1 в ответ на патоген, а также склонность для младенцев и детей младшего возраста развивать ответ Th2-типа CD4 + T-клеток в ответ на иммуногены [37].

Хорошо известно, что В-клетки и гуморальный иммунитет взаимодействуют с Т-клетками при всех вариантах инфекционных заболеваний. В этом случае B-клетки выступают в роли антигенпрезентирующих компонентов в Т-сети, поляризуя активность Т-клеток. Последнее вызывает трансформацию продукции цитокинов, в частности, известно, что В-клетки глубоко вовлечены в производство противовоспалительного IL-10 в легких [36]. Помимо этого, достоверно увеличивается и непосредственно количество самих В-лимфоцитов [8, 24].

Некоторыми авторами было показано, что оценка функциональной активности фагоцитов на основании использования НСТ (нитросинийтетразолий) – теста со специфическими антигенами – BCG (Bacillus Calmette – Guérin, бацилла Кальметта – Герена) и туберкулином – является убедительным и доступным диагностическим методом при обследовании детей и подростков в амбулаторных условиях для диагностики туберкулезной инфекции. А уменьшение активности лейкоцитов крови invitro под влиянием вакцины BCG и туберкулина на 25 % и более сочетается с наличием специфического воспаления. Использование НСТ-теста при индуцировании функциональной активности лейкоцитов специфическими антигенами у детей и подростков позволило подтвердить туберкулёзную этиологию локальных (малых) форм, параспецифических проявлений туберкулёза, в ряде случаев исключать необходимость в наблюдении фтизиатрами [16].

Существуют исследования, установившие, что у инфицированных M.tuberculosis детей отмечается достоверное снижение концентрации иммуноглобулинов, особенно IgA, и значительное повышение компонентов комплемента С3 и С4 [8, 24].

Цитокиновый спектр является одним из маркеров оценки функционального состояния иммунокомпетентных клеток [6, 16, 17]. У детей, больных туберкулезом, наиболее изученным является INF-γ. По мнению ряда авторов, отмеченная повышенная концентрация INF-γ-продуцирующих лимфоцитов среди детей с активным туберкулезом позволяет утверждать, что количество этих клеток может отражать бактериальную нагрузку и, следовательно, не исключается возможность ее использования в диагностике туберкулеза [23].

Другие исследователи отмечают у детей, больных туберкулезом легких, достоверное повышение концентрации провоспалительного IL-1β (интерлейкин), низкий уровень INF-γ и IL-4. Продукция противовоспалительного IL-4 снижается в 5 раз, INF-γ – более чем в 3 раза. Уровень TNF-α (фактор некроза опухоли) аналогичен показателям у здоровых лиц, а изменения иммунного и цитокинового статуса указывают на нарушения в звеньях иммунопатогенеза, ответственных за противотуберкулезную защиту [8, 24].

Изменения иммунологических показателей при разной активности патологического процесса

Иммунологические изменения отмечаются и у детей с разной активностью специфического воспалительного ответа. В частности, выявлено, что изменение степени реагирования клеточного звена носит индивидуальный характер: выраженные изменения отмечаются у детей, в организме которых активная форма инфекции пребывает длительно. В этом случае наблюдается подавление Т-клеточного иммунитета и отмечается изменение соотношения субпопуляций регуляторных клеток в пользу Т-супрессоров [11].

Увеличение активности заболевания сопровождается повышением титров противотуберкулезных антител, снижением переваривающей функции нейтрофилов в виде уменьшения завершенности фагоцитоза, повышения уровня антител класса IgG и концентрации провоспалительных цитокинов, наиболее диагностически значимые из которых IL-2 и TNF-α [13].

Согласно исследованиям Корневой Н. В. с соавт (2013), наиболее информативными методами для оценки активности специфического туберкулезного процесса у детей и подростков являются: Диаскинтест, квантифероновый тест (КФТ), РПГ (реакция пассивного гемолиза), определение уровня провоспалительных цитокинов IL-2 и TNF-α и антимикобактериальных антител класса Ig М и Ig G. Высказано мнение, что для диагностики активности процесса туберкулеза у детей современные иммунологические методы invitro дают информативные результаты, так как являются высокочувствительными к M.tuberculosis.

3. Использование кожных иммунологических тестов в выявлении минимальных туберкулезных изменений органов дыхания

Широко используемая до настоящего времени проба Манту 2ТЕ, в основе которой лежит специфический иммунный ответ на введение туберкулина – смеси антигенов M.tuberculosis, M.bovi или M.avium – согласно исследованиям ряда авторов имеет низкую диагностическую ценность в сравнении с применением Диаскинтеста у детей [33]. Это обусловлено стимуляцией пробы Манту реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной вакцинацией BCG [25].

Появившийся в последнее время КФТ также может быть использован для диагностики туберкулеза у детей [18]. Его отрицательный результат часто сопровождается отрицательным результатом Диаскинтеста. Положительный результат КФТ также часто сопровождается положительным результатом Диаскинтеста [13, 17, 18, 26, 33]. Вместе с тем известно, что средние и высокие результаты теста встречаются часто, что затрудняет оценку активности туберкулезной инфекции в каждом втором случае.

Таким образом, в условиях наличия немногочисленного количества работ, посвященных проблеме установления иммунологических изменений на разных стадиях туберкулезной инфекции у детей, остается актуальным изучение иммунного ответа на возникающее специфическое воспаление.