Гинк это в туберкулезе

Туберкулез – это хроническая инфекционная болезнь, вызванная Mycobacterium tuberculosis, характеризующаяся образованием гранулем в пораженных органах, развитием гиперчувствительности замедленного типа и преимущественным поражением легких. Распространен повсеместно.

Согласно приказу Министерства здравоохраниения РФ от 21 марта 2003 г. № 109 лечение туберкулеза легких проводится по стандартным режимам: I, II А, II Б, III и IV. Также согласно этому приказу лечение подразделяется на две фазы: интенсивную фазу и фазу продолжения лечения. В интенсивной фазе лечения необходимо достигнуть максимально возможного рассасывания инфильтрации и закрытия распада, а также прекращения бактериовыделения. Интенсивная фаза лечения туберкулеза легких длится от 2 до 6 мес. в зависимости от режима лечения. Фаза продолжения лечения начинается непосредственно после окончания интенсивной фазы, по срокам длится от 4 до 12 мес. в зависимости от режима лечения.

В последние годы врачами фиксируется все больше бактерицидных штаммов, устойчивых к отдельным противотуберкулезным антибиотикам. Так называемая мультирезистентная, устойчивая к медикаментозному лечению форма туберкулеза выявляется примерно у 15% инфицированных. Около 5% этих больных не реагируют на антибиотики вообще, лечение остальных малоэффективно и дорогостояще. Случаи туберкулеза, вызванные полирезистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis, т.е. резистентными, но крайней мере к рифампицину и изониазиду, характеризуются необходимостью назначения комбинации 3–4 альтернативных препаратов, что является более дорогим и токсичным лечением. При поли- резистентных случаях туберкулеза намного чаще отмечается неэффективность лечения и летальный исход.

По статистике, 21% больных склонны не доверять докторам и игнорировать предписанное лечение. Противотуберкулезные препараты при длительном лечении могут токсически воздействовать на печень. Гепатит как побочная реакция возникает приблизительно у 1% леченных больных и чаще всего обусловлен приемом тиоацетозона и пиразинамида.

Не все люди в полной мере осознают, насколько опасно заражение туберкулезом и чем это чревато для самого больного и его окружения. Это приводит к несоблюдению предписанного режима, а порой и полному отказу от лечения. Чаще всего заражение палочкой Коха происходит у людей с ослабленной иммунной системой или перенесших инфекционное заболевание. Этому риску подвержен каждый.

Противотуберкулезные средства первого ряда (основные) обладают большой активностью в отношении возбудителей туберкулеза и невысокой токсичностью для человека.

Синтетические противотуберкулезные средства из группы производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) – изониазид, фтивазид – не влияют на другие, кроме микобактерий туберкулеза, микроорганизмы. Они вызывают при длительном применении, необходимом для лечения туберкулеза, побочные явления, связанные с возбуждением ЦПС, поражением периферической нервной системы, что обусловлено нарушением баланса витаминов группы В. Поэтому данные средства назначаются с витаминами группы В (пиридоксин, тиамин, глютаминовая кислота).

Этамбутол действует на микобактерии туберкулеза, устойчивые к другим противотуберкулезным средствам, повреждает клеточную мембрану М. avium и повышает эффективность других препаратов. При этом он вызывает нарушения зрения, аллергические реакции.

Рифампицин, антибиотик широкого спектра действия, эффективен в случаях туберкулеза, вызванного микобактериями, устойчивыми к прочим препаратам первого ряда. Побочное действие проявляется диспептическими расстройствами, нарушением функций печени и поджелудочной железы, аллергическими реакциями.

Стрептомицин является антибиотиком широкого спектра действия, в комбинации с другими противотуберкулезными средствами применяется для лечения различных форм туберкулеза.

Вопросы практики

В 1952 г. Зельман Ваксман получил Нобелевскую премию "за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного при лечении туберкулеза". Гонорары, выплаченные компанией "Мерк" за проданные антибиотики, позволили Ваксману создать собственный Институт микробиологии.

К препаратам второго ряда, применяющимся в случае возникновения лекарственной устойчивости микобактерий к препаратам первого ряда и более токсичным или менее активным, относятся некоторые антибиотики (циклосерин, канамицин) и синтетические средства (этионамид, протионамид, пиразинамид и др.).

Аминосалициловая кислота ("Пара-аминосалицилат натрия") по силе бактериостатического действия уступает другим препаратам первого ряда, но менее токсичен для человека. Применяется в комбинации с другими препаратами.

Антимикобактериальные (противотуберкулезные) средства представлены в табл. 8.7.

Антимикобактериальные (противотуберкулезные) средства

Дозы для взрослых

Побочные эффекты и меры предосторожности

Препараты первого ряда

Ежедневный прием: 5–10 мг/кг внутрь или в/м 1 раз/сут; максимальная доза 300 мг/сут; прием 2 раза/нед:

15 мг/кг, максимальная разовая доза 900 мг; белками связывается 1%). Для профилактики назначают пиридоксин 10 мг/сут.

Другие нарушения (редко): судороги, неврит зрительного нерва, токсическая энцефалопатия, психоз, мышечные подергивания, головокружение, нарушение чувствительности, кома, аллергическая сыпь, лихорадка, незначительные дисульфирамоподобные реакции, угнетение кроветворения (редко), запоры

25 мг/кг внутрь 1 раз/сут;

максимальная доза 2,5 г/сут;

бактерицидное действие на внутриклеточные микобактерии

Артралгия, гиперурикемия, гепатит, гастрит, фотосенсибилизация (редко)

0,75–1 г/сут в/м 60–90 сут, далее по 1 г (15 мг/кг) 2–3 раза/нед

Всего у 8%; вестибулярные нарушения: головокружение, тошнота; шум в ушах, снижение восприятия высокочастотных звуков (1%), нефротоксичность (редко), периферическая нейропатия (редко), аллергическая сыпь (4–5%), лекарственная лихорадка

600 мг (9 мг/кг/сут) внутрь 1 раз/сут; белком связывается 60-90%

Из-за побочных эффектов изониазид +

+ рифампицин отменяют у 3%; дисфункция ЖКТ, колит, лихорадка (1%), зуд (1%), сыпь, психические расстройства, тромбоцитопения (1%), лейкопения (1%), гемолитическая анемия, обратимые нарушения функции печени, желтуха (через 1–3 нед. после начала лечения у 1,1%), возможен тяжелый гепатит (при добавлении к изониазиду рифампицииа риск возрастает в 1,6 раза); окрашивает мочу, слезы, пот, контактные линзы в оранжево-коричневый цвет

Дозы для взрослых

Побочные эффекты и меры п редосторож и ости

25 мг/кг/сут внутрь 2 мес., далее 15 мг/кг 1 раз/сут;

белком связывается 10 г), длительном (> 10 сут) и предшествующем лечении аминогликозидами; артралгия, сыпь

Аминосалидилат (натрия или калия)

10-12 г/сут (200 мг/ кг/сут) внутрь, дозу разделяют на 1–3 нриема/су г; бактериостатическое действие на внеклеточные микобактерии

Дисфункция ЖКТ (10–15%), зоб (редко), лекарственная лихорадка, сыпь, гепатит, миалгия, артралгия; иногда уменьшает гепатотоксическое действие изониазида

500–1000 мг/сут (10–15 мг/кг/сут) внутрь, дозу разделяют на 1–3 приема/сут; одновременно назначают пиридоксин 50–100 мг/сут; бактериостатическое действие на внеклеточные микобактерии

Дисфункция ЖКТ (в высокой дозе до 50%), зоб, периферическая нейропатия (редко), судороги (редко), психические нарушения (редко); затруднение подбора терапии при сахарном диабете; сыпь, гепатит, пурпура, стоматит, гинекомастия, нарушение менструального цикла, тератогенное действие

Фиксированные комбинации противотуберкулезных препаратов представлены в табл. 8.8.

Фиксированные комбинации противотуберкулезных препаратов

"Рифатер": рифампицин + изониазид + пиразинамид

Внутрь; взрослые: менее 40 кг – 3 табл, в сутки;

40–49 кг – 4 табл. в сутки; 50–64 кг – 5 табл, в сутки; от 65 кг – 6 табл, в сутки;

Синергидное действие, выраженный бактерицидный и стерилизующий эффект; используется в I фазе терапии туберкулеза;

в один прием за 1 ч до еды

возможна суммация гепатотоксич пости рифампицина и изониазида; может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампицин)

40–49 кг – 3 табл, в сутки;

от 50 кг – 4–5 табл, в сутки;

в один прием за 1 ч до еды

Синергидное действие, может применяться для интенсивных и длительных курсов, возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изопиазида; необходим контроль зрения (этамбутол +

+ изониазид + + рифампицин + пиразинамид

Таблетки: 0,225 г +

1 табл/10 кг/сут; максимальная суточная доза – 5 табл.

Синергидное действие, применяется в I фазе терапии туберкулеза, возможна суммация гепатототоксичности рифампицина и изониазида; необходим контроль зрения

"Рифинаг": рифампи- цин + изониазид

Внутрь; взрослые: 0,45– 0,6 г/сут (в пересчете на рифампицин) в один прием за 1 ч до еды

Синергидное действие, возможна суммация гепатотоксичности компонентов

Рифампицин + изониазид + пиридоксин

3–4 табл, в сутки в один прием за 1 ч до еды

Синергидное действие изониазида и рифампицина, возможна суммация гепатотоксичности изониазида и рифампицина; пиридоксин предупреждает развитие НЛР

5–10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием

Сочетание изониазида и этамбутола усиливает противотуберкулезный эффект и замедляет развитие устойчивости микобактерий

Изониазид + + пиразина- мид

5–10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием

Усиление бактерицидного эффекта, стерилизующее действие

Для преодоления резистентности штаммов туберкулеза исследуют новый класс антибиотиков, называемых спектинамидами. Возможный препарат создан путем изменения химической структуры существующего антибиотика – спектиномицина. Механизм действия нового класса антибиотиков состоит в нарушении функции рибосом бактериальных клеток. Исследователи использовали в своей работе построение 3D-модели, которая представляла собой молекулу спектиномицина, связанную с рибосомой бактерий, вызывающих туберкулез легких.

P N 001200/02 от 16.01.2008
Изоникотиноилгидразин железа сульфат
Таблетки 250 мг, № 50
Противотуберкулезное средство
Код АТХ: J04AK

ФЕНАЗИД ® – первый комплексный препарат гидразида изоникотиновой кислоты и двухвалентного железа для лечения туберкулеза.

Препарат обладает активностью в отношении всех изученных видов микобактерий туберкулеза. При этом экспериментальные данные свидетельствуют о высокой видоспецифичности лекарственный препарата Феназид ® : препарат подавляет рост микобактерий туберкулеза, не оказывая влияния на другие микроорганизмы.

За счет комплексообразования ГИНК с железом в молекуле лекарственного препарата Феназид ® значительно снижается полярность молекулы, что облегчает проникновение препарата в микобактерию туберкулеза.

В ходе изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата Феназид ® было проведено 5 циклов клинических исследований. Исследования проводились на базе клинических центров: ММСИ им. Н. А. Семашко (2 цикла исследования), Российского НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, ЦНИИ туберкулеза РАМН. В общей сложности в исследованиях приняли участие пациенты с различными формами туберкулеза легких. Ни в одном из клинических центров не были отмечены тяжелые или необрати¬мые негативные явления, характерные для препаратов группы ГИНК (гепатотоксическое и диспептическое действие, неврологические расстройства, кожные аллергические реакции). Было сделано заключение, что при применении лекарственного препарата Феназид ® блокировка хелатного узла ГИНК железом препятствует проявлению побочных эффектов. Метаболизм препарата Феназид ® , в отличие от изониазида, идет путем окисления, а не ацетилирования, в результате чего токсичные метаболиты не образуются. Железо, введенное в организм в виде хелатного комплекса ГИНК, не вступает ни в синергические, ни в антагонистические взаимодействия с металлами переходной группы и щелочноземельными металлами.

Проведенные исследования позволили сделать следующие выводы:

• схемы лечения туберкулеза, включающие лекарственный препарат Феназид ® , демонстрируют высокую терапевтическую эффективность;
• Применение лекарственного препарата Феназид ® в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами в большинстве случаев сопровождается положительной динамикой туберкулезного процесса;
• Феназид ® хорошо переносится больными, для лекарственного препарата Феназид ® не характерны побочные эффекты, свойственные препаратам группы ГИНК;
• Феназид ® является препаратом выбора у больных, имеющих побочные реакции на изониазид;
• Хорошая переносимость Феназида ® расширяет возможности его использования при амбулаторном лечении больных туберкулезом;
• Феназид ® показан при комплексной терапии больных туберкулезом различной локализации, в том числе имеющих сопутствующие заболевания центральной нервной системы и печени, а также при плохой переносимости препаратов ГИНК.

Регистрационный номер: P N 001200/02 от 16.01.2008
Торговое название: Феназид ®
Химическое название: (Изоникотиноилгидразино-О,N’) железа(II)сульфат, дигидрат
Лекарственная форма: таблетки.
Состав: одна таблетка содержит:
Действующее вещество:
Изоникотиноилгидразин железа сульфат (Феназид ® ) – 250 мг
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный – 57 мг, кальция стеарата моногидрат – 3 мг.
Описание: Таблетки круглой, плоскоцилиндрической формы c фаской и риской желтовато-коричневого цвета
Фармакотерапевтическая группа: противотуберкулезное средство
Код АТХ: J04AK

Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Феназид ® – противотуберкулезный препарат. Активен в отношении микобактерий туберкулеза. В основе фармакологического действия препарата Феназид ® лежит модификация молекулы изониазида путем комплексообразования с железом. Это обеспечивает химиотерапию туберкулеза, поскольку блокированный железом хелатный узел молекулы гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) теряет способность к взаимодействию с активными центрами металлосодержащих ферментов, а включение первичной аминогруппы гидразина в хелатный цикл комплекса препятствует взаимодействию с N-ацетилтрансферазой.
Фармакокинетика:
Препарат Феназид ® медленно всасывается, время достижения максимальной концентрации препарата в крови 5-6 часов, период полувыведения составляет 7,2 час.

Показания к применению
Туберкулез различной локализации (в составе комбинированной терапии), в том числе при сопутствующих заболеваниях центральной нервной системы, печени и плохой переносимости препаратов гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к изоникотиноилгидразин железа сульфату, какому-либо вспомогательному веществу препарата, легочно-сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушение свертываемости крови, нарушение функции щитовидной железы, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст, одновременный прием с изониазидом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Безопасность применения препарата Феназид ® при беременности и в период грудного вскармливания не изучена, поэтому препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы
Внутрь, через 30-40 мин после еды. В первый день принимают 250 мг (1 табл.) утром (для уточнения индивидуальной переносимости), далее, при хорошей переносимости, по 250 мг утром и вечером, в течение 6 месяцев.

Побочное действие
Кардиотоксичность (в том числе миокардит), ускорение тромбообразования, миокардит, головная боль, диспептические расстройства, гипофункция щитовидной железы, гемосидероз паренхиматозных органов.

Особые указания
В период лечения необходим систематический (не реже 1 раза в месяц) контроль электрокардиограммы (ЭКГ) и коагулограммы.

Передозировка
Симптомы: усиление выраженности побочных реакций.
Лечение: отмена препарата, промывание желудка, симптоматическая терапия. Специфический антидот не установлен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Поскольку препарат Феназид ® является производным ГИНК (хелатный комплекс изониазида и двухвалентного железа), совместное применение препарата Феназид ® и изониазида противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Отсутствует информация относительно влияния препарата Феназид ® на скорость реакции при управлении автотранспортом и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Форма выпуска
Таблетки 250 мг. По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке или по 50 таблеток в банке из полиэтилена с амортизатором или без него и крышкой с контролем первого вскрытия. Каждую банку или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 о С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
Отпускают по рецепту.

• Туберкулез (ТБ) является второй по значимости причиной смерти от какого-либо одного инфекционного агента, уступая лишь ВИЧ/СПИДу.
• В 2013 году 9 миллионов человек заболели туберкулезом и 1,5 миллиона человек умерли от этой болезни.
• Более 95% случаев смерти от туберкулеза происходит в странах с низким и средним уровнем дохода, и эта болезнь является одной из трех основных причин смерти женщин в возрасте от 15 до 44 лет.
• В 2013 году около 550 000 детей заболели туберкулезом и 80 000 ВИЧ-негативных детей умерли от него.
• Туберкулез является одной из основных причин смерти людей с ВИЧ: он приводит к четверти всех случаев смерти.
• По оценкам 2013 года, у 480 000 людей в мире развился туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Число людей, ежегодно заболевающих туберкулезом, уменьшается, хоть и очень медленно. Это означает, что мир продвигается к достижению намеченной на 2015 год Цели тысячелетия в области развития по обращению вспять тенденции распространения туберкулеза.
• За период с 1990 по 2013 год смертность от туберкулеза снизилась на 45%.
• По оценкам, 37 миллионов человеческих жизней было спасено с 2000 по 2013 год благодаря диагностике и лечению туберкулеза.

Русское название

Латинское название вещества Изониазид

Химическое название

Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Изониазид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Изониазид

Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В₆. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.

Фармакология

Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).

Ограничения к применению

Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС , распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Изониазид

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД , усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ : сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.

Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.

Взаимодействие

Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС , с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B₆ и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС , оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.

Передозировка

Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.

Лечение: ИВЛ , в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В₆ (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В₆ в виде 5% водного раствора каждые 5–30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.

Пути введения

Внутрь, в/м , в/в , внутрикавернозно, ингаляционно.

Меры предосторожности вещества Изониазид

Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени ( в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).

Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.

Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В₆ (внутрь 60–100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100–150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина В₁ (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.

Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.

Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.

Изменение общественно-политического строя России привело не только к серьезному ухудшению эпидемиологической ситуации по туберкулезу, но и к резкому ухудшению структуры впервые выявленного туберкулеза легких. В клиническую классификацию туберкулеза в 1994 году вновь внесены тяжелые его формы, многие годы не встречавшиеся среди населения. Это казеозная пневмония и миллиарный туберкулез легких, характеризующиеся остропрогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Среди различных факторов, обуславливающих появление таких форм, наряду со снижением общей реактивности организма и изменением биологических свойств микобактерий туберкулеза, определенную роль играет снижение объема профилактических мероприятий и выполнения целевых флюорографических осмотров населения. Последнее способствовало значительному увеличению числа больных туберкулезом, выявляемых по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения с разнообразными жалобами, свидетельствующими о значительной давности заболевания. Следует обратить особое внимание на выявление остропрогрессирующих форм туберкулеза, так как подавляющее большинство больных первоначально госпитализируются в соматические больницы по поводу различных острых респираторных заболеваний или пневмонии. Несвоевременная диагностика туберкулеза у них создает неблагоприятные эпидемиологические условия для окружающих больных, что может привести к госпитальной вспышке туберкулеза и требует проведения противотуберкулезных мероприятий в отделениях, где выявляются больные туберкулезом, а также детального анализа причин несвоевременной диагностики заболевания. Контроль за выполнением этих необходимых мер должны осуществлять участковые фтизиатры и служба СЭС. Одновременно необходимо постоянно повышать уровень знаний среди врачей общей лечебной сети об основных принципах диагностики туберкулеза.
(Профессор М.С. Греймер Кафедра фтизиатрии медицинской академии последипломного образования, г. Санкт-Петербург)

Концепция туберкулеза как исчезающей болезни оказалась глубоко ошибочной как в России, так и во многих зарубежных странах. В конце века туберкулез встал как тень прошлого и вновь сохраняет за собой лидерство среди инфекционных болезней, представляя опасность многим миллионам людей. 1/3 населения земного шара инфицирована туберкулезом. Ежегодно у 8-10 миллионов людей (по некоторым данным - у 20 миллионов) инфицированность переходит в заболевание, причем 75% больных составляют лица трудоспособного возраста.

В России с конца 80-х - начала 90-х годов отмечается неуклонный рост основных показателей по туберкулезу. Изменение социально-экономического курса в стране, повсеместное снижение качества жизни привело к прогрессирующему распространению инфекции. Заболеваемость среди взрослого населения за период 1991-1997 гг. увеличилась в 1,9 раза, смертность - в 2 раза. Инфицированность среди детей возросла в 15 раз, и как следствие растет детская заболеваемость. Ежегодно 12 тысяч детей болеют туберкулезом.

Эти новые реалии жизни послужили основой для отрицательного патоморфоза туберкулезного процесса, когда казеозный вариант воспаления стал доминировать в течении туберкулеза. Вновь, как много лет назад, регистрируются распространенные, острые, генерализованные формы, т.е. клинически тяжелый и трудно излечиваемый туберкулез. Частота выявления подобных форм туберкулеза колеблется от 60 до 81%.

Такое течение процесса стали диагностировать не только при классических острых формах туберкулеза (миллиарном туберкулезе и казеозной пневмонии), которые спустя 20 лет (в 1994 г.) были повторно включены в клиническую классификацию туберкулеза, но и при других формах. Это послужило основанием для объединения больных с подобным течением туберкулезного процесса под единым названием "остропрогрессирующий туберкулез легких" (ОПТЛ).

Прогрессирующее течение туберкулеза стало основной причиной смерти больных. Смерть в течение первого года выявления болезни, в основном, происходит по причине развития остропрогрессирующего процесса. Среди больных ОПТЛ показатели смертности также высоки - 67%.

Постепенно термин "остропрогрессирующий туберкулез" стал как бы размываться, рамки остротекущего процесса стали искусственно расширяться. Поэтому возникла необходимость определить границы и признаки, по которым туберкулезный процесс можно считать остропрогрессирующим, дать четкое определение ОПТЛ.

"Остропрогрессирующий туберкулез легких - это понятие, объединяющее различные клинические формы туберкулеза органов дыхания, характеризующиеся острым началом заболевания и тяжелым прогрессирующим течением с резко выраженным интоксикационным синдромом, преобладанием эксудативно-казеозной тканевой реакции, обширными поражениями и быстрым образованием деструкций".

Социально-эпидемиологическая оценка ОПТЛ отражает все негативные тенденции нашей современной общественной жизни. Болеют ОПТЛ в основном мужчины (7:1), социально-дезадаптированные лица, лица-БОМЖ, прибывшие из мест лишения свободы. Только 31,2% больных имеют трудовую занятость, 53,5% страдают алкоголизмом или бытовым пьянством и т.д.

Остропрогреесирующее течение туберкулеза обуславливает развитие целого ряда патогенетических нарушений (рис. 1).

Это в первую очередь - интоксикационный синдром. Проявления интоксикации доминируют в клинической картине. Интоксикация приводит к тяжелым расстройствам гомеостаза и является основной причиной летального исхода. Эндотоксины активизируют множественные биологические системы с инициированием освобождения биологически активных веществ, что образно названо в литературе "метаболической анархией". Это приводит к дезорганизации организма как единого целого с развитием полиорганной недостаточности.

ОПТЛ сопровождается нарушениями коагуляции. Гиперкоагуляция провоцирует нарушения микроциркуляции. Возникает тромбоз сосудов, и развивается ДВС-синдром.

Синдром дыхательных расстройств проявляется кашлем с мокротой, зачастую гнойного характера, одышкой, цианозом, болями в грудной клетке, нарушениями внешнего дыхания, газообмена. В зависимости от выраженности изменений у больных регистрируется респираторный синдром, дыхательная или легочно-сердечная недостаточность.

ОПТЛ сопровождается выраженными нарушениями иммунитета. Иммунодефицит проявляется в виде глубоких структурно-метаболических и функциональных нарушений и повышенной гибели иммунокомпетентных клеток (ИКК). Развиваются разнообразные нарушения цитокинового комплекса.

Важным аспектом патогенеза ОПТЛ является бактериовыделение. У половины больных бактериовыделение массивное; микробы быстрорастущие, вирулентные, жизнеспособные. При ОПТЛ выделяют типичные и резистентные МВТ, причем лекарственная устойчивость (ЛУ) является как причиной, так и следствием развития туберкулезного процесса по остропрогрессирующему варианту. Первичная ЛУ регистрируется у 20-35% больных, вторичная - у 25,4-41,5%. МВТ обнаруживают не только традиционно в мокроте, промывных водах бронхов, но и в крови. Бактериемия составляет от 48 до 63%.

В последнее время появилась тенденция считать всех больных ОПТЛ больными одной клинической формой с едиными однотипными нарушениями. В то же время это понятие объединяет различные клинические формы туберкулеза: казеозную пневмонию, варианты диссеминированного туберкулеза, включая милиарный, остротекущий инфильтративный туберкулез, фиброзно-кавернозный туберкулез при развитии казеозной пневмонии в интактных участках легочной ткани (рис. 2).

Несмотря на то, что казеозное воспаление доминирует у больных ОПТЛ, не следует все случаи остротекушего туберкулеза считать казеозной пневмонией. Как показали углубленные клинико-рентгенологические, биохимические и иммунологические исследования, каждая из форм, входящая в ОПТЛ, имеет наряду со сходством определенные различия, которые необходимо учитывать в оценке патогенеза и при назначении терапии.

Казеозная пневмония (КП) - пожалуй, самая яркая форма ОПТЛ.

Частота регистрации такого диагноза отражает тенденции, указанные выше - от 4,7% до 45%. КП - одна из наиболее тяжелых форм ОПТЛ. Она может возникать самостоятельно и как финал прогрессирования при других формах. Это, так сказать, признак злокачественного течения туберкулезного процесса. КП, как правило, двухсторонняя, в 32% - тотальная.

Процесс характеризуется наличием многообразных разноплановых патогенетических сдвигов. При КП отмечается выраженный интоксикационный синдром, развивается дыхательная и легочно-сердечная недостаточность, ДВС-синдром. 54%-82% больных выделяют лекарственно устойчивые МБТ. Исследование иммунного статуса выявило глубокие нарушения иммунитета как по количеству ИКК, так и их функциональной активности. Кроме того, у больных этой группы отмечается наиболее низкий уровень иммунных комплексов.

Объяснить это явление можно, вспомнив предположение М.М. Авербаха, что именно фиксация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в легочной ткани обуславливает развитие туберкулезного процесса по казеозному варианту, гибель больных КП составляет от 15,3 до 30%, у остальных больных процесс переходит в фиброзно-кавернозный туберкулез.

Диссеминированный туберкулез (ДТ), по данным некоторых авторов, составляет от 16 до 34,5% ОПТЛ. В условиях снижения иммунитета ДТ приобретает острое прогрессирующее течение. Классической острой формой ДТ является острый гематогенный диссеминированный туберкулез, т.е. милиарный туберкулез. Изучение клинической картины современного МТ выявило некоторые особенности, отличающие его от классических описаний 40-50-х годов. Заболевание протекает не классически остро, а с постепенным в течение 1-3 месяцев ухудшением состояния, после чего появляется острая вспышка болезни. Интоксикационный синдром, будучи ярко выраженным, не манифестирует по тифоидному варианту. Процесс протекает в основном генерализованно с внелегочными проявлениями, иногда множественными. Причем внелегочные симптомы поражения приводят к ошибкам в диагностике МТ.

Все чаще диагностируется лимфобронхогенный вариант ДТ, ранее почти не определяемый. ДТ в условиях снижения иммунитета развивается по варианту экссудативно-некротического воспаления с образованием ацинозно-лобулярных, сливных лобулярных и сегментарных фокусов КП с расплавлением и образованием пневмониогенных каверн. При несвоевременной и неадекватной терапии процесс переходит в КП.

Остропрогрессирующий инфильтративный туберкулез легких (ИТ) - это, как правило, лобит с очагами и фокусами бронхогенного обсеменения. ИТ - наиболее благоприятная форма ОПТЛ, при длительной химиотерапии у 84,3% больных наступает клиническое излечение в виде прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада.

Существует несправедливое мнение, что лечение больных ОПТЛ бесперспективно, такие больные некурабельны. Безусловно, лечение этих пациентов представляет большие сложности. С одной стороны, ОПТЛ обусловлен существенными изменениями характеристик микроба (МВТ вирулентные полирезистентные, популяция массивна, часто присоединяется сопутствующая инфекция), а с другой стороны - остропрогрессирующее течение туберкулезного процесса провоцируется изменениями в макроорганизме (иммунодефицит, разрегулирование дезинтоксикационной системы, метаболические нарушения). Поэтому лечение должно быть обязательно комплексным этиопатогенетическим, основанным на клинико-лабораторных и рентгенологических данных и предусматривающим особенности каждой клинической формы ОПТЛ (рис. 3).

Основой лечения является химиотерапия. Терапия должна проводиться не менее 8-10 месяцев: первые 2 месяца, когда лечение наиболее эффективно, - 5 препаратами, далее - 4 препаратами. Более длительное лечение, как предупреждал Л.К. Богуш (1978 г.), неэффективно, т.к. насыщение антибактериальными препаратами подавляет естественные иммунные реакции, при этом активизируется неспицифическая флора. Следует выбирать не только адекватные противотуберкулезные препараты, но и наиболее эффективные методы введения лекарств. Для больных ОПТЛ особенно важно определение степени активации ГИНК, т.к. при выраженной интоксикации быстрая активация ГИНК требует альтернативных методов введения (минуя печень).

Химиотерапия назначается с учетом ЛУ, т.к. именно ЛУ - одна из причин не успеха в лечении больных ОПТЛ. Учитывая высокую частоту выявления полирезистентных МВТ, показано применение резервных антибиотиков широкого спектра действия, часть из которых действует непосредственно на микроб, часть - потенцирует действие противотуберкулезных препаратов. Терапия ЛУ ОПТЛ осложняется низкой БАК крови. Резервные антибиотики повышают БАК.

Патогенетическое лечение должно заключаться в проведении в первую очередь дезинтоксикационной терапии, которая помогает снять напряженность интоксикационного синдрома, устранить мультиорганные нарушения, обусловленные интоксикацией, и предупредить развитие синдрома Ляриша. Дезинтоксикационная терапия включает в себя инфузионные методы, внутривенную лазеро-терапию, плазмаферез, УФО крови.

Учитывая глубокие нарушения метаболизма при ОПТЛ, важным разделом лечения следует считать метаболическую патогенетическую терапию, включающую: витамины, антигипоксанты, антиоксиданты.

Одной из серьезных проблем химиотерапии у больных ОПТЛ является быстрое появление токсических побочных реакций, причем у 7,7% больных они становятся неустранимыми и требуют отмены препарата навсегда. Побочные реакции провоцируются в значительной мере интоксикацией, а также методами введения противотуберкулезных препаратов. Учитывая нежелательность их развития (необходимость отмены препарата, риск развития ЛУ и ауто-инфекций), патогенетическая терапия должна предусматривать профилактику побочных реакций и их быстрое устранения.

Излечение при ОПТЛ зависит от целого комплекса факторов, в первую очередь от того, какой клинической формой представлен ОПТЛ. При ИТ излечение составляет 88,9%, ДТ - 76,5%, КП - 30-45%. У 20-28% больных химиотерапия неэффективна.

Таким образом, характерной особенностью патоморфоза туберкулеза в последние годы можно считать возвращение остропрогрессирующих форм туберкулеза легких. В рамках остропрогрессирующего процесса ведущим является казеозный тип воспаления с быстрым распространением инфекции, расплавлением легочной ткани и образованием множественных деструкций. Это приводит к развитию целого каскада патогенетических нарушений, основополагающими из которых является интоксикация и иммунодефицит. В то же время каждая форма ОПТЛ сохраняет свои особенности, что обуславливает разноплановые биохимические и иммунные сдвиги.

Лечение больных ОПТЛ должно учитывать все эти нюансы, однако в первую очередь оно должно основываться на необходимости элиминации микробной популяции и устранения интоксикационных и метаболических нарушений.