Циклоферон применение при туберкулезе

Дата публикации: 01.11.2014 2014-11-01

Статья просмотрена: 727 раз

Введение. Проблема повышения эффективности лечения больных деструктивными формами лекарственно устойчивого туберкулеза легких (ТЛ) является в настоящее время крайне актуальной и не до конца решенной. Как известно, выраженные проявления туберкулеза сопряжены с иммунодепрессией, что снижает клинический эффект проводимой терапии. Также необходимо отметить, что сами противотуберкулезные препараты, которые принимаются комплексно и длительно, обладают иммуносупрессивным действием [4,10].

Нарушение иммунорегуляции может корректироваться с помощью иммунотерапии [2,66]. В связи с этим особое значение в современной комплексной терапии туберкулеза придается использованию иммунотропных препаратов с целью стимуляции защитных сил организма и нормализации измененного иммунологического статуса больных туберкулезом. Клинический опыт свидетельствует о благоприятном влиянии на лечение туберкулеза таких препаратов, как спленин, левамизол, диуцифон, препараты тимуса, туберкулин, циклоферон [12]. Включение в комплексную терапию больных туберкулезом иммуномодуляторов способствует ускорению нормализации показателей иммунитета и более быстрой регрессии туберкулезного процесса.

В последние годы особый интерес вызывает у специалистов эффективность применения фитотерапии у больных туберкулезом легких. Одним из перспективных направлений фитотерапии является иммунофитотерапия [3,250, 5,106].

Проблема изучения состояния иммунной системы у больных с полирезистентным туберкулезом легких и разработка подходов к иммунокоррекции с использованием фитотерапии практически не разработана.

Целью настоящего исследования было изучение состояния иммунного статуса у больных с полирезистентным туберкулезом легких и разработка новых подходов к иммунокоррекции с применением фитотерапии.

Материал и методы: Было обследовано 150 больных ТЛ с лекарственной устойчивостью (ЛУ) к химиопрепаратам. У всех больных бактериологическим методом установлено наличие МБТ, устойчивые к препаратам первого ряда (изониазиду, рифампицину, этамбутолу, стрептомицину). Среди клинических форм преобладали больные с фиброзно- кавернозным туберкулезом легких 125(83,3 %). Диссеминированный туберкулез составил- 17(11,3 %) и инфильтративный- 8(5,3 %). Все больные были ранее леченными. Длительность заболевания туберкулезом составило от 2-х до 10 лет.

Больные с ЛУ получали следующую химиотерапию: изониазид внутривенно капельно+ рифампицин или офлодекс+ пиразинамид+ канамицин (амикацин)+протионамид, 30 больным было назначено дополнительно циклосерин. Дозы химиопрепаратов рассчитывали согласно весу больного. Широко применяли гепатотропную, дезинтоксикационную, гормональную, общеукрепляющую терапию. В качестве иммунокорректоров были использованы препараты- гемалин, тималин, циклоферон и лекарственная трава — череда.

Гемалин — препарат, созданный на основе плазмы животных для лечения иммунных нарушений и связанных с ней патологий. Препарат обладает иммуномодулирующим действием, стимулирует образование антител и кооперативный иммунный ответ Т- и В-лимфоцитов [1,102].

Тималин регулирует количество и соотношение Т и В лимфоцитов и их субпопуляций, стимулирует реакции клеточного иммунитета. Усиливает фагоцитоз, стимулирует процессы регенерации и кроветворения и улучшает процессы клеточного метаболизма.

Циклоферон оказывает противовоспалительное, противовирусное, иммуностимулирующее действие. Нормализует выработку интерферона, коррегирует иммунный статус организма как при иммунодефицитных состояниях, так и при аутоиммунных состояниях. Стимулирует продукцию альфа, бета, и гамма-интерферона лейкоцитами, макрофагами.

В качестве иммунофитопрепарата была использована лекарственная трава череда трехраздельная (Bidnes Tripartita L.).

Трава череды содержит флавоноиды, органические кислоты, аскорбиновую кислоту, каротин, эфирные масла, микроэлементы. Обладает антиоксидантным, противовоспалительным, патогенным действием, нормализует обмен веществ. Настой череды, полученный из местного сырья, признан иммуномодулирующим препаратом, на его применение получено разрешение Фармкомитета и Комитета по биоэтике МЗ Республики Узбекистан [6,20].

Обследованные больные в зависимости от характера иммунокоррекции были разделены на 5 групп:

1 группа — 25 больных, которые получали дополнительно иммуннокорректор гемалин. Гемалин назначали внутримышечно по схеме в течении пяти дней: начальная доза- 1,0, затем каждый день увеличивали дозу по 0,5 и доводили на пятый день до 3,0. После пятидневного цикла делается перерыв на 5–7 дней, потом проводят очередной цикл. Курс лечения состоит из 3-х циклов.

2 группа — 35 больных получали комбинацию: гемалин по схеме 3 цикла в комбинации с настоем череды со сроком 2 месяца;

3 группа — 40 больных, получавших на фоне комплексной терапии иммуннокорректор тималин внутримышечно по 1,0 № 10, затем циклоферон внутримышечно № 5 на фоне приема настоя череды сроком 1 месяц от начала лечения;

4 группа — 25 больных, получавших комбинацию 2 курса тималина по 1,0 внутримышечно № 10 и 2 курса циклоферона внутримышечно № 5 и прием настоя череды со сроком 2 месяца с перерывом на 7 дней. Между курсами тималина и циклоферона делали перерыв на 10 дней.

В качестве контроля обследованы 25 больных с ЛУ туберкулезом легких, которые получали комплексную терапию без включения иммуннокорректоров.

Всем больным проводили комплексное клинико-лабораторное, иммунологическое обследование. Для оценки иммунологического статуса определяли: Е-РОК и ЕАС-РОК. Состояние неспецифической реактивности оценивали по интенсивности фагоцитоза.

Результаты и обсуждение: Изучение иммунологического статуса показало, что у больных получавших только гемалин отмечена тенденция к повышению Е-РОК с 43±2,5 до 46±3,2 % (N — 64±1,6 %), ЕАС-РОК — с 9,2±0,8 до 10,7±0,1 % (N — 16,06±0,56 %), фагоцитоза с 41,4±0,24 до 43,7±0,2 % (N — 58,1±1,1 %). У больных во 2 группе, получавших комбинацию гемалин +настой череды, также отмечена тенденция: повышение Е-РОК– с 44±1,6 до 54±2,8 %, ЕАС -РОК — с 9,0±0,92 до 14,8±0,22 %, фагоцитоза с 42,5±0,33 до 50±1,7 %; Р>0,05. Однако полной нормализации всех показателей иммунного статуса и в этой группе не отмечено.

Иммунологические показатели у больных, получивших один курс тималина+ циклоферона+ настоя череды значительно повышаются, однако не доходили до нормальных цифр (количество Е-РОК увеличивается с 45,7±1,8 до 55,8±1,2; Р 0,02; фагоцитоз с 44,7±1,1 до 53,6±1,6).

Динамика иммунологических показателей у обследованных больных

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА И ИНТЕРФЕРОНА ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ГАММА-ПРЕПАРАТА ИНГАРОН® В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

И. Иола, Т.В. Сологуб, А.К. Иванов, А.М. Пантелеев, А.В. Зайцева
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И Мечникова Городская туберкулезная больница № 2, Санкт-Петербург

Влияние ВИЧ на течение туберкулеза многопланово: с одной стороны -это снижение иммунитета, сопровождающегося увеличением числа случаев повторного заражения и развития заболевания, зачастую приводящего к смерти. С другой стороны - туберкулез у больных ВИЧ/СПИДом может выступать в качестве оппортунистической инфекции, знаменуя собой терминальную стадию основного заболевания, в данном случае туберкулез гак же является основной причиной смерти больных ВИЧ/СПИДом. Так как с момента регистрации первых случаев ВИЧ-инфекции в России прошло более 20 лет, то число больных, имеющих туберкулез в качестве оппортунистической инфекции, неуклонно растет. Увеличивается также и число больных ВИЧ/СПИДом и туберкулезом, нуждающихся в назначении ВААРТ. Следовательно, появился новый аспект в лечения больных ТВ и СПИДом, связанный с необходимостью одновременного назначения антиретро-вирусных и противотуберкулезных препаратов. Сегодня в качестве антиретровирусных препаратов используются в основном средства зарубежного производства, отличающиеся высокой стоимостью и поэтому не всегда доступны для практического применения. В этой связи, актуальным является разработка и клиническое изучение недорогих и, в то же время, высокоэффективных отечественных препаратов для лечения как ВИЧ-инфицированных, так и больных СПИДом. Среди таких препаратов обращает на себя внимание индуктор интерферона - препарат Циклоферон. Исследованиями отечественных ученых показана эффективность применения Циклоферона при ВИЧ-инфекции, вирусном гепатите В и С (Содогуб Т.В., Романцов М.Г. и соавт., 2006; Исаков В.А., Аспель Ю.В., Богоявленский Г.В., и соавт., 1997). Эффективность циклоферона у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией до настоящего времени не изучалась. Не изучалась также целесообразность использования препарата Ингарон в комплексной терапии больных ВИЧ/СПИД-инфекцией в сочетании с туберкулезом легких.
Целью работы явилось изучение эффективности применения препарата Ингарон® и Циклоферон в комплексном лечении больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом легких.

Материал и методы исследования. Всего было обследовано 102 больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Исследование проведено на базе 5 отделения городской туберкулезной больницы № 2 Санкт-Петербурга в период с 2004 по 2005 гг. Первую группу (I ГР.) наблюдения составил 51 пациент, получивший на фоне адекватной химиотерапии (ХТ) индуктор интерферона Циклоферон в дозе 600 мг однократно, через день в течение 8 недель. Вторую группу (II ГР.) составили 16 пациентов, которые получили адекватную ХТ и интераль + Ингарон® через день (Интераль по 3 млн МЕ и Ингароном по 500 тыс. МЕ) в течение 8 недель. 35 ВИЧ-инфицированных больных, страдающих туберкулезом — группа сравнения (ГС), получали стандартную ХТ.
Пациенты всех групп обследованы по общепринятой методике. Кроме того, всем больным произведены углубленные иммунологические исследования крови с определением относительного и абсолютного содержания СDЗ+, СD4+ и СD8+ Т-лимфоцитов на проточном цитометре FACSCAUBUR фирмы BECTON DICKINSON.

Результаты исследования и их обсуждение. Возраст больных колебался от 16 до 49 лет. Среди больных преобладали мужчины, составившие 72,5% всей группы. Наблюдаемые больные представляли собою социально-дезадаптированную группу: не имели постоянной работы 83,3% больных, а 53,9% из них до поступления в стационар находились в местах лишения свободы. Наркотические вещества в инъекционной форме употребляли 80,4% из числа обследованных.
Туберкулез легких у всех больных был выявлен впервые. При поступлении в клинику у 43,1% диагностирован инфильтративный, у 38,2%о -диссеминированный туберкулез легких, у 17,6% - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) и у 1% -фиброзно-кавернозный туберкулез легких. Поражения легких у 36,3% больных носили распространенный характер и занимали более трех сегментов. Ограниченные по распространенности процессы (моно — и бисегментарные) выявлялись у 56,9%) больных. У 74,5% больных определялись признаки аденогенности туберкулезного процесса. Деструктивные изменения определяли у 60,8% . Микобактерии туберкулеза (МБТ) в мокроте обнаруживались у 60,8% обследованных. Лекарственно-устойчивые штаммы МБТ выделялись у 58,1% больных.
Стадию ВИЧ-инфекции определяли по классификации В.В. Покровского (2001). Как показали исследования, чаще всего у больных диагностировалась 4А и 4Б стадия (37,3% и 56,8%, соответственно).
По возрасту, половому составу, клиническим формам и характеру туберкулезного процесса больные всех групп были однородными.
При сравнительной оценке динамики интоксикационного синдрома установлено, что ликвидация симптомов интоксикации у больных на фоне применения циклоферона происходила более быстрыми темпами, в среднем опережая динамику II ГР и ГС на одну неделю. Опережающие темпы были отмечены но четырем из пяти симптомов интоксикации (слабость, потливость, повышенная температура, нарушение аппетита). Так, уже к концу первой недели снижение температуры тела у больных I ГР. отмечали в два раза чаще (28,9%) по сравнению с ГС (14,3%). Средний срок ее снижения до нормального уровня в ОГ был достоверно меньше и составлял 2,33 ± 0,3 недели, тогда как в ГС -3,48 ± 0,4 и в II ГР - 3,32 ± 0,4 недели, что в полтора раза медленнее. К концу 8-ой неделе терапии жалобы на слабость определялись только у 26,3% больных I ГР., в то время как в группе сравнения слабость регистрировалась у 37,1% больных, а у пациентов 11 группы - у 3 1,3% пациентов (р 0,05), в II ГР - до 331,1 ± 127,9 кл/мкл (р > 0,05), а в ГС снизился до 392,4 ± 126,4 кл/мкл. (р

Владельцы патента RU 2297846:

Изобретение относится к медицине, к фтизиатрии и может быть использовано для лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких. Вводят противотуберкулезные препараты и одновременно - индуктор гамма-интерферона - циклоферон по следующей схеме: 0,3-0,6 г перорально в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю на протяжении 2 месяцев. Данное изобретение способствует нормализации цитокинового статуса за счет повышения ответа Т-хелперов 1-го типа (Тh1 ответа) и снижению ответа Т-хелперов 2-го типа (Th2 ответа), снижению уровня иммуноглобулина Е (IDE), что, в свою очередь, способствует снижению инфильтративных очагов в легочной ткани с рассасываем экссудата и плевральных наслоений, в том числе, у пациентов с множественной лекарственной устойчивостью, и прекращению бактериовыделения. 4 ил.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении очагового и инфильтративного туберкулеза легких.

В последнее десятилетие отмечается значительный рост заболеваемости населения туберкулезом. Этот показатель в 2001 году увеличился против 1991 г. в 2,7 раза (87,3 на 100 тысяч населения) и находится на уровне 1967 г. - 86,0 на 100 тысяч населения.

В структуре клинических форм туберкулеза легких очаговый и инфильтративный туберкулез составляет 60,3-78,2%. Ведущим методом лечения больных туберкулезом легких является химиотерапия - один из основных факторов, определяющих перспективы борьбы с туберкулезом [1].

Многолетний опыт применения этиотропных препаратов при туберкулезе позволил отечественным и зарубежным исследователям отметить определенные пределы химиотерапии в достижении клинического эффекта. Современная химиотерапия туберкулеза расширила и утвердила патогенетическое направление в лечении больных, поскольку повышение защитных сил организма создает благоприятные условия для воздействия непосредственно на возбудителя [2, 3]. По данным некоторых авторов [4], иммунологический дисбаланс выявляется у 98% больных туберкулезом легких. Не будет даже преувеличением сказать, что именно иммунный статус как таковой формирует ту или иную клинико-морфологическую особенность туберкулеза.

Современные знания о "возможностях" иммунной системы больного туберкулезом легких и противотуберкулезных препаратов подавлять туберкулезную инфекцию, о "способностях" Mycobacterium tuberculosis избегать иммунного ответа и противостоять действию химиопрепаратов оправдывают целесообразность использования иммунотропных лекарственных средств. Основное их действие должно быть сосредоточено на усилении бактерицидной активности макрофагов [5, 6] Т-хелперами типа Thi, продуцирующими гамма-интерферон и интерлейкин 2 (IL2).

Возможности иммунотропных препаратов целесообразно использовать в первую очередь при очаговом и инфильтративном туберкулезе легких. Это связано с тем, что в условиях постоянно меняющихся свойств Mycobacterium tuberculosis (генотип, вирулентность, устойчивость к противотуберкулезным препаратам) наблюдается все более длительное, склонное к осложнениям и рецидивам, течение этих форм туберкулеза. Кроме того, вероятность риска не получить от них эффекта или получить негативные последствия возрастает именно при тяжелом течении туберкулеза (казеозная пневмония, диссеминированный, кавернозный туберкулез легких).

Следует особо отметить, что имеющиеся данные об эффективности при туберкулезе тех или иных иммунотропных препаратов имеют явно недостаточный уровень доказательности [7, 8, 9].

Системе интерферонов (ИФ) отводится существенное место в развитии защитных механизмов организма. Туберкулезный процесс сопровождается выраженными нарушениями в системе ИФ [10]. Для больных с активным туберкулезным процессом характерно повышение уровня ИФ в сыворотке крови с одновременным снижением ИФ-продуцирующей способности клеточных элементов [11, 12]. В связи с этим вполне оправдано стремление исследователей к использованию во фтизиатрии препаратов гамма-интерферона - ключевого цитокина, ответственного за Thi ответ при туберкулезе. Однако использование рекомбинантных препаратов гамма-интерферона в качестве заместительных иммунокорригирующих средств в комплексном лечении туберкулеза легких не всегда давало положительные результаты, более того, отмечалось угнетение продукции эндогенного гамма-интерферона [12].

Наиболее близким техническим решением (прототипом) является способ лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких (Патент РФ №2242222, МПК А61К 31/136, опубл. 20.12.2004 г.) [13], включающий одновременное с началом применения противотуберкулезных препаратов, дополнительное введение индуктора гамма-интерферона амиксина в дозе 0,125 г в течение 36 дней. Первые два дня по 2 таблетки, а затем по 1 таблетке через 48 часов.

Амиксин представляет собой производное флуоренов - гидрохлорид 2,7-бис-[2(диэтиламино)-этокси]флуорен-9-ОН-дегидрохлорид. Иммуномодулирующее действие амиксина реализуется путем стимуляции синтеза альфа, бета и гамма-интерферонов в определенных популяциях клеток (Т-клетки, NK-клетки, макрофаги) и органов (преимущественно кишечник, печень, мозг). Возможность амиксина ремоделировать защитные реакции при туберкулезной инфекции доказаны в эксперименте на животных [14].

Однако использование одного амиксина (при известности других индукторов гамма-интерферона таких как циклоферон, курантил, ридостин, неовир, полудан, ларифан, кагоцел и т.д.) в качестве компонента комплексных средств для лечения туберкулеза недостаточно для эффективного лечения этого заболевания. Кроме того, следует отметить, что недостаточно изучено влияние амиксина на состояние печени, пораженной в результате интоксикационной нагрузки на организм. Как показывает клинический опыт, массивная антибактериальная, дезинтоксикационная и симптоматическая медикаментозная терапия туберкулеза приводит к увеличению интоксикационной нагрузки, нарушая нормальный печеночный метаболизм и вызывая появление клинически значимых заболеваний печени.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение спектра применения индукторов гамма-интерферона в составе средств для лечения туберкулеза легких за счет использования для этих целей препарата циклоферон, обладающего интерфероногенной (в частности способствует индукции эндогенного гамма-интерферона), противовирусной, в том числе анти-ВИЧ, противовоспалительной, антипаразитарной, антипромоторной, гепато- и радиопротективной активностью.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких, включающем проведение этиопатогенетической терапии путем применения противотуберкулезных препаратов и одновременного введения индуктора гамма-интерферона в течение времени, достаточного для получения стабильного терапевтического эффекта, согласно изобретению в качестве индуктора гамма-интерферона используют циклоферон по следующей схеме: (0,3-0,6) г рег os в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю на протяжении 2 месяцев.

У больных туберкулезом легких циклоферон ранее не применялся. Авторами настоящего предложения впервые показано и обосновано, что использование циклоферона в комплексном лечении туберкулеза легких позволяет на принципиально новом уровне осуществлять коррекцию нарушений иммунного гомеостаза и восстановление функции печени.

Препарат индуцирует высокие титры альфа- и гамма- интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие), преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон эффективен в отношении вирусов гриппа, герпеса, гепатита, СПИДа, клещевого энцефалита, цитомегаловируса, различных энтеровирусов. Усиливает эффект антибиотикотерапии при кишечных инфекциях. Препарат обладает антиканцерогенным и антиметастатическим действием, препятствуя образованию опухолей через активацию иммунной защиты организма.

Иммуномодулирующий эффект Циклоферона выражается в активации под действием интерферона фагоцитоза, естественных киллерных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного происхождения.

Препараты, которые применяются для лечения туберкулеза (гидразид изоникотиновой кислоты и его производные), обладают гепатотоксическим действием посредством своих токсических метаболитов, вызывая некрозы печеночных клеток, их цитолиз и стеатоз печени. Маркерами токсического поражения печени служат ферменты-трансаминазы: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) и некоторые другие. В клинике наиболее часто для диагностики токсической нагрузки на печень применяется измерение активности АЛТ и ACT, при повышении активности этих ферментов вдвое и больше по сравнению с нормой можно думать о цитолитическом синдроме и токсическом поражении печени разной степени. Напротив, при снижении активности АЛТ И ACT до нормы можно считать, что токсическое поражение печени уменьшено. Не исключено, что одним из эффектов циклоферона является его способность к укреплению печеночной мембраны, поскольку его химическая структура является мембранотропной. Доказано положительное влияние циклоферона на клетки Купфера, основной функцией которых является поглощение экзо- и эндогенных веществ, метаболизм их и выделение продуктов обмена, а также секреция монокинов. Вероятно, что циклоферон, близкий по своей химической структуре к клеточным компонентам, изменяет метаболизм гепатоцитов и купферовских клеток, делая их менее восприимчивыми к повреждающим эффектам противотуберкулезных препаратов.

Изобретение иллюстрируется графиками на фиг.1-4, наглядно демонстрирующими эффективность лечения больных очаговым и инфильтративным туберкулезом легких по основным критериям изменчивости туберкулеза. На фиг.1 изображена диаграмма снижения симптомов интоксикации. На фиг.2 приведена динамика уменьшения бактериовыделения при терапии циклофероном. На фиг.3 изображена динамика закрытия полостей распада. На фиг.4 приведена динамика активности ферментов ACT и АЛТ в процессе лечения.

Описание способа лечения циклофероном

В конце вводного периода пациентам, отвечающим требованиям включения в лечебный процесс, одновременно с четырьмя препаратами специфической терапии назначается циклоферон. Предусматривается следующий режим применения препарата: (0,3-06) г рег os в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю на протяжении 2-х месяцев.

Данные о практическом применении препарата Циклоферон

Предлагаемый способ лечения Циклофероном использовался в пенитенциарном учреждении при комплексном лечении туберкулеза легких. В исследование было взято 75 человек, из них 31 человек получали стандартную полихимиотерапию, а 44 больным дополнительно назначался иммунокорректор Циклоферон по следующей схеме 0,6 г рег os в 1, 2,4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю по 0,3 г рег os на протяжении 2-х месяцев.

В исследуемой группе были лица, мужского пола, преимущественно молодого возраста до 20 лет - 9 человек, 21-30 лет - 46 человек, 31-40 лет - 11 человек, больше 40 лет - 9. По формам туберкулеза больные распределились следующим образом: в группе больных, получавших стандартную полихимиотерапию, больные инфильтративным туберкулезом составили 24 человека, диссеминированным - 8 человек, без распада - 19, с распадом - 13, обсеменением - 9, ВК+ - 13, ВК- - 19. В опытной группе, получавшей Циклоферон, больные инфильтративной формой составили 36 человек, диссеминированной - 8 человек, без распада - 27, с распадом - 17, обсеменением - 10, ВК(+) - 22, ВК(-) - 23.

Помимо рутинных методов обследования (клинический осмотр, клинико-биохимические анализы, микробиологическое исследование мокроты, рентгенологическое исследование легких), изучался цитокиновый профиль (ИЛ-β, ФНО, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-γ, ГКС-Ф). До лечения у всех больных туберкулезом определялся выраженный дисбаланс цитокинов, который характеризовал дефектность системы противовоспалительной защиты при туберкулезе.

В результате проведенного лечения (см. фиг.1-4) в группе больных, получавших циклоферон, наблюдалась выраженная положительная симптоматика (более ранняя ликвидация интоксикации, абациллирование и закрытие полостей распада. Рентгенологически у больных, не получавших лечение циклофероном, положительная динамика происходила за счет уплотнения очагов (т.е. формирования туберкуломы), при приеме циклоферона формирование остаточных изменений происходило в виде фиброза. У больных, не принимавших циклоферон, на 2-3 месяце лечения развивался гепатотоксический синдром, сопровождаемый повышением тимоловой пробы и трансаминаз. В группе больных, получавших циклоферон, гепатотоксического эффекта не наблюдалось. Вероятно, данное обстоятельство можно объяснить активацией купферовских клеток печени, учитывая фагоцит-стимулирующий эффект циклоферона. Однако в группе больных диссеминированной формой туберкулеза, получавших циклоферон, отмечено длительно сохраняющееся СОЭ и лейкоцитоз, что можно объяснить активацией провоспалительных цитокинов. Улучшение клинической картины коррелировало с нормализацией цитокинового статуса (повышение Тh1 ответа и снижение Тh2 ответа),что обеспечивает протективный иммунитет при туберкулезе.

- Выявлена гетерогенность распределения уровня сывороточных цитокинов у больных туберкулезом легких.

- Отмечаются изначально низкие значения провоспалительных цитокинов (ИЛ1-бетта, ФНО), ростовых факторов (G-CSF) у больных туберкулезом легких. В отношении плейотропного цитокина (ИЛ6) не получено достоверных изменений по сравнению с нормативными, провоспалительный цитокин (ИЛ4) колеблется от низких значений до нормальных в разных группах.

- В процессе лечения отмечаются динамические сдвиги в уровне сывороточных цитокинов, наиболее выраженные в группе больных, принимавших циклоферон.

Таким образом, при применении циклоферона повышаются уровни цитокинов, репертуарных для Th1 ответа и снижаются для Тh2 ответа, что коррелирует с клиническими признаками: улучшение функции печени, минимизацией рентгенологических проявлений. Снижаются бактериовыделения через 6 месяцев лечения на 30% по сравнению со стандартной полихимиотерапией. Увеличиваются темпы закрытия полостей распада к 6 месяцу лечения на 110% по сравнению со стандартной полихимиотерапией. Снижаются поражения печени в процессе лечения на 30-40% по сравнению со стандартной полихимиотерапией.

Циклоферон повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей, повышает уровень НК клеток периферической крови.

Основным эффектом циклоферона, отличающим его от аналогов, является его свойство вызывать образование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Известно, что снижение продукции цитокинов сопутствует туберкулезу. Циклоферон является биорегулятором цитокиновой сети. Это очень важное обстоятельство, позволяющее считать циклоферон препаратом выбора при лечении туберкулеза.

Другое отличие циклоферона от аналогов: циклоферон является индуктором синтеза эндогенного интерферона, который подвергается контрольно-регуляторным механизмам (репрессор-трансляции), обеспечивающим защиту от перенасыщения интерферонами.

Преимущества применения циклоферона;

- выработка эндогенного интерферона, не обладающего антигенностью;

- долгая циркуляция эндогенного интерферона;

- хорошо сочетается с различными медикаментозными средствами, применяемыми в клинике при борьбе с туберкулезом, обеспечивая при комбинированном использовании синергидный эффект;

- быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях;

- активация системы иммунитета, противовоспалительное и антипролиферативное действие;

- преобладающий способ элиминации из организма - через почки (93% введенного препарата);

- гепатопротекторный эффект: снижение поражений печени в процессе лечения циклофероном в составе комплексной терапии на 30-40% по сравнению со стандартной полихимиотерапией (фиг.1-4);

- быстрота и надежность субъективного эффекта, относительная дешевизна.

Источники патентной и научно-технической информации

1. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра // Пробл. туб. - 1997. - №3. - С.9-11.

2. Васильев А.В. Коррекция иммунного статуса больных туберкулезом современными методами патогенетической терапии // Лечение больных туберкулезом легких. - Л., 1983. - С.7-11.

3. Селицкая Р.П. Иммунопатогенетические механизмы в органах дыхания при туберкулезе и пути возможной коррекции: Автореф. дис. д-ра мед.наук. - СПб, 1993.

4. Хонина Н.А., Никонов С.Д., Шпилевский С.В. и др. Особенности иммунитета у больных различными формами туберкулеза легких // Пробл. туб. - 2000. - №4. - С.21-23.

5. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы: Науч. тр. и мат. конф., посвящ. памяти М.М.Авербаха. - М., 2000. - С.18-20.

6. Chackerian A.A., Perera T.V., Behar S.M. Gamma interferon-producing CD+4 Т lymphocytes in the lung corre late with resistance to infection with Mycobakterium tuberculosis // Infect. immun. - 2001. - Vol.69. - P.2666-2674.

7. Литвинов В.И., Гергерт В.Я., Мороз А.М и др. Иммунология туберкулеза (современное состояние исследований) // Вести. РАМН. - 1999. - №7. - С.8-11.

8. Evidence based medicine working group. Evidence based medicine: a new approach to teaching the practice of medicine // JAMA. - 1992. - Vol.268. - P.2420-2425.

9. Fridman L.N. Tuberkulosis (Current Concept and Treatment) - 2000 - 518 p.

10. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М., 1996. - 240 с.

11. Хохолов Ю.А. Клиническое значение показателей системы интерферона у больных туберкулезом легких: Автореф. дис.канд мед наук. - 1985. - 17 с.

12. Парфенов В.В., Селицкая Р.П., Соколова Г.Б. и др. Первый опыт применения гаммаферона в лечении больных туберкулезом // Молекулярные основы патогенеза и диагностики туберкулеза и другой легочной патологии. - М., 1995. - С.40-41.

13. Патент РФ №2242222, МПК А61К 31/136, опубл. 20.12.2004 г. (прототип).

14. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н. и др. Амиксин в лечении экспериментального туберкулеза // Большой целевой журнал о туберкулезе. - 2000. - №11-12. - С.19-23.

Способ лечения очагового и инфильтративного туберкулеза легких, включающий проведение этиопатогенетической терапии путем применения противотуберкулезных препаратов и одновременного введения индуктора гамма-интерферона в течение времени достаточного для получения стабильного терапевтического эффекта, отличающийся тем, что в качестве индуктора гамма-интерферона используют циклоферон по следующей схеме: 0,3-0,6 г перорально в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни и далее 3 раза в неделю на протяжении 2 месяцев.