Что такое иммунотерапия при туберкулезе

УДК: 616-002.5:579.873.21:615.281.873.21
Год издания: 2011

Разработка и оценка эффективности иммунотерапии пациентов, страдающих мультирезистентным туберкулезом легких с использованием аутологичных моноцитарных дендритных клеток

Одним из новых перспективных подходов к терапии множественно лекарственно-устойчивого туберкулеза (МЛУ-ТБ) является использование антигенспецифических дендритных клеток (ДК). Роль ДК состоит в поглощении чужеродного агента, его процессинге и представлении в лимфоидных органах Т-лимфоцитам, что приводит к активации и пролиферации антигенспецифических Т-клеток. Дисфункция ДК при туберкулезе может быть обусловлена непосредственным действием микобактерий и их антигенов на клетки, дисбалансом продукции цитокинов и др.

Цель исследования: разработка и оценка клинико-лабораторной эффективности нового метода клеточной аутоиммунотерапии пациентов с МЛУ-ТБ с использованием аутологичных моноцитарных ДК.

Для получения мДК моноциты периферической крови культивировали в среде с ГМ-КСФ и ИЛ-4. ДК праймировали лизатом аутоштамма МБТ и культивировали в среде с ГМ-КСФ, ИЛ-4, ФНО-? и дибутирил-цАМФ для созревания ДК. Культуры мДК были исследованы на иммунофенотип и стерильность и вводились трехкратно внутрикожно с интервалом в 2-3 недели. Протокол клинических испытаний метода иммунотерапии был утвержден Министерством здравоохранения РБ. В основную группу включали пациентов, давших информированное согласие после ознакомления с информацией о методе и беседы с врачом-исследователем. Все пациенты основной группы хорошо переносили инъекции аутологичных мДК.

В клиническое испытание было включено 26 пациентов с МЛУ-ТБ (основная группа - 13 человек: 12 мужчин и 1 женщина в возрасте 23-52 года; группа сравнения - 13 человек, аналогичных по полу, возрасту и структуре клинических форм). Среди лиц, включенных в испытания, было 3 пациента с впервые выявленным МЛУ-ТБ, 6 - с рецидивом заболевания, 1 - с неудачей в лечении, 3 - с хроническим течением ТБ. В структуре клинических форм в обеих группах преобладал инфильтративный туберкулез легких в фазе распада и обсеменения.

В ходе испытаний проводили мониторинг клинико-рентгенологических и лабораторных показателей. Иммунофенотипирование лимфоцитов крови выполняли по общепринятой методике с использованием проточной цитофлюориметрии. Определяли внутриклеточную продукцию цитокинов ФНО-?, ИФН-?, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-17, индуцированную ФМА.

У пациентов основной группы и группы сравнения в начале лечения отмечался резко выраженный дисбаланс внутриклеточной продукции цитокинов при угнетении Т-клеточного иммунитета: значимо усилена продукция ИФН-? и ИЛ-17 в сравнении с группой здоровых лиц (Р + и снижено соотношение СD4/СD8 (р + СD25 + ) (р + лимфоцитов (р + клеток (76,9% случаев), к снижению CD8 + клеток (76,9%) и росту соотношения CD4/CD8 (84,6%); отмечалось достоверное увеличение активированных/регуляторных Т-лимфоцитов CD4 + CD25 + с 6,47±0,45 до 8,31±0,367% (р + лимфоцитов в периферической крови (p + клеток достоверно не отличалось от показателей до терапии (хотя и имело некоторую тенденцию к снижению), что, вероятно, свидетельствует об отсутствии иммуносупрессии Т-клеток. После терапии мДК отмечалось увеличение пула ИЛ-17 + лимфоцитов по сравнению с группой добровольцев (р + клеток может указывать на активацию CD4 + Th1 зависимого иммунного ответа (р + , р + СD25 + ) (р + лимфоцитов, снижению экспрессии молекулы СD95 + и активации Тх1 - иммунного ответа (р<0,05).

Полученные данные позволяют рассматривать иммунотерапию мДК как новый эффективный метод патогенетической терапии пациентов с туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью.

Область применения: фтизиатрия, иммунология.
Рекомендации по использованию: результаты исследования могут быть внедрены в противотуберкулезных учреждениях здравоохранения.
Предложения по сотрудничеству: консультативная помощь при внедрении.

В чем особенность течения туберкулеза на современном этапе? Почему в схеме комплексной терапии туберкулеза необходимо использовать иммуномодуляторы? Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в орган

Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в организм микобактерий туберкулеза (МБТ). Туберкулез может поражать все органы и системы организма человека, но наиболее часто — органы дыхания. В настоящее время туберкулез признан ВОЗ глобальной проблемой, наносящей колоссальный экономический и биологический ущерб. В России эпидемиологическая ситуация по туберкулезу характеризуется наличием у большинства больных обширных, запущенных форм туберкулеза, с деструкцией и бацилловыделением, эффективность лечения при этом снижена. В сложившихся неблагоприятных условиях основными противотуберкулезными мероприятиями следует считать выявление и лечение больных туберкулезом.

Различные авторы указывают на многообразие факторов, имеющих существенное значение в развитии туберкулезного воспаления. Среди них большая роль принадлежит иммунологическим процессам, в связи с чем туберкулез может быть признан классическим примером иммунного воспаления. Состояние иммунной системы организма является также одной из причин замедленной регрессии специфических изменений и сохранения морфологической активности туберкулезного процесса [9, 16]. Необходимо признать, что традиционная химиотерапия, даже проводимая правильно, вызывает в основном бактериостатический эффект и не в состоянии полностью устранить многообразие морфологических и функциональных изменений туберкулезного характера. Химиотерапия не стимулирует защитные силы организма и не может во всех случаях обусловить полное выздоровление. У большинства больных туберкулезом легких в процессе эффективного лечения достигается нормализация основных показателей иммунитета, но у части больных развивается вторичное иммунодефицитное состояние [10]. Клинически туберкулез у лиц с иммунодефицитом плохо поддается лечению.

Нарушение иммунорегуляции может корректироваться с помощью иммунотерапии. В связи с этим особое значение в современной комплексной терапии туберкулеза имеет использование иммунотропных препаратов с целью стимуляции защитных сил организма и нормализации измененного иммунологического статуса больных туберкулезом [7, 18]. Клинический опыт свидетельствует о благоприятном влиянии на лечение туберкулеза таких препаратов, как спленин, левамизол, диуцифон, препараты тимуса, туберкулин, вакцина БЦЖ. Включение в комплексную терапию больных туберкулезом иммуномодуляторов способствует ускорению нормализации показателей иммунитета и более быстрой регрессии туберкулезного процесса [1, 16]. Актуальной задачей является поиск новых отечественных иммунокорригирующих препаратов и изучение механизмов их действия [2, 4, 5, 6]. В работах Р. В. Петрова, Р. М. Хаитова и соавторов обоснован новый подход к поиску иммунокорректоров с избирательным воздействием на конкретное звено иммунитета, в основе которого заложен принцип создания иммуногенов путем структурного объединения антигена (АГ) и полимера-иммуностимулятора [17]. В качестве иммуностимуляторов предложено использовать водорастворимые полиэлектролиты. Экспериментально доказано, что иммунный ответ на комплексы АГ, конъюгированных с водорастворимыми полиэлектролитами, гораздо выше ответа на сами АГ. В Институте иммунологии МЗ РФ А. В. Некрасовым впервые в нашей стране создан принципиально новый синтетический высокомолекулярный иммуностимулятор — полиоксидоний (ПО; рег. № 96/302/9, патент РФ № 2073031) [14, 15].

ПО, обладающий в большом диапазоне доз широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью, оказывает выраженное иммуностимулирующее действие на гуморальный иммунный ответ, усиливает кооперацию Т- и В-лимфоцитов. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета. ПО активирует функцию макрофагов и лимфоцитов. При этом препарат обладает неспецифическим защитным действием от широкого спектра патогенов, основанным не на прямом угнетении микроорганизмов, а на стимуляции иммунитета. Кроме того, в экспериментах была показана стимулирующая способность клеток ретикулоэндотелиальной системы захватывать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы [14, 15]. Известно, что ПО, стимулируя иммунные реакции, не нарушает естественных механизмов их торможения, не истощает резервных возможностей кроветворной системы [14, 15]. Показано, что введение ПО приводит к значительному повышению интенсивности антителообразования в ответ на чужеродные АГ различной природы [14, 17].

Установлено также, что токсичность ряда лекарственных препаратов снижается при совместном их введении в организм с ПО.

Отсутствие побочных эффектов и токсичности, четко показанное в эксперименте, указывает на возможность применения ПО в качестве лечебного и профилактического средства при различных заболеваниях, в том числе при хронических заболеваниях легких. ПО может применяться как иммуностимулятор широкого спектра действия, детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель для АГ в структуре конъюгированных вакцин нового поколения. В настоящее время на основе ПО созданы гриппозная, бруцеллезная, брюшнотифозная вакцины и ряд аллерговакцин, разрабатываются и другие вакцины, в том числе форсифицированные.

Препарат обладает пролонгированным эффектом. Однократно введенный, он действует в течение одной-двух недель. Клинические испытания препарата на здоровых добровольцах показали хорошую переносимость ПО, отсутствие каких-либо побочных явлений или аллергических реакций [6].

В клинике ПО применялся у хирургических больных с послеоперационными инфекционными осложнениями, с трофическими нарушениями нижних конечностей при сахарном диабете, с острыми и хроническими инфекционно-воспалительными урогенитальными заболеваниями, с аллергией и бронхиальной астмой, с онкологическими заболеваниями [8, 11, 12, 13]. Проведено исследование клинической эффективности и переносимости ПО при лечении пациентов с хроническим бронхитом и хроническим рецидивирующим фурункулезом — заболеваниями, представляющими собой вторичные иммунодефициты с поражением различных звеньев иммунной системы [6].

В литературе имеются лишь единичные сведения об исследованиях эффективности использования ПО в клинике фтизиатрии [3].

Целью настоящей работы явилось исследование клинической эффективности ПО в комплесной иммунохимиотерапии больных туберкулезом органов дыхания.

Курс иммунотерапии ПО проводился по схеме: 6 мг в сутки внутримышечно два раза в неделю; 27 пациентам было сделано 10 инъекций, двум больным — 4 и 6 инъекций ПО соответственно.

Больным проводилось комплексное клинико-лабораторное, рентгенологическое, инструментальное и иммунологическое обследование. Эффективность ПО у больных туберкулезом легких оценивали в процессе комплексной иммунохимиотерапии, сразу после проведения курса лечения ПО и через месяц после его окончания. Пациенты контрольной группы обследовались в те же сроки. Схемы специфической химиотерапии у пациентов основной и контрольной группы были идентичными.

Анализ влияния иммунотерапии ПО на ликвидацию симптомов интоксикации у больных туберкулезом легких представлен на рис. 2. Необходимо отметить, что улучшение общего самочувствия, уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания отмечалось больными после первых инъекций ПО.

Наряду с оценкой дезинтоксикационного эффекта ПО поводилось изучение влияния препарата на состояние специфического процесса в легочной ткани у больных туберкулезом. Динамика рассасывания инфильтративных изменений в легочной ткани у больных основной и контрольной групп представлена на рис. 3. Анализ данных, представленных на рис. 3, позволяет сделать вывод о выраженном положительном влиянии ПО на процесс рассасывания специфического воспаления в легочной ткани у больных туберкулезом.

Важными являются результаты исследования прекращения бактериовыделения у пациентов через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО. Анализ этих данных представлен на рис. 4.

Результаты изучения другого важного критерия эффективности лечения больных туберкулезом — инволюции полостей распада под влиянием иммунотерапии ПО — представлены на рис. 5. Проанализировав эти данные, можно сделать вывод о положительном влиянии ПО на процесс заживления деструкции легочной ткани у больных туберкулезом.

Ниже мы приводим клиническое наблюдение, подтверждающее сделанные нами выводы.

Больному начали проводить курс противотуберкулезной химиотерапии четырьмя препаратами (изониазид + рифампицин + стрептомицин + пиразинамид). Учитывая данные клинико-лабораторного исследования, свидетельствующие о наличии у больного резко выраженного интоксикационного синдрома, было решено начать лечение ПО. Курс иммунотерапии составил 10 инъекций ПО два раза в неделю по 0,006 г в течение 5 недель. На фоне проводимого лечения у больного уже в первые две недели отмечалось улучшение самочувствия, значительное уменьшение симптомов интоксикации. При рентгенологическом исследовании в динамике отмечалось значительное рассасывание инфильтративных изменений и уменьшение размеров деструкции в верхней доле правого легкого. Через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО полость распада четко не определялась.

Заключение: у больного с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения МБТ(+) назначение иммунотерапии ПО позволило добиться полной ликвидации симптомов интоксикации, нормализации гемограммы, прекращения бактериовыделения, значительного рассасывания воспалительной инфильтрации и закрытия деструкции легочной ткани к третьему месяцу химиотерапии.

Поскольку иммунотерапия ПО проводилась в разные сроки от начала антибактериального лечения, представлялось целесообразным оценить ее эффективность при раннем (в течение первых одного-двух месяцев) назначении ПО совместно с антибактериальными препаратами (I подгруппа) и в более поздние сроки (II подгруппа). Первая подгруппа в основном была сформирована из больных инфильтративной формой туберкулеза легких (73,1%), тогда как во II подгруппе преобладали больные фиброзно-кавернозной формой туберкулеза легких (47,4%).

Мы изучали дезинтоксикационный эффект ПО у больных туберкулезом легких в различные сроки от начала антибактериального лечения, а также динамику рассасывания инфильтрата, прекращения бактериовыделения и инволюции деструктивных изменений в легочной ткани. Анализ полученных данных показал эффективность использования ПО с дезинтоксикационной целью на различных этапах антибактериального лечения больных туберкулезом легких. Симптомы интоксикации через месяц после окончания курса ПО ликвидированы у больных I и II подгрупп в 78,6 и 72,7% случаев соответственно. Значительное рассасывание специфических воспалительных изменений в легких у больных после курса ПО чаще отмечалось в I (68,7%), чем во II (30,8%) подгруппе. Абациллирование достигнуто через месяц после окончания курса ПО в I подгруппе у всех больных, а во II подгруппе — у 54,5% больных. Закрытие деструкции легочной ткани через месяц после курса иммунотерапии ПО у больных чаще происходило в I, чем во II подгруппе (46,7 и 18,2% соответственно).

Таким образом, анализ клинической эффективности ПО у больных туберкулезом легких показал преимущества комплексной иммунохимиотерапии, проводимой пациентам с наличием интоксикации, бактериовыделения, инфильтративными изменениями и деструкцией легочной ткани в первые один-два месяца от начала антибактериальной терапии.

им. Д. И. Менделеева. 1982. 27 (№ 4). С 417-428.

Кноринг Б. Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции. Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб., 1996.

Дата публикации: 01.03.2017 2017-03-01

Статья просмотрена: 862 раза

Введение. Как известно, традиционная химиотерапия, даже проводимая правильно, вызывает в основном бактериостатический эффект и не в состоянии полностью устранить многообразие морфологических и функциональных изменений туберкулезного характера. Химиотерапия не стимулирует защитные силы организма и не может во всех случаях обусловить полное выздоровление. У большинства больных туберкулезом легких в процессе эффективного лечения достигается нормализация основных показателей иммунитета, но у части больных развивается вторичное иммунодефицитное состояние. Клинически туберкулез у лиц с иммунодефицитом плохо поддается лечению. Нарушение иммунорегуляции может корректироваться с помощью иммунотерапии. Включение в комплексную терапию больных туберкулезом иммуномодуляторов способствует ускорению нормализации показателей иммунитета и более быстрой регрессии туберкулезного процесса. Актуальной задачей является поиск новых иммунокоррегирующих препаратов и изучение механизмов их действия. В литературе достаточно широко освещены вопросы иммунологического статуса у больных туберкулезом легких (Кноринг Б. Е., 1996; Винницкий Л. И с соавт., 1999). Однако вопросы иммунологического статуса у больных с фиброзно-кавернозным туберкулезом легких с прогрессирующим течением и его коррекция недостаточно изучены.

Цель: Оценить состояние иммунной системы у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких (ФКТЛ) с прогрессирующим течением и изучить эффективность у этих больных иммуномодулятора — полиоксидония.

Материал иметоды: Обследовано 43 больных ФКТЛ с прогрессирующим течением. В качестве доноров обследовано 20 здоровых лиц. Больным определяли показатели иммунного статуса: Т- и В-клетки, фагоцитоз, содержание Ig по общепринятым методам. (Авербах М. М., 1983). В качестве иммуномодулятора 23 больных (1 группа) получали курс иммунокорректора – полиоксидония, обладающим в большом диапазоне доз широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью, который оказывает выраженное иммуностимулирующее действие на гуморальный иммунный ответ, усиливает кооперацию Т- и В-лимфоцитов. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета. Полиоксидоний активирует функцию макрофагов и лимфоцитов. При этом препарат обладает неспецифическим защитным действием от широкого спектра патогенов, основанным не на прямом угнетении микроорганизмов, а на стимуляции иммунитета. Кроме того, в экспериментах была показана стимулирующая способность клеток ретикулоэндотелиальной системы захватывать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы. Известно, что полиоксидоний, стимулируя иммунные реакции, не нарушает естественных механизмов их торможения, не истощает резервных возможностей кроветворной системы. Показано, что введение полиоксидония приводит к значительному повышению интенсивности антителообразования в ответ на чужеродные антигены различной природы. Установлено также, что токсичность ряда лекарственных препаратов снижается при совместном их введении в организм с полиоксидонием. Курс иммунотерапии составил 10 инъекций полиоксидония два раза в неделю по 0,006 г в течение 5 недель. 23 больных контрольной группы, сопоставимые по возрасту, полу и клиническим формам туберкулеза легких, получали в те же сроки только специфическую химиотерапию (2 группа).

Результаты иобсуждение: Эффективность полиоксидония у больных туберкулезом легких оценивали в процессе комплексной иммунохимиотерапии, сразу после проведения курса лечения полиоксидонием и через месяц после его окончания. Пациенты контрольной группы обследовались в те же сроки. Схемы специфической химиотерапии у пациентов основной и контрольной группы были идентичными. Динамические наблюдения показали, что у больных с ФКТЛ при прогрессировании имеет место угнетения иммунного статуса – в виде понижения Е- РОК, РБТ- ФГА и повышения ЕАС- РОК и Ig С, Ig M, Ig A. В процессе комплексной терапии с включением иммуномодуляторов типа полиоксидония у больных отмечено положительная динамик: отмечено достоверное увеличения количество Е-РОК от 43,2±1,44 % до 54,2±1,21 %; РБТ-ФГА с 46,77±1,95 до 66,43±1,37 %, уменьшения ЕАС-РОК с 17,58±0,62 до 14,3±0,54 % и Ig C, Ig M, Ig A. Во группе больных, особых изменений в показателях иммунного статуса не отмечено. Улучшения в показателях иммунного статуса сопровождалась с положительной динамикой клинико-рентгенологических данных: уменьшением симптомов интоксикации и бронхопульмонального синдрома, улучшением показателей гемограммы, ускорением конверсии мазка мокроты. Симптомы интоксикации через месяц после окончания курса полиоксидония ликвидированы у больных 1 групп в 78,6 % (в контрольной группе 65,0 % случаев). Конверсия мазка мокроты достигнуто через месяц после окончания курса полиоксидонием в 1 группе у 75 % больных, а во 2 группе — у 55,0 % больных. Значительное рассасывание инфильтрации и уменьшения каверны легочной ткани через месяц после курса иммунотерапии полиоксидонием у больных происходило в 1 группе 76,7 % и в контрольной группе больных только у 45,0 %. Таким образом, анализ клинической эффективности полиоксидония у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких с прогрессирующим течением, показал эффективность иммуномодулятора полиоксидония.

Специфическая иммунотерапия при туберкулезе

М.И. Перельман

Одной из составляющих комплексной терапии больных туберкулёзом органов дыхания является коррекция вторичных иммунодефицнтных состояний.

Результаты метаанализа пока не позволяют отнести средства иммунотерапии к разряду имеющих высокий уровень доказательности. У больных активными формами туберкулёза выявляют нарушение большинства показателей клеточного и гуморального иммунитета. В частности, изменяются: соотношение популяций и субпопуляций лимфоцитов; фагоцитарная активность клеток крови; содержание IgA, IgM, IgG, IgE; содержание цитокинов.

Туберкулинотерапия

В настоящее время для туберкулинотерапии применяют очищенный туберкулин в стандартном разведении (аллерген туберкулёзный очищенный жидкий в стандартном разведении).

Механизм действия туберкулинотерапии:

уменьшение возбудимости нервной системы;
усиление лимфообращения;
расширение капилляров в зоне поражения;
повышение проницаемости гистогематических барьеров:
повышение фагоцитарной функции ретикулоэндотелиальной системы;
усиление реактивных процессов в туберкулёзных очагах;
активация протеолитических систем.

Более выраженный эффект туберкулинотерапия даёт у больных туберкулёзом лёгких с высокой сенсибилизацией и сниженной общей реактивностью организма. Туберкулинотерапию назначают для усиления репаративных реакций при замедленной инволюции специфических изменений в лёгких.

Методика электрофореза туберкулина (В.А. Стаханов, Н.Д. Медуницына, Д.Т. Леви. М.Л. Рухамина, 2000): начальная доза вводимого туберкулина составляет 5 ТЕ ППД-Л, и при каждом сеансе она увеличивается на 5 ТЕ. Дозу вводимого туберкулина устанавливают индивидуально для каждого больного, к концу курса она составляет максимально 100 ТЕ.

Электрофорез туберкулина проводят с помощью электродов, используемых для гальванизации, туберкулин в необходимой дозе наносят на предварительно смоченные тёплой дистиллированной водой прокладки и вводят с положительного полюса.

Больному в положении лёжа электроды плотно накладывают на грудную клетку соответственно проекции поражённого участка лёгкого. Силу тока определяют, ориентируясь на ощущения больного (лёгкое покалывание на коже под электродами), но она не должна быть выше 10 мА. Длительность сеанса тканевого электрофореза составляет 20 мин. В среднем проводят 20 сеансов.

Рекомендуют осуществлять туберкулинотерапию интермиттирующим методом (сеансы по 3 раза в неделю через день). Вопрос о курсовой дозе туберкулина и количестве сеансов электрофореза решают индивидуально в зависимости от формы туберкулёзного процесса в лёгких, данных клинико-рентгенологического и лабораторного исследований, цели назначения туберкулинотерапии, а также уточняют в процессе проводимой туберкулинотерапии с учётом переносимости больным процедур, динамики данных рентгенотомографического и лабораторного исследований.

Даже при хорошей переносимости лечения желательно проведение в середине курса (на дозе туберкулина 40-50 ТЕ) контрольного рентгенографического обследования. При появлении общей, местной или сочетанной реакции у больного на туберкулин последующее его введение производят в прежней дозе. При необходимости курс туберкулинотерапии можно повторять с перерывом в 1-1,5 мес.

Курс туберкулинотерапии рекомендуют проводить во всех случаях на фоне адекватной химиотерапии, в сроки от 2 нед и более от момента её начала. Непременным условием является переносимость больными используемых средств химиотерапии.

Желательно назначение туберкулинотерапии больным, находящимся на стационарном лечении в противотуберкулёзном учреждении (специализированном отделении) для обеспечения лучшего контроля переносимости пациентами лечения. Однако данное требование не является обязательным, учитывая хорошую переносимость процедур больными.

Показания к назначению туберкулина

клинические: активные формы туберкулёза лёгких с наклонностью к осумкованию и формированию туберкулём, с замедленной инволюцией полостей распада; преимущественно продуктивный тип воспалительной реакции;
иммунологические: средние и высокие тигры антител к возбудителю туберкулёза (IgG) в ИФА если им соответствует высокий уровень чувствительности к туберкулину.

Форма выпуска туберкулина: раствор очищенного туберкулина в ампулах по 5 мл. содержащий ТЕ ППД-Л в 0.1 мл.

Вакцинотерапия БЦЖ

Механизм действия БЦЖ:

стимулирует реактивность организма,
активизирует репаративные процессы.

Методика вакцинотерапии (Е.А. Финкель и др.. 1985) заключается в введении вакцины в субпороговых дозах, оказывающих выраженный терапевтический эффект и вместе с тем полностью безопасных для больных.

Лечебную дозу БЦЖ определяют по результатам пробы Манту с 2 ТЕ. Величина дозы вакцины находится в обратной зависимости от выраженности получаемой реакции на туберкулин. При наличии у больного инфильтрата от 1 до 15 мм в диаметре лечение начинают с более концентрированной взвеси БЦЖ: 0.1 мл третьего последовательного 10-кратного разведения вакцины.

При инфильтрате 16-21 мм вводят 0.1 мл четвёртого последовательного 10-кратного разведения вакцины. Если инфильтрат более 21 мм. то вводят 0.1 мл пятого последовательного 10-кратного разведения вакцины.

После установления первоначальной дозы вакцины соответствующее разведение вакцины БЦЖ вводят строго внутрикожно на границе средней и верхней трети наружной поверхности плеча в последовательно увеличивающихся дозах по следующей схеме:

0,000001 мг (0,1 мл пятого 10-кратного разведения вакцины);
0,00001 мг (0.1 мл четвёртого 10-кратного разведения вакцины);
0,0001 мг (0.1 мл третьего 10-кратного разведения вакцины);
0,001 мг (0.1 мл второго 10-кратного разведения вакцины):
0,01мг (0,1 мл первого 10-кратного разведения вакцины).

Каждое последующее введение делают через 3-4 нед после угасания реакции на месте предыдущего. Как правило, для получения оптимального эффекта достаточно произвести 3 инъекции. Количество инъекций устанавливают индивидуально для каждого больного.

Показания к назначению вакцинотерапии:

клинические: активные формы туберкулёза лёгких с наличием инфильтрации и деструкции лёгочной ткани; преимущественно экссудативный тип воспалительной реакции.
иммунологические: низкие и средние титры антител к возбудителю туберкулёза (IgG) в ИФА, независимо от соотношения их с уровнем чувствительности к туберкулину.

Форма выпуска: вакцина туберкулёзная (БЦЖ) сухая для внутрикожного введения — ампулы, содержащие 0,5 мг (10 доз) или 1,0 мг (20 доз) препарата в комплекте с растворителем — 0,9% раствором натрия хлорида.

Неспецифическая иммунотерапия туберкулеза

М.И. Перельман

Существуют различные классификации иммуномодуляторов.

Классификация, предложенная М.М. Авербахом (1980), предполагает выделение иммуномодуляторов, специфических для туберкулёзного воспаления (туберкулин, вакцина БЦЖ), и неспецифических средств (левамизол, препараты тимуса, натрия нуклеинат, метилурацил и др.).

В практике фтизиатрии в последнее время наиболее распространено применение таких современных иммуномодулирующих средств, как интерферон лейкоцитарный человеческий, полиоксидоний, ликопид, глутоксим, интерлейкин-2 человека рекомбинантный.

В то же время не утратили своего значения неспецифические иммуномодулирующие средства, длительное время применяющиеся во фтизиатрии: левамизол, натрия нуклеинат, метилурацил, препараты тимуса и другие, а также такие средства специфической иммунотерапии больных туберкулёзом, как туберкулин и вакцина БЦЖ.

В соответствии с классификацией, предложенной P.M. Хаитовым и Б.В. Пинегиным (1996, 2002), выделяют:

препараты микробного происхождения — вакцина БЦЖ, туберкулин, пирогенал, продигиозан, рибомунил, натрия нуклеинат,
препараты эндогенного происхождения, в том числе тимусного (тимуса экстракт, имунофан и др.);
препараты костно-мозгового происхождения (миелопид);
цитокины: интерферон лейкоцитарный человеческий, ИЛ-1р, ИЛ-2, молграмостим;
синтетические и полусинтетические (левамизол, глутоксим, полиоксидоний, ликопид).

ИНТЕРЛЕЙКИН-2 ЧЕЛОВЕКА РЕКОМБИНАНТНЫЙ

Структурный и функциональный аналог эндогенного ИЛ-2, выделен из клеток непатогенных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae в генетический аппарат которых встроен ген ИЛ-2 человека. Спектр иммунотропных эффектов ИЛ-2 человека рекомбинантного (ронколейкина) включает восстановление синтеза эндогенного ИЛ-2 активированными CD4+- и СD8+-клeтками.

компенсирует дефицит эндогенного ИЛ-2,
воздействует на клетки-мишени: NK-клетки, Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, являясь для них фактором активации пролиферации и дифференцировки,
отменяет иммунологическую толерантность, предохраняет активированные Т-клетки от преждевременной гибели,
осуществляет взаимодействие и регуляцию механизмов врождённого и приобретенного иммунитета,
стимулирует реализацию зависимого и независимого от антигена иммунного ответа, влияет на клеточное и гуморальное звенья иммунитета.

Показания к назначению:

клинические: деструктивный туберкулёз лёгких с преобладанием экссудативного характера воспаления (в т. ч. вызванный лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулёза). Фиброзно-кавернозный туберкулёз лёгких в фазе некупируемого прогрессирования процесса с массивным бактериовыделением на фоне проводимой полихимиотерапии.
иммунологические: недостаточность клеточного звена иммунитета (количество лимфоцитов 5%. при индуцированной ФГА продукции ИЛ-2 в пределах нормы (>10.0 ЕД/мл).

Способ применения (А.В. Елькин, Б.Е. Кноринг, Л.А. Иванова и др.. 2005): применяют в дозе 5 нг/кг, растворяют в 500.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Вводят внутривенно капельно в течение 3 ч, ежедневно, курс – 5 процедур.

Форма выпуска: ампулы (флаконы) из нейтрального стекла, содержащие 0.001 мг (1000 нг), 0,0005 мг (500 нг), 0,00005 мг (50 нг) лиофилизированного препарата.

ПОЛИОКСИДОНИЙ

Полиоксидоний — сополимер окси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)- 1,4-этиленпиперазиний бромида — высокомолекулярное физиологически активное соединение, обладающее выраженной иммунотропностью.

иммуномодулятор, восстанавливает и активирует функции трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных тканевых макрофагов, циркулирующих фагоцитов крови, оседлых фагоцитов ретикулоэндотелиальной ткани;
детоксикант: способность функциональных групп полиоксидония взаимодействовать с высоко-реакционноспособными соединениями;
антиоксидант;
стабилизатор мембран.

Обладает выраженными дезинтоксикационными свойствами, не вызывает аллергических реакций, хорошо переносится больными, хорошо сочетается с антибиотиками, антигистаминными препаратами и кортикостероидами; препарат применяют при различной инфекционной и неинфекционной патологии.

Нормализация иммунного статуса у больных туберкулёзом при применении полиоксидония проявляется быстрым выведением ЦИК, стимуляцией ранее утраченной функциональной активности клеток макрофагального звена.

Полиоксидоний активирует как кислородозависимые, так и кислородонезависимые механизмы бактерицидности фагоцитов. Клетками-мишенями для полиоксидония являются прежде всего моноциты/макрофаги, нейтрофилы и NK-клеткн.

Включение полиоксидония в комплексную терапию больных туберкулёзом лёгких оказывает выраженное клиническое действие, проявляющееся ликвидацией интоксикации в более короткие сроки, ускорением процессов рассасывания инфильтративных изменений и закрытия деструкции лёгочной ткани.

В результате иммунотерапии полиоксидонием отмечают повышение поглотительной способности моноцитов, увеличение относительного содержания СD3+-лимфоцитов, снижение первоначально повышенной функциональной активности нейтрофилов, оцениваемой в хемилюминесцентных тестах.

По характеру воздействия на иммунную систему полиоксидоний является истинным иммуномодулятором: повышает пониженные и снижает повышенные показатели функциональной активности нейтрофилов, не оказывая влияния на неизменённые иммунологические показатели.

Показания к назначению у больных туберкулёзом органов дыхания:

клинические: активный туберкулёз лёгких с наличием общей интоксикации организма, инфильтрации, деструкции лёгочной ткани, прогрессирующие и остро прогрессирующие формы туберкулёза лёгких. Показания к эндобронхиальному введению полиоксидония: туберкулёз бронхов, деструктивные формы туберкулёза лёгких.
иммунологические: высокий уровень IgA в сыворотке крови (400 мг/дл и выше), высокий уровень спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции (Л3ХЛ) (30 мВ/мин), низкий уровень спонтанной ЛЗХЛ (1,5 мВ/мин и ниже), низкое относительное содержание лимфоцитов в периферической крови (20% и ниже).

Способ применения (В.А. Стаханов, Б.В. Пинегин, Н.Д. Медуницына, С.С. Аршинова, Е.В. Костенко, 2006): внутримышечное и эндобронхиальное (ультразвуковые ингаляции) введение полиоксидония по 6 мг 2 раза в неделю — 10 инъекций в течение 5 нед.

Форма выпуска: ампулы из нейтрального стекла, содержащие 0,006 г полиоксидония.

ИНТЕРФЕРОН ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ

Представляет собой комплекс природных интерферонов-а и других цитокинов первой фазы иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12, ФНО-а, факторы ингибиции миграции макрофагов и лейкоцитов) в их естественном соотношении, обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и детоксицирующим действием.

нормализация фагоцитарной функции и активности В-лимфоцитов;
стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунитет с преимущественной активацией Т-хелперов первого типа: активация лимфоцитов проявляется стимуляцией дифференцировки Т-лимфоцитов, нормализацией соотношения CD4+/ CD8+ , стимуляцией лимфоидной инфильтрации воспалительных очагов;
активация всех параметров фагоцитоза: киллинговой функции, числа фагоцитирующих клеток и их активности;
нормализация гематологических показателей (устранение лейкоцитоза, лейкопении. нормализация количества тромбоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эритроцитов).
Включение препарата в комплексную терапию больных туберкулёзом способствует ускорению регрессии симптомов интоксикации, а также улучшению переносимости противотуберкулёзных препаратов.

Показания к назначению:

клинические: впервые выявленные формы активного туберкулёза лёгких — ограниченные и распространённые; преимущественно экссудативный тип воспалительной реакции.
иммунологические: стимулирующее влияние лейкинферона на фагоцитарную активность полиморфноядерных лейкоцитов в тесте in vitro, в клиническом анализе крови — изменения лейкоцитарной формулы.

Способ применения (В.П. Кузнецов. Н.А. Васильев, Н.Д. Медуницына, Т.И. Шаркова, Е.П. Тяк, 1997): внутримышечное, эндобронхиальное введение (ультразвуковые ингаляции), а также сочетание путей введения. Разовая доза 10 000 ME; курсовая доза 100000-160000 ME.

Возможно внутриплевральное, эндолимфатическое, а также эндобронхиальное (при эндоскопическом исследовании) введение препарата. Минимальный курс лечения составляет 3-4 нед, однако желательны более длительные курсы (по 3-6 мес и более) до достижения стабильной ремиссии.

Форма выпуска: ампулы из нейтрального стекла, содержащие 10 тыс. ME по интерферону-а.

ЛИКОПИД

Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) – препарат мурамилпептидного ряда, обладающий иммунотропной активностью. По химической структуре — это N-ацетилглюкозаминил-ацетилмурамил-аланил-изоглютамин.

Препарат оказывает многостороннее воздействие на иммунную систему человека, стимулируя развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа, стимулирует лейкопоэз, обладает антиинфекционной и противоопухолевой активностью.

Ликопид – синтетический аналог компонента клеточной стенки всех бактерий, обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами.

Механизм действия: главной точкой приложения ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагальной системы, активируя которые ликопид повышает:

активность лизосомальных ферментов:
образование активных форм кислорода;
поглощение и киллинг микробов;
цитотоксические свойства по отношению к вирусинфицированным и опухолевым клеткам;
экспрессию HLA-DR-антигенов;
синтез цитокинов: ИЛ-1. ФНО, колониестимулирующего фактора, ИФН-у.

Иммунологический эффект при включении ликопида в комплексную терапию
больных туберкулёзом проявляется увеличением общего количества Т-лимфоцитов, усилением поглотительной и бактерицидной функций фагоцитов.

Клинический эффект иммунотерапии ликопидом у больных туберкулёзом лёгких характеризуется ускорением процессов ликвидации общей интоксикации, рассасывания инфильтративных изменений и закрытия деструкции лёгочной ткани, а также прекращения бактериовыделения в более короткие сроки.

Показания к назначению:

впервые выявленные и хронические формы туберкулёза лёгких, в том числе распространённый инфильтративный туберкулёз, казеозная пневмония, прогрессирование хронических форм туберкулёза;
формы туберкулёза лёгких с интоксикацией, распространённым объёмом поражения, деструкцией лёгочной ткани, массивным бактериовыделением;
при замедленной клинико-рентгенологической регрессии туберкулёзных изменений в лёгких;
при сочетании туберкулёза с воспалительными неспецифическими заболеваниями органов дыхания;

снижение поглотительной и бактерицидной функций фагоцитов; снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов и их субпопуляций;
дисбаланс хелперов и цитотоксических лимфоцитов при нормальном содержании Т-клеток.

Способ применения (А.С. Свистунова. Б.В. Пинегин. В.И. Литвинов, В.Я. Гергерт и др., 2002):

при ограниченных формах туберкулёза органов дыхания, протекающих со скудным бактериовыделением, без деструкции или с небольшой полостью распада в лёгочной ткани и замедленной регрессией поражения — 1-2 курса по 1 таблетке (10 мг) натощак в течение 10 дней подряд. Перерывы между курсами по 2 нед;
при обширных, распространённых формах туберкулёза органов дыхания — по таблетке (10 мг) утром натощак 10 дней подряд двумя курсами;
при хронических формах туберкулёза — 3 курса по 10 мг утром натощак 10 дней подряд с 2-недельными перерывами.

Форма выпуска: таблетки по 10 штук в блистере в двух дозировках — 1 мг и 10 мг.

ГЛУТОКСИМ

Глутоксим — бис-(гамма-глутамил)-цистеин-бис-глицин-динатриевая соль — относится к подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов. Препарат принадлежит к новому классу лекарственных средств — тиопоэтинам, которые модулируют внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствуют инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза и повышению активности тканевых макрофагов.

Являясь структурным аналогом окисленного глутатиона, глутоксим обладает высокой биодоступностью. Рядом исследователей была показана высокая эффективность глутоксима как средства профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами, острым и хроническим вирусным гепатитом В и С, а также с послеоперационными осложнениями.

В условиях эксперимента подтверждено, что в механизме лечебного действия глутоксима существенное значение имеет положительное влияние его на функциональную активность перитонеальных макрофагов: обнаружена стимуляция их поглотительной и переваривающей способности, а также продукции супероксидных радикалов.

воздействует на окислительно-восстановительный метаболизм клетки;
стимулирует эндогенную продукцию цитокинов и гомопоэтических факторов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО, ИФН, эритропоэтина;
воспроизводит эффекты ИЛ-2 посредством экспрессии его рецепторов;
оказывает дифференцированное воздействие на нормальные (стимуляция пролиферации и дифференцировки) и трансформированные (индукция апоптоза) клетки;
производит системный цитопротективный эффект.

Клиническая эффективность глутоксима у больных туберкулёзом лёгких проявляется сокращением сроков ликвидации интоксикации, нормализации показателей клинического анализа крови (восстанавливает в периферической крови уровень нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов), а также негативации мокроты у больных — бактериовыделителей.

Включение глутоксима в комплексное лечение туберкулёза позволяет добиться более выраженного рассасывания инфильтративных изменений в лёгочной ткани, перифокальной и перикавитарной инфильтрации, уменьшения размера очагов, частичной регрессии казеозно-пневмонических фокусов.

Способ применения (Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, М.В. Синицын, 2003): в составе комплексной терапии туберкулёза глутоксим применяют ежедневно в суточной дозе 60 мг (30 мг 2 раза в день) внутривенно или внутримышечно в течение 2 мес. После перехода специфического воспаления в продуктивную фазу назначают внутримышечно 1-2 раза в день 3 раза в неделю в суточной дозе 10-20 мг в течение 1-2 мес.

Форма выпуска: раствор для инъекций 1% и 0,5% (ампулы 1 мл и 2 мл).

ДЕРИНАТ

Деринат (натриевая соль 2-спиральной высокоочищенной деполимеризованной нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты низкомолекулярной) обладает антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, детоксицирующим действием.

Иммунотропный эффект проявляется:

увеличением количества лимфоцитов (Т-лимфоциты: повышение числа и процента зрелых лимфоцитов, CD4+, CD8+, CD25+ Т-клеток, увеличение количества NK-клеток);
восстановлением бактерицидной активности лейкоцитов;
воздействием на гуморальные факторы (активация комплемента, уменьшение или увеличение ЦИК. увеличение количества общих и активированных В-лимфоцитов);
воздействием на фагоцитоз (повышение адгезии, увеличение числа и активности нейтрофилов и макрофагов).

Применение дерината в комплексной терапии туберкулёза лёгких повышает иммунорегуляторный индекс (Th1/Th2), снижает негативное воздействие применяемых противотуберкулёзных препаратов, улучшает общее клиническое состояние пациентов.

Способ применения (Э.Н. Каплина, Ю.П. Вайнберг, 2005): в составе комплексной терапии деринат применяют внутримышечно (от 5 до 10 инъекций на курс). Первые 5 инъекций проводят ежедневно, последующие 5 инъекций – через 48 ч.

Форма выпуска: раствор для инъекций 1,5% (ампулы по 5 мл).

ТИЛОРОН

Тилорон (дигидрохлорид-2,7-бис-[2(диэтиламино)-этокси]-флуорен-9-ОН-дигидрохлорид) — пероральный низкомолекулярный синтетический индуктор эндогенного ИФН-у, обладает прямым противовирусным действием.

восстанавливает соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры;
повышает активность естественных киллеров;
нормализует гуморальный иммунный ответ;
регулирует про- и контра воспалительные цитокины.

Клинический эффект у больных туберкулёзом лёгких проявляется более быстрой ликвидацией клинических проявлений, более частым прекращением бактериовыделения, более частым закрытием деструкции лёгочной ткани.

Способ применения (Р.Г. Ковалёва. М.Н. Кондакова. Т.И. Виноградова. 2003): в первые 2 дня по 0.25 г, затем по 0.125 г через день, на курс 20 таблеток.

Форма выпуска: таблетки по 0,125 г и 0,06 г, покрытые оболочкой.

ЛЕВАМИЗОЛ

ускоряет дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов;
стимулирует функции зрелых Т-лимфоцитов;
повышает активность натуральных киллеров, макрофагов, Т-супрессоров;
стимулирует интерферонообразование, активирует лимфоциты;
избирательно стимулирует клеточный иммунитет (имитация действия гормона тимуса);
стимулирует функцию лимфоцитов независимо от их роли в иммунном ответе,
повышает выработку лимфоцитами лимфокинов (фактора, тормозящего миграцию лимфоцитов, и фактора, активирующего макрофаги);
влияет на функциональное состояние макрофагов — повышает их антигенпредставляющую функцию и фагоцитарную активность мононуклеарных фагоцитов;
восстанавливает нарушения клеточного иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов; не столько изменяет уровень Т- или В-лимфоцитов, сколько уменьшает количество недействующих лимфоцитов;
тормозит образование иммунных комплексов и антител.
Не повышает иммунологических реакций выше нормального уровня.

Способ применения: внутрь по 100 мг или 150 мг в сутки однократно 3 раза в неделю в течение 8 нед.

Форма выпуска: по 1 таблетке (150 мг) в упаковке.

МЕТИЛУРАЦИЛ

Синтетическое (химически чистое) вещество, оказывающее преимущественное воздействие на неспецифические факторы защиты.

ускоряет процессы клеточной регенерации;
стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты;
оказывает иммуностимулирующее и противовоспалительное действие,
является стимулятором лейкопоэза;
обладает анаболической и антикатаболической активностью.

Способ применения и дозы: взрослым по 0,5 г 4 раза в сутки во время и после еды.

Читайте также: