Сафоцид от кишечной палочки

В прессе все чаще говорят о скором кошмарном будущем, где можно будет погибнуть от безобидного пореза: все лекарства окажутся бессильны против даже самой простой инфекции. Апокалиптические сценарии еще далеки от реальности, но проблема антибиотикорезистентности – устойчивости бактерий к лекарствам – с каждым годом становится все острее.

На прошедшей неделе в Давосе британский министр здравоохранения Мэтт Хэнкок призвал "предотвратить ужасное будущее", в котором люди окажутся беззащитны перед бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (их иногда называют "супербактериями" или "супермикробами").

Представляя свой план борьбы, Хэнкок сравнил масштаб проблемы антибиотикорезистентности с войнами и изменением климата. Похожими формулировками оперирует Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и специалисты по всему миру.

Настоящее Время разобралось для вас в антибиотиках и супербактериях.

Насколько все плохо?

Ситуация пока не критическая, но очень серьезная. Бактерии научились противостоять даже самым сильным и редко применяемым лекарствам ("антибиотикам резерва", таким, как колистин), при этом с 1980-х годов принципиально новых антибиотиков ​практически не появлялось. Исследования идут, но они слишком долгие и дорогие – а бактерии вырабатывают неуязвимость против антибиотиков куда быстрее. Дело осложняется и простотой путешествий: супербактерии получают возможность легко распространяться по всему миру.

Авторы британского исследования антибиотикорезистентности (2016 год) оценивали, что количество смертей от таких супербактерий в мире может вырасти примерно с 700 тысяч в год до 10 млн ежегодно к 2050 году – это больше, чем число жертв онкозаболеваний (на момент публикации). Потери ВВП при таком сценарии достигнут 100 триллионов долларов.

Пока не существует систем, позволяющих полноценно отслеживать мировую ситуацию с антибиотикорезистентностью в мировом масштабе. Проект ВОЗ под названием GLASS стартовал в 2015 году и по состоянию на конец 2018 года включал в себя лишь 71 страну. В последний отчет (опубликован в январе 2019 года) вошли данные об антибиотикорезистентности всего из 49 стран, при этом их качество пока не позволяет сравнивать между собой ситуацию в различных государствах и регионах.

В региональных отчетах также не много поводов для оптимизма. Страны Евросоюза за восемь лет (2007-2015) зафиксировали более чем двукратный рост числа погибших от инфекций, вызванных неуязвимыми для антибиотиков микробами, говорится в недавнем исследовании. По количеству потерянных лет здоровой жизни в пересчете на 100 тысяч населения (170) подобные инфекции практически сравнялись с суммарным эффектом ВИЧ, гриппа и туберкулеза (183). Более всего таким инфекциям в ЕС подвержены дети до года и люди старше 65 лет.

Хотя в еще одной свежей публикации крупный госпиталь Марселя показал, что за 15 лет (2001-2016) у них ситуация с резистентностью к антибиотикам не ухудшилась. К тому же, судя по мировой прессе, пока неуязвимые к абсолютно всем антибиотикам инфекции все же не носят массовый характер: громче всего обсуждали отчет двухлетней давности о 70-летней американке, погибшей от неуязвимой для всех антибиотиков бактерии (ее она скорее всего подхватила в Индии, где попала в больницу с переломом).

Какие именно организмы называют супербактериями?

Супербактерии (супермикробы) – это микроорганизмы, обладающие устойчивостью сразу к нескольким антибиотикам. Иногда – ко всем существующим.

В 2017 году ВОЗ опубликовала список из 12 бактерий, для борьбы с которыми срочно нужны новые антибиотики. Критически важны лекарства, способные справиться с устойчивыми к карбапенему энтеробактериями (например, кишечной палочкой E.Coli), синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa) и ацинетобактером (Acinetobacter baumannii). Чаще всего именно эти возбудители вызывают так называемые "внутрибольничные инфекции", с которыми врачам особенно сложно бороться из-за множественной устойчивости бактерий и ухудшенного состояния больных.

Также в список ВОЗ попали ванкомицин-резистентные энтерококки (Enterococcus faecium), невосприимчивый к метициллину и ванкомицину золотистый стафилококк (methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA), цефалоспорин- и фторхинолон-резистентный гонококк, кларитромицин-резистентный хеликобактер и другие бактерии. Они вызывают серьезные болезни: заражение крови, менингит, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей и гонорею.

Часто в материалах об антибиотиках фигурируют понятия “грамположительные бактерии” и “грамотрицательные бактерии”. Последние (например, кишечная палочка) обладают двумя клеточными мембранами: с ними сложнее бороться, и эффективных против них антибиотиков в мире меньше.

Как действуют антибиотики и появляется резистентность?

Антибиотики или "противомикробные препараты" – особые вещества, останавливающие рост клеток бактерий или уничтожающие их. Для этого существуют несколько механизмов: как правило антибиотики атакуют клеточную стенку, мешают синтезу белка или ДНК бактерий.

Резистентность к антибиотикам обнаружили вскоре после их появления. Первый в мире антибиотик – перевернувший медицину ХХ века пенициллин – Александр Флеминг открыл в 1928 году, но массово применять его начали лишь в 1942-м. Еще до этого, в 1940-м стало известно об устойчивой к пенициллину кишечной палочке.

Бактерии постоянно меняются, чтобы стать невосприимчивыми к действию антибиотиков: "выгодные" мутации передаются бактериями друг другу. Микробы приспосабливаются к антибиотикам даже в огромной концентрации крайне быстро. Посмотрите на видео, как всего за 11 дней кишечная палочка адаптируется к тысячекратной дозе (в центре) антибиотика:

Главными "инкубаторами" супербактерий оказываются больницы: там, где постоянно применяются мощные антибиотики, растут популяции невосприимчивых к ним микробов. Способствует развитию устойчивости бактерий и сельское хозяйство: там антибиотики широко применяют для профилактики болезней и ускорения роста животных.

Смертельна ли встреча с супербактерией?

Для здорового человека с нормальным иммунитетом – нет. Но чаще всего такие микробы встречаются в больницах, куда попадают люди, уже ослабленные той или иной болезнью. Для пациентов (например, находящихся на искусственной вентиляции легких) встреча с супербактериями может запросто стать фатальной.

Сейчас без антибиотиков невозможны сложные хирургические операции, трансплантации и борьба с раком посредством химиотерапии. Последняя обычно значительно подавляет иммунитет: для таких больных даже самая обычная инфекция может стать смертельной, не говоря уже о вызванной супермикробами.

При этом с инфекциями от мультирезистентных бактерий, пока на них действуют хоть какие-то антибиотики, можно жить, пусть даже это и будет сопряжено со страданиями.

Эмили Моррис рассказала, что супербактерию в ее мочевом пузыре обнаружили в подростковом возрасте и с тех пор ей пришлось перепробовать множество антибиотиков, в том числе "препараты резерва", вроде карбапенема.

Во время беременности она была вынуждена принимать антибиотик, не проверявшийся на беременных, ее новорожденному ребенку пришлось сразу пройти курс терапии антибиотиками. "Это было очень страшно", – рассказывала 24-летняя Моррис журналу New Scientist в 2017 году.

32-летняя Кэтрин Уильямс уже более 10 лет постоянно принимает антибиотики из-за болезни мочевыводящих путей, вызванной супербактериями.

"Каждый раз, когда заканчивается курс приема антибиотиков, болезнь возвращается, – говорила она в интервью BBC. – Боль просто приковывает тебя к постели до следующего курса приема антибиотиков. То, что мне придется принимать антибиотики всю жизнь, меня очень пугает".

Что в России и других постсоветских странах?

В России и других постсоветских странах – например, Украине, Казахстане, Беларуси – антибиотики долго продавались без рецепта. Это вело к злоупотреблениям и самолечению, а в итоге – способствовало развитию резистентности у бактерий.

В октябре 2017 года в России приняли "Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности". Документ, подписанный главой правительства Дмитрием Медведевым, предусматривает два главных этапа:

• До 2020 года население будут информировать о правильном использовании антибиотиков, работать над лучшим выявлением резистентности и определении базовых показателей, как оценивать ее распространенность.
• На втором этапе (до 2030 года) планируется снизить число случаев болезней, связанных с супербактериями.

Почему так долго не появляются новые антибиотики?

За последние десятилетия арсенал медиков практически не пополнялся антибиотиками принципиально новых классов. Причин тому несколько.

Разработка таких лекарств – это сложное и затратное занятие, обходящееся в сотни миллионов или миллиарды долларов. Для фармакологических компаний оно не всегда интересно с коммерческой точки зрения: курсы антибиотиков обычно краткосрочны, в отличие от лекарств для хронических заболеваний (антиретровирусная терапия, например, людям с ВИЧ необходима всю жизнь). К тому же из-за быстрого возникновения резистентности растет риск обесценивания инвестиций в разработку новых препаратов.

Тем не менее, в последнее время вошли в обиход мощные антибиотики, полученные на базе старых открытий – в первую очередь, Линезолид (Зивокс). Да и представители существующих классов все время совершенствуются и нередко могут усиливать эффект при совместном использовании.

Что делать?

ВОЗ рекомендует использовать антибиотики только по назначению врача (а врачам – их разумно назначать) и всегда полностью проходить курс лечения, а не останавливать прием антибиотиков сразу после улучшения самочувствия.

Также рекомендуется не хранить, не использовать заново и не передавать другим оставшиеся дозы лекарства.

Важно не пытаться лечить вирусные заболевания антибиотиками, вакцинироваться, укреплять собственный иммунитет и тщательно соблюдать правила гигиены, рекомендует ВОЗ.

Также есть смысл по возможности избегать больниц в регионах, где санитарная ситуация далека от идеальной. В первую очередь – в Азии и Африке. По данным британского отчета, там к 2050 году будет больше всего погибших от инфекций супербактериями.

Если у вас или у близких есть подозрение на такую инфекцию, добейтесь консультации специалиста по инфекционным болезням. Недавнее исследование показало, что это может на 50% снизить смертность от инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.

Чего ждать в будущем?

Проблемой невосприимчивости к антибиотикам годами занимаются ученые и специалисты в области охраны общественного здоровья, и поводы для оптимизма есть.

ВОЗ в 2015 году одобрила глобальный план по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. Различные страны – в том числе США, Россия и совсем недавно Великобритания – принимают собственные комплексы мер по борьбе с устойчивостью бактерий к антибиотикам. Обычно они включают информирование пациентов и врачей о разумном использовании препаратов, ограничения на применение антибиотиков в сельском хозяйстве и содействие разработкам новых классов антибиотиков.

Несмотря на все сложности, такие разработки уже идут и появляются отдельные многообещающие результаты. Например, теиксобактин – принципиально новый антибиотик, открытый в 2015 году группой ученых из США, Германии и Великобритании.

В конце 2017 года его научились эффективно синтезировать, а в 2018-м действие синтетического теиксобактина успешно проверили на мышах. Но до появления лекарства для людей еще далеко: по оценкам ученых, 6-10 лет.

Оно может и вовсе не появиться: например, многообещающий платенсимицин, представленный в 2006 году, так и не добрался до полноценных клинических тестов из-за его неэффективности при введении стандартными методами. Однако исследования принципов работы платенсимицина позволяют надеяться на появление новых, более эффективных разработок.

В начале 2018 года ученые Рокфеллеровского университета в США представили еще один принципиально новый класс антибиотиков – малацидины, но до появления лекарств на их основе понадобится еще больше времени.

Рассматриваются и другие варианты терапии против супербактерий: целенаправленное усиление иммунитета, антимикробные пептиды, синтетические вещества, позаимствованные у вирусов, добавление особых элементов к уже существующим антибиотикам для повышения эффективности и другие способы. Однако все они пока находятся на разных стадиях готовности и для массового клинического использования не одобрены.

Лайка Лейбс Лимитед/ООО Хемофарм

Набор таблеток трех видов:

Таблетки розового цвета, плоскоцилиндрические, с фаской и риской; на изломе - розового цвета (1 шт. в блистере).

1 таб.
флуконазол	150 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 153 мг, кальция гидрофосфат - 14.5 мг, кроскармеллоза натрия - 5 мг, магния стеарат - 4 мг, кремния диоксид коллоидный - 1 мг, краситель пунцовый (Понсо 4R) (E124) - 2.5 мг.

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с риской; на изломе — ядро белого или почти белого цвета (1 шт. в блистере).

1 таб.
азитромицина дигидрат	1048 мг,
что соответствует содержанию азитромицина	1000 мг

Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат - 12 мг, кроскармеллоза натрия - 37.24 мг, повидон К30 - 40 мг, магния стеарат - 16 мг, кремния диоксид коллоидный - 2 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 24.5 мг, диэтилфталат - 3.8 мг, тальк - 5.2 мг, титана диоксид - 6 мг, макрогол 4000 - 4.2 мг, краситель пунцовый (Понсо 4R) (E124) - 1.06 мг.

Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с риской; на изломе — белого или почти белого цвета (2 шт. в блистере).

1 таб.
секнидазол	1000 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 95 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 130 мг, кремния диоксид коллоидный - 6 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 20 мг, повидон (PVPK-30) - 2.5 мг, тальк - 11.5 мг, магния стеарат - 10 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 27.1 мг, диэтилфталат - 4 мг, тальк - 5.7 мг, титана диоксид - 11.2 мг, макрогол 4000 - 4.6 мг.

4 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
4 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Сочетанные инфекции мочеполового тракта, передающиеся половым путем:

— сопутствующие специфические и неспецифические циститы, уретриты, вульвовагиниты, цервициты.

Препарат следует принимать внутрь - одновременно все 4 таб. (1 таб. флуконазола, 1 таб. азитромицина и 2 таб. секнидазола), входящие в состав блистера, с учетом приема пищи (т.к. всасывание азитромицина меняется при одновременном приеме пищи, его лучше принять за 1 ч до еды или через 2 ч после еды), однократно.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, изменение вкуса, диспепсия, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение концентрации щелочной фосфатазы, холестаз, повышение активности "печеночных" ферментов, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактические реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes).

Прочие: нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, повышенное потоотделение, миалгия, астения, слабость, лихорадка.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, тошнота, рвота, запор, боль в животе, снижение аппетита, гастрит, мелена, холестатическая желтуха, повышение активности "печеночных" трансаминаз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, диарея, расстройство пищеварения, изменение цвета языка, псевдомембранозный колит, панкреатит, гепатит, дисфункция печени, повышение концентрации билирубина, печеночная недостаточность, некроз печени (возможно со смертельным исходом), фульминантный гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция, включая отек (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны половой системы: вагинальный кандидомикоз, вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке, аритмия, снижение АД, желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, вертиго, сонливость, судороги, парестезия, гипестезия, бессонница, гиперактивность, агрессивность, беспокойство, тревога, нервозность, обморок.

Со стороны системы кроветворения: лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, нейтрофилия.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты, нарушение восприятия вкуса и запаха.

Прочие: астения, фотосенсибилизация, конъюнктивит, нарушение четкости зрения, эозинофилия, миастения, артралгия, периферические отеки, недомогание, изменение концентрации калия.

Возможные побочные эффекты, отмечавшиеся при приеме производных имидазола:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, "металлический" привкус во рту, глоссит, стоматит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, парестезии, полиневропатия.

Аллергические реакции: крапивница.

Противопоказания к применению

— одновременный прием астемизола, эритромицина, пимозида, хинидина, цизаприда, эрготамина, дигидроэрготамина;

— одновременный прием других препаратов, удлиняющих интервал QТ;

— органические заболевания ЦНС;

— тяжелая печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность при КК менее 40 мл/мин;

— заболевания крови (в т.ч. в анамнезе);

— детский возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к флуконазолу и другим азольным соединениям;

— повышенная чувствительность к флуконазолу (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам в анамнезе), азитромицину (в т.ч. к макролидам), секнидазолу (в т.ч. к другим нитроимидазолам);

— повышенная чувствительность к другим компонентам таблеток, входящих в состав набора.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450; одновременно с варфарином, дигоксином, терфенадином; при потенциально проаритмогенных состояниях у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса); одновременно с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические препараты IA и III класса), при аритмии (риск развития желудочковых аритмий и удлинения интервала QT), при умеренных нарушениях функции печени и почек, при миастении.

При одновременном применении антацидов необходимо соблюдать перерыв 2 ч до приема азитромицина.

В связи с тем, что при совместном применении секнидазола с алкоголем может развиться дисульфирамоподобная реакция (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, прилив крови к лицу), в период лечения необходимо избегать употребления этанола.

Секнидазол может вызывать иммобилизацию трепонем, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона (реакция иммобилизации бледных трепонем, РИБТ).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение набора таблеток Сафоцид, как правило, не влияет на способность к управлению автомобилем и выполнение работ, требующих высокой скорости психических и физических реакций, однако при его приеме возможно развитие головокружения и других побочных эффектов, которые могут оказать влияние на вышеуказанные способности.

Случаи передозировки набора таблеток Сафоцид не описаны. В случае передозировки следует немедленно обратиться к врачу.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка (при необходимости), форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Симптомы: тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: симптоматическое; прием активированного угля, контроль жизненно важных функций.

В случае подозрения на передозировку необходимо проводить поддерживающее и симптоматическое лечение; промывание желудка, прием активированного угля.

При одновременном применении астемизола с флуконазолом возможно снижение клиренса астемизола и повышение его концентрации в плазме, что может вызвать удлинение интервала QT и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении пимозида с флуконазолом возможно ингибирование метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении хинидина с флуконазолом возможно ингибирование метаболизма хинидина. Применение хинидина ассоциируется с удлинением интервала QT и редкими случаями развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении флуконазола и эритромицина возможно повышение риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие желудочковой аритмии типа "пируэт"), вплоть до внезапной остановки сердца.

При одновременном применении цизаприда и флуконазола отмечались случаи серьезных нарушений со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes). При одновременном приеме флуконазола (200 мг/сут) и цизаприда (20 мг 4 раза/сут) наблюдалось значимое повышение концентрации цизаприда в плазме и увеличение продолжительности интервала QT.

Бензодиазепины (короткого действия): флуконазол увеличивает концентрацию мидазолама после приема последнего внутрь, что может приводить к повышению риска психомоторных эффектов. Флуконазол повышает AUC и T 1/2 триазолама после приема последнего внутрь, вследствие чего возможно повышение эффекта и увеличение продолжительности действия триазолама. При одновременном применении бензодиазепинов короткого действия и флуконазола может потребоваться снижение дозы бензодиазепинов и тщательный контроль состояния пациентов.

Рифампицин повышает метаболизм флуконазола, вследствие чего T 1/2 и концентрация в плазме флуконазола уменьшаются на 20% и 25%) соответственно. Может потребоваться повышение дозы флуконазола.

Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке после приема последнего внутрь, вследствие ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике изоферментом CYP3A4. После в/в введения такролимуса значительных изменений фармакокинетических показателей не наблюдалось. При повышении концентрации такролимуса возрастает риск нефротоксического действия. Необходимо осуществлять контроль концентрации такролимуса и при необходимости проводить коррекцию дозы.

Флуконазол повышает C max и AUC зидовудина соответственно на 84% и 74%, вследствие снижения его клиренса приблизительно на 45%. Поэтому возможно повышение риска побочных эффектов зидовудина. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития связанных с зидовудином побочных реакций.

Некоторые азолы в сочетании с терфенадином ассоциировались с возникновением серьезных нарушений ритма, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes), вследствие увеличения продолжительности интервала QT на ЭКГ. Исследования, проведенные с флуконазолом, показали, что при суточной дозе флуконазола 200 мг не наблюдалось удлинения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 400 или 800 мг наблюдалось значимое повышение концентрации терфенадина в плазме. Прием флуконазола в дозе 400 мг и более в сочетании с терфенадином противопоказан. Пациенты должны тщательно наблюдаться при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/cут.

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40% (клиническая значимость маловероятна).

Флуконазол увеличивает концентрацию в плазме и T 1/2 гипогликемических лекарственных средств для перорального применения, производных сульфонилмочевины: хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови (риск гипогликемии) и, если необходимо, производить коррекцию дозы пероральных гипогликемических лекарственных средств.

При одновременном приеме флуконазола во время лечения производными кумарина (варфарин) наблюдалось увеличение протромбинового времени. У пациентов, одновременно получающих непрямые антикоагулянты, производные кумарина, требуется тщательный контроль протромбинового времени.

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к увеличению концентрации последнего в плазме; при одновременном применении описаны случаи увеита.

Флуконазол снижает клиренс теофиллина и повышает его концентрацию плазме. Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина.

Флуконазол клинически значимо повышает концентрацию в плазме фенитоина. При одновременном применении необходимо осуществлять контроль концентрации фенитоина в плазме и, при необходимости, проводить коррекцию дозы.

Флуконазол повышает AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и циклоспорина (2.7 мг/кг/сут) у пациентов с трансплантацией почки величина AUC циклоспорина была повышена в 1.8 раза.

При одновременном применении флуконазола в дозе 50 мг и пероральных контрацептивов не наблюдалось значимых изменений плазменных концентраций этинилэстрадиола и левоноргестрела, но при применении 200 мг флуконазола наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела - на 24%. Поэтому не ожидается влияния флуконазола на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

Антациды (алюминий и магнийсодержащие), этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию азитромицина.

При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового времени не выявлено, однако, учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагуляционного эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени.

Азитромицин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в крови карбамазепина, циметидина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира,мидазолама, теофиллина, триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола, цетиризина, силденафила, аторвастатина, рифабутина и метилпреднизолона при одновременном применении.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном назначении терфенадина и азитромицина, поскольку было установлено, что одновременный прием терфенадина и различных видов антибиотиков вызывает аритмию и удлинение интервала QT. Исходя из этого, нельзя исключить вышеуказанных осложнений при совместном приеме терфенадина и азитромицина.

Эрготамин и дигидроэрготамин: усиление токсического действия (вазоспазм, дизестезия).

Макролиды замедляют выведение, повышают концентрацию в плазме и токсичность циклосерина, непрямых антикоагулянтов, метилпреднизолона, фелодипина, а также лекарственных средств, подвергающихся микросомальному окислению (карбамазепин, терфенадин, циклоспорин, гексобарбитал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромокриптин, фенитоин, пероральные гипогликемические лекарственные средства), однако при применении азалидов (в т.ч. азитромицина) такого вида взаимодействия не отмечалось.

Линкозамиды ослабляют, а тетрациклин и хлорамфеникол усиливают эффективность азитромицина.

При совместном приеме дигоксина и азитромицина необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови, т.к. многие макролиды повышают всасывание дигоксина в кишечнике, увеличивая тем самым его концентрацию в плазме крови.

При необходимости совместного применения азитромицина с циклоспорином рекомендуется контролировать содержание циклоспорина в крови из-за значительного увеличения AUC.

При одновременном применении с зидовудином азитромицин не влияет на фармакокинетические параметры зидовудина в плазме крови или на выведение почками зидовудина и его глюкуронированного метаболита. Тем не менее, увеличивается концентрация активного метаболита - фосфорилированного зидовудина в моноцитах. Клиническое значение данного факта не известно.

При одновременном применении с нелфинавиром возможно увеличение концентрации азитромицина в плазме крови, не сопровождающееся значимым увеличением побочных реакций и не требующее коррекции дозы препаратов.

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов. Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид). При одновременном приеме с препаратами лития повышает его концентрацию в плазме.

Усиливает гипогликемический эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств.

Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от от света и влаги месте при температуре не выше 30 ° C. Срок годности - 3 года.