Карбоксим при отравлении фос
Gerald F. O’Malley
, DO, Grand Strand Regional Medical Center;
, MD, Albert Einstein Medical Center
Last full review/revision January 2018 by Gerald F. O’Malley, DO; Rika O’Malley, MD
Фосфорорганические и карбаматные соединения, несмотря на различную химическую структуру, угнетают активность холинэстеразы и относятся к группе веществ антихолинэстарзного действия. Некоторые из них используются в медицине с целью реверсии нервно-мышечной блокады (например, неостигмин, пиридостигмин, эдрофониум) или для лечения глаукомы (экотиопат), миастении гравис (пиридостигмин) и болезни Альцгеймера (например, такрин, донепезил).
Карбаматы: Альдикарб и метомил;
ФОС: Хлорпирифос, диазинон, дурсбан, фентион, малатион и паратион
ФОС и карбаматы являются наиболее частыми причинами отравлений и вызванных этими отравлениями смертельных исходов во всем мире (в России эти острые отравления, в том числе со смертельным исходом занимают одно из последних мест в структуре причин насильственной смерти).
Патофизиология
ФОС и карбаматы абсорбируются через ЖКТ, легкие и кожу. Они ингибируют холинэстеразу плазмы и эритроцитов, предотвращая распад ацетихолина, котрый в связи с этим накапливается в синапсах. Карбаматы исчезают из организма самостоятельно примерно через 48 ч после поступления. В то же время, фософорорганические вещества могут необратимо связывать холинэстеразу.
Клинические проявления
Фосфорорганические соединения и карбаматы вызывают аналогичные первоначальные результаты благодаря острому развитию мускарино- и никотино-подобного синдромов интоксикации ( Общие токсические синдромы (токсидромы)). Характерными симптомами являются мышечные фибрилляции и слабость. Респираторные признаки включают хрипы, затрудненное дыхание и гипоксию, которые могут иметь тяжелое течение. У большинтва пациентов отмечается брадикардия, а при тяжелом отравлении гипотензия. Характерным является токсическое поражение ЦНС, иногда сопровождаемое судорогами, раздражимостью, а также частым развитием сопора и комы. Возможно развитие панкреатита, кроме того, ФОС могут вызывать сердечные аритмии, в том числе внутрисердечную блокаду с увеличением интервала QT, увеличение систолического показателя.
Слабость, особенно проксимальных, краниальных и дыхательных мышц может развиться через 1– 3 дня после поступления ФОС и в редких случаях при воздействии карбаматов, несмотря на проводимое лечение (промежуточный синдром); эти симптомы проходят через 2–3 недели. Немногие ФОС (например, хлорпирифос, триортокрезил фосфат) могут вызвать аксональную нейропатию через 1 – 3 нед. после попадания вещества в организм. Механизм этого поражения может не зависеть от холинэстеразы эритроцитов и тяжести отравления. Отдаленные и длительные последствия отравления ФОС могут включать когнитивные расстройства или паркинсонизм.
Диагностика
Мускариновый токсикоз с известными дыхательными нарушениями, точечными зрачками, мышечными фасцикуляциями и слабостью
Иногда измерение уровня холнэстеразы в эритроцитах
Диагноз обычно основывается на характерном синдроме интоксикации мускарином у пациентов с нервно-мышечными и дыхательными нарушениями, особенно у пациентов из группы риска. Если результаты обследования сомнительны (присущи нескольким заболеваниям), обратное развитие или ослабление, мускариновых симптомов после введения 1 мг атропина (0,01–0,02 мг/кг детям) подтверждает диагноз. По возможности следует идентифицировать токсикант. Многие фосфорорганические соединения имеют характерный запах чеснока или нефтепродуктов.
Активность холинэстарзы в эритроцитах, которую могут определять некоторые лаборатории, позволяет оценить тяжесть отравления. При возможности быстрого измерения, полученные значения могут быть использованы для мониторинга эффективности лечения; однако реакции пациента является основным маркером эффективности.
Лечение
Атропин при респираторных проявлениях
Пралидоксим при нервно-мышечных нарушениях (в РФ не зарегистрирован)
Основой является симптоматическое лечение. Необходимо обеспечить тщательное мониторное наблюдение за дыханием пациента из-за слабости дыхательной мускулатуры.
Атропин вводится в количестве, достаточном для снятия бронхоспазма и бронхореи, что предпочтительнее, чем нормализация ширины зрачков или частоты сердечных сокращений. Начальная доза составляет от 2 до 5 мг внутривенно (детям 0,05 мг/кг); эту дозу можно повторять каждые 3–5 минут, по необходимости. При тяжелых отравлениях могут понадобиться граммы атропина.
Деконтаминация (санитарная обработка) должна проводиться как можно быстрее после стабилизации состояния. Персонал, оказывающий помощь, должен принять меры от самозаражения во время оказания помощи. При местном воздействии одежду необходимо снять и тщательно обмыть поверхность тела. Если от попадания внутрь прошло около 1 ч, можно дать активированный уголь. Опорожнение желудка обычно не проводится. Если же оно проводится, то только после интубации трахеи для предотвращения аспирации.
Пралидоксим, 2-ПАМ, (в РФ не зарегистрирован) вводится после атропина для устранения нервно-мышечных симптомов. 2-ПAM (от 1 до 2 г взрослым, 20–40 мг/кг детям) вводится в течение 15–30 минут внутривенно при воздействии фосфорорганических соединений и карбаматов, хотя к моменту лечения часто неизвестно, какой из этих ядов попал в организм. Инфузию можно проводить болюсно (8 мг/кг в час взрослым и 10–20 мг/кг в час детям).
Бензодиазепины используются при судорогах. Профилактическое ведение диазепама может помочь предотвратить нейрокогнитивные последствия в случае отравления ФОС средней и тяжелой степени.
Люди, подвергавшиеся воздействию этих токсикантов, перед госпитализацией могут ввести себе малые дозы атропина, используя коммерчески доступные автоинъекторы (2 мг для взрослых и детей с весом > 41 кг, 1 мг для детей весом от 19 до 41 кг, 0,5 мг для детей с весом 19 кг). Автоинъекцию 10 мг диазепама можно рекомендовать людям, подвергнутым химической атаке.
Ключевые моменты
Фосфорорганические соединения использовались при производстве инсектицидов, в медицинских процедурах и при производстве биологического оружия.
Подозревайте интоксикацию, если у пациентов диагностируется мускариновый холинергической токсикоз с заметными дыхательными и нервно-мышечными нарушениями.
Подтвердите диагноз исследованием реакции на атропин и иногда уровней эритроцитарной холинэстеразы.
Лечение поддерживающие, назначение атропина для облегчения бронхоспазма и выделения бронхиальной слизи и приемом 2-ПAM (в РФ не зарегистрирован) с целью облегчения нервно-мышечных симптомов.
42. Расчет активности холинэстеразы мозга проводится по методу:
43. Введите необходимое число в формулу (Активность=(Время гидролиза в контроле/Время гидролиза в опыте) х …), для определения остаточной активности холинэстеразы (%):
1. - 100 (вводится с клавиатуры)
44. Укажите активность холинэстеразы (%) при тяжелой степени тяжести отравления ФОВ:
45. Укажите активность холинэстеразы (%) при средней степени тяжести отравления ФОВ:
46. Укажите активность холинэстеразы (%) при легкой степени тяжести отравления ФОВ:
47. Укажите, антидот ФОС, для само- и взаимопомощи,
находящийся в АИ-2:
48. Укажите фармакологические препараты, профилактическое использование которых способствует защите активных центров холинэстеразы от избытка ацетилхолина:
1. - Обратимые ингибиторы холинэстеразы;
3. - Реактиваторы холинэстеразы;
4. - Все ответы не правильные;
5. - Все ответы верны.
50. Перечислите антидоты при отравлении ФОС, которые могут применяться для само и взаимопомощи:
51. Перечислите антидоты при отравлении ФОС, которые относятся к профилактическим:
52. Перечислите лечебные антидоты при поражении ФОВ:
53. Укажите, какой антидот при отравлении ФОС может применяться на всех этапах оказания медицинской помощи:
54. Перечислите антидоты при отравлении ФОС, которые относятся к профилактическим:
55. Укажите время (час.) через которое наступает устойчивая блокировка холинэстеразы при отравлении ФОС:
56. Укажите точки действия реактиваторов холинэстеразы:
1. - 6, 7 (вводится с клавиатуры)
57. Укажите точки действия холинолитиков:
1.- 7 (вводится с клавиатуры)
58. Укажите точки действия обратимых ингибиторов холинэстеразы:
1.- 6 (вводится с клавиатуры)
59. Укажите точку действия аминостигмина:
1.- 6 (вводится с клавиатуры)
60. Укажите точки действия карбоксима:
1.- 6, 7 (вводится с клавиатуры)
61. Укажите точки воздействия атропина:
1.- 7 (вводится с клавиатуры)
62. Перечислите антидоты, способные в первые часы после
отравления, отнимать молекулу ФОС в комплексе [ФОС + ХЭ] восстанавливая активность холинэстеразу (ХЭ):
63. Перечислите пестициды с нервнопаралитическим типом токсического действия:
64. Дайте медико-тактическую характеристику химического очага при поражении ФОВ:
1. - Очаг поражения веществом быстрого действия, заражение стойкое;
2. - Очаг поражения веществом быстрого действия, заражение нестойкое;
3. - Очаг поражения веществом медленного смертельного действия;
4. - Очаг поражения инкапаситантом;
5. - Все ответы не правильные.
65. Возможный источник контакта с батрахотоксином для человека:
2. - Консервированные продукты с клостридиальным обсеменением;
3. - Клостридиальное обсеменение раны;
5. - Колумбийская наркомафия.
66. Возможный источник контакта с тетанотоксином для человека:
2. - Консервированные продукты с клостридиальным обсеменением;
3. - Клостридиальное обсеменение раны;
4. - Колумбийская лягушка;
5. - Колумбийская наркомафия.
67. Возможный источник контакта с тетродотоксином для человека:
2. - Консервированные продукты с клостридиальным обсеменением;
3. - Клостридиальное обсеменение раны;
4. - Колумбийская лягушка;
5. - Колумбийская наркомафия.
68. Механизм токсического действия тетанотоксина обусловлен:
1. - Ингибированием ионных каналов;
2. - Ингибированием холинэстеразы;
3. - Ингибированием обратного захвата медиатора;
4. - Ингибированием пресинаптического высвобождения ГАМК;
5. - Все ответы верны.
69. Механизм токсического действия батрахотоксина обусловлен:
1. - Ингибированием ионных каналов;
2. - Ингибированием холинэстеразы;
3. - Ингибированием обратного захвата медиатора;
4. - Ингибированием пресинаптического высвобождения ГАМК;
5. - Все ответы верны.
70. Механизм токсического действия ботулотоксина обусловлен:
1. - Ингибированием ионных каналов;
2. - Ингибированием пресинаптического высвобождения ацетилхолина;
3. - Ингибированием обратного захвата медиатора;
4. - Ингибированием пресинаптического высвобождения ГАМК;
5. - Все ответы верны.
71. Укажите, какие Вы можете рекомендовать способы проведения искусственного дыхания при поражении пострадавшего ФОС:
4. - Карповича иХэйла;
72. Укажите, какие Вы можете рекомендовать способы проведения искусственного дыхания при поражении пострадавшего ФОС:
73. Укажите, какой Вы можете рекомендовать способы проведения искусственного дыхания наиболее приемлемый при поражении пострадавшего ФОС:
4. - Карповича и Хэйла;
74. Укажите, какой Вам представлен способ проведения искусственного дыхания:
4. - Карповича и Хэйла;
75. Укажите, какой Вам представлен способ проведения искусственного дыхания:
4. - Карповича и Хэйла;
76. Укажите, какой Вам представлен способ проведения искусственного дыхания:
4. - Карповича и Хэйла;
77. Укажите, какой Вам представлен способ проведения искусственного дыхания:
4. - Карповича иХэйла;
78. Укажите, какой Вам представлен способ проведения искусственного дыхания:
4. - Карповича и Хэйла;
ТЕМА № 8. ВЕЩЕСТВА ПСИХОТОМИМЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.
1. Согласны ли Вы с утверждением, что психодислептическое (психотомиметическое) действие это избирательное нарушение психических функций (сознания, мышления, эмоций, восприятия) в результате острого отравления нейротоксичными веществами.
2. Укажите группы веществ, которые относятся к веществам психотомиметического действия:
3. Механизм токсического действия ДЛК в больших дозах обусловлен ингибированием:
Использование фосфорорганических соединений (ФОС) в сельском хозяйстве и быту, уничтожение фосфорорганических веществ (российского VX, зарина, зомана) может приводить к отравлению отравлении данными веществами [1,2,4], приводящие к поражению иммунокомпетентных клеток [1,2,10] и формированию вторичного иммунодефицитного состояния [1,2]. Отравления интоксикации могут вызывать также ФОС и различные антихолинэстеразные соединения (обладающие практически такой же токсикодинамикой, как ФОС), используемые в медицине [1,15]. Существует вероятность использования ФОС в террористических и криминальных целях [1,4,9]. Реактиваторы холинэстеразы являются высокоэффективными антидотными средствами при отравлении ФОС. Синтез новых лекарственных средств этой группы [4,5,6,8,12,13] и изучение их активности, наряду с исследованием терапии интоксикации ФОС
применением бутирилхолинэстеразы [11] и других препаратов является актуальной задачей фармакологии и токсикологии [1,2] .
Влияние реактиваторов холинэстеразы (оксимов), и, в частности, карбоксима на нарушения функций иммунной системы, связанных отравлением антихолинэстеразными веществами и их связи с активностью ацетилхолинэстеразы (АХЭ) на фоне применения не изучено. Исследование данного вопроса представляет большой интерес для обоснования оптимальной фармакологической коррекции нарушений иммунного статуса после интоксикации ФОС [1,2].
Целью исследования являлась оценка влияния реактиватора холинэстеразы карбоксима при остром отравлении ФОС на активность АХЭ Т-лимфоцитов на основные иммунные реакции.
Опыты проводили на беспородных белых крысах обоего пола массой 180-240 г. ФОС - зарин и метафос - применяли подкожно в дозе 1,0 DL50, которая составляла соответственно 0,24+0,02 и 28,4+2,8 мг/кг. Иммунизацию крыс проводили практически одновременно с введением крысам ФОС внутрибрюшинным введением эритроцитов барана – ЭБ (2·108 клеток). Карбоксим (10 мг/кг) вводили однократно через 5-10 мин после введения ФОС. Активность АХЭ в Т-лимфоцитах определяли через 4 сут после интоксикации, выделяя клетки путем фильтрования селезеночной и тимусной взвеси через нейлоновую вату (“Нитрон”) и осуществляя реакции и расчеты по описанному методу [1]. За единицу активности АХЭ (ЕД) принимали мкмоль ацетилхолина, гидролизованного за 1 мин в мл суспензии, содержащей 109 Т-лимфоцитов.
Показатели системы иммунитета оценивали общепринятыми методами в экспериментальной иммунотоксикологии [1,2,3]. Гуморальный иммунный ответ к Т-зависимому (эритроцитам барана – ЭБ) и Т-независимому (Vi-Ag) антигенам определяли через 4 сут по числу антителообразующих клеток (АОК) в селезенке после действия исследованных факторов с одновременной внутрибрюшинной иммунизацией крыс данными антигенами в дозах 2·108 клеток и 8 мкг/кг соответственно. Активность естественных клеток-киллеров (ЕКК) определяли по показателю естественной цитотоксичности (ЕЦ) спектрофотометрически по числу оставшихся неразрушенными в ходе цитотоксического теста клеток мишеней через 4 сут после действия ФОС и ФОС в комбинации с карбоксимом. Антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) исследовали через 4 сут, используя спленоциты крыс, спектрофотометрическим методом. Формирование реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), отражающей функцию клеточного иммунного ответа (в частности, активность Th1-лимфоцитов), а также моноцитов и макрофагов, оценивали у крыс по приросту (в %) массы стопы задней лапы. При этом животных иммунизировали внутрибрюшинным введением 108 ЭБ. Разрешающую дозу ЭБ (5·108) вводили под апоневроз стопы задней лапы на 4 сут после иммунизации. Реакцию ГЗТ определяли через 24 часа.
Полученные данные обрабатывали статистически с использованием t-критерия достоверности Стьюдента.
После острой интоксикации зарином и метафосом активность АХЭ Т-лимфоцитов тимуса у крыс через 4 существенно снижалась соответственно в 8,43 и 6,62 раза (p
480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников
Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников
Панченкова Ольга Александровна. Защитное действие нового антидота на основе карбоксима при отравлении фосфорорганическими соединениями : диссертация . кандидата биологических наук : 03.00.13 / Панченкова Ольга Александровна; [Место защиты: С.-Петерб. гос. ун-т].- Санкт-Петербург, 2009.- 125 с.: ил. РГБ ОД, 61 09-3/748
Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 7
І.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14
1.1 Состояние проблемы 14
1.1.1 Появление инсектицидов, их распространение и выявление
антихолинэстеразного действия 14
1.1.2. Характеристика фосфорорганических инсектицидов применяемых в
сельском хозяйстве и отравления, возникающие в результате их
1.1.3. Атропин, как универсальный препарат для лечения отравлений
ФОС 22
1.1.4.Реактиваторы холинэстеразы (ХЭ) и попытка их комбинации с
атропином 23
1.2. Выбор направления исследований 25
1.2.1.Создание новых антидотов против фосфорорганических
инсектицидов 25
1.2.2. Конкурентное и неконкурентное действие обратимых ингибиторов
холинэстеразы 29
1.2.3 .Аллостерический эффект ингибиторов холинэстеразы 29
1.3 .Физиологические аспекты микроциркуляции 33
1.3.1 .Значение деформируемости эритроцитов 37
1.3.2.Факторы, определяющие деформируемость эритроцитов 40
1.3.3 .Деформируемость эритроцитов при нарушениях кислородного
обеспечения 44
1.3.4. Дистантное действие в патогенезе отравлений ФОИ 46
2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 49
2.1 Табличный метод 51
Метод накопления частот 52
Метод скользящей средней 54
2.4.Метод постановки опыта по наблюдению за
микроциркуляцией в сосудах аппекса наркотизированных крыс при
внутримышечном введении фосфакола в разных дозах 56
2.5.Метод определения активности ХЭ крови и деформации эритроцитов
при введении фосфакола в летальной дозе 56
2.6.Метод изучения влияния фосфакола на эритроциты в эксперименте in
vitro 57
2.7.Метод постановки опыта по наблюдению за кровотоком в пиальных
сосудах крыс при введении карбофоса в дозе ЛД50 и определению
деформации эритроцитов при введении карбофоса в разных
дозах 57
2.8.Метод постановки опыта по наблюдению за микроциркуляцией
в сосудах аппекса наркотизированных крыс при применении модельного
лечебно- профилактического антидота (в составе атропина 5мг/кг и
карбоксима 5мг/кг) 58
2.9.Метод постановки опыта по изучению влияния модельного лечебно-
профилактического антидота (в составе атропина 5мг/кг и карбоксима 5 мг/кг)
на деформацию эритроцитов 59
З.СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 60
3.1. Определение летальных доз фосфакола, атропина и карбоксима 60
3.1.1. Определение летальной дозы атропина при введении его самцам
мышей внутрибрюшинно 60
3.1.2. Определение летальной дозы фосфакола при подкожном
введении 63
3.1.3. Определение ЛД50 карбоксима для мышей при внутрибрюшинном
введении 67
3.2. Оценка эффективности зашиты атропина и карбоксима при их
профилактическом применении 72
3.2.1.Оценка эффективности зашиты атропина (10 мг/кг в/бр) при его
профилактическом применении 72
3.2.2. Определение эффективности защиты карбоксима (15 мг/кг п/к) при
отравлении мышей фосфаколом 76
3.3. Оценка возможности потенцирования защитного действия атропина с
помощью карбоксима 79
3.3.1.Определение времени возникновения судорог и смерти при 2ДД99=2,5
мг/кг 79
3.3.2. Определение средней эффективной дозы карбоксима (в/бр) в
сочетании с атропином в дозе (5 мг/кг) при отравлении фосфаколом. Расчет по
методу Беренса 80
3.4. Оценка защитного действия атропина и карбоксима при их
совместном применении в качестве модели лечебно-профилактического
антидота против фосфорорганических инсектицидов 84
3.4.1.Оценка защитного действия атропина (5 мг/кг в/бр) и карбоксима (5
мг/кг в/бр) в качестве модели профилактического антидота против
фосфорорганических инсектицидов 84
3.4.2. Оценка защитного действия атропина (5 мг/кг в/бр) и карбоксима (5
мг/кг в/бр) в качестве модели лечебного антидота против
фосфорорганических инсектицидов 89
3.5.Физиологические аспекты микроциркуляции при действии
ФОИ 95
3.5.1.Результаты наблюдения за микроциркуляцией в сосудах аппекса наркотизированных крыс при внутримышечном введении фосфакола в разных
3.5.2. Результаты опыта по определению активности ХЭ крови и деформации эритроцитов при введении фосфакола в летальной
3.5.3.Результаты опыта по изучению влияния фосфакола на эритроциты
в эксперименте in vitro 98
3.5.4.Результаты постановки опыта по наблюдению за кровотоком в
пиальных сосудах крыс при введении карбофоса в дозе ЛД50 и определению
деформации эритроцитов при введении карбофоса в разных
дозах 99
3.5.5.Результаты опыта по наблюдению за микроциркуляцией в сосудах
аппекса наркотизированных крыс при применении модельного ЛПА (в
составе атропина 5 мг/кг и карбоксима 5 мг/кг) 102
3.5.6.Результаты опыта по изучению влияния модельного ЛПА (в составе
атропина 5 мг/кг и карбоксима 5 мг/кг) на деформацию эритроцитов 103
ЕД - еденица действия
ИГЗ - индекс гарантированной защиты
ИДЭ - изменение деформации эритроцитов
ИЗ - индекс защиты
ИХЭ - ингибиторы холинэстеразы
КН- кривая наклона
ЛД - летальная доза
ЛПА - лечебно-профилактический антидот
М-ХР - мускариновые холинорецепторы
Н-ХР - никотиновые холинорецепторы
ПН - показатель наклона
ПОЛ - перекисное окисление липидов
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
ФОВ - фосфорорганические вещества
ФОИ - фосфорорганические инсектициды
ФОП - фосфорорганические препараты
ФОС - фосфорорганические соединения
ХОС - хлорорганические соединения
ЦНС - центральная нервная система
ЭВМ - электровычислительная машина
Введение к работе
Все перечисленные выше инсектоакарициды не только спасают животных от эктопаразитов, но являясь в большинстве своем ХОС и ФОС, оказывают существенный вред, как организму животных, так и способствуют возникновению у человека как острого, так и хронического отравления (Ливанов и др., 1997).
Отравления ФОИ как в бьпу, так и в сельском хозяйстве, в том числе на животноводческих фермах встречаются достаточно часто. В России в 1990 г пострадавшие от интоксикации ФОС составляли 9-15% от общего числа госпитализированных по поводу отравлений. В 1996г летальность при отравлении ФОИ в разных годах и областях России колебалась от 7% в Кемеровской области до 25% в Екатеринбурге. В первые годы двадцать первого века во всем мире ФОИ на производстве, в бьпу, на полях и на животноводческих фермах вызывали до 3000 000 отравлений в год (Прозоровский, 1969; Махмудов и др.,2004).
Первые сообщения о фосфорорганических отравляющих веществах (ФОВ) появились в литературе лишь после окончания второй мировой войны. Из-за высокой токсичности и химической стойкости большую потенциальную опасность представляют пестициды и инсектициды из группы ФОС. Накапливаясь в почве, воде и продуктах питания, они создают предпосылки для острых и хронических отравлений. ФОС обладают разносторонним действием на организм, которое охватывает многие органы и системы (Прозоровский и др., 1997). Это связано с тем, что ФОС, как нервные яды избирательного холинэргического действия, оказывают влияние на все нервные структуры, в которых передача импульсов осуществляется посредством медиатора ацетилхолина (ЦНС, секреторные железы, гладкая мускулатура бронхов, кишечника, сосудов; сердце, ганглионарные и нервно-мышечные синапсы, мозговое вещество надпочечников) (Кривой и др.,1987). Первой и ведущей токсической реакцией является связывание и инактивация фермента холинэстеразы (Голиков,1970). В результате в процессе интоксикации наступают нарушения
центральной гемодинамики, выраженные изменения свёртывающей системы крови и её реологических свойств, нарушения микроциркуляции крови и др. явления, протекающие на фоне стресса. Т.о., ацетилхолин (АХ) накапливается и вызывает сначала гиперэффекты внутри синапса, а затем поступает в кровь, осуществляя околосинаптическое и дистантное действие (Скопичев и др., 2000). В результате высвобождения гастамина базофилами повышается проницаемость стенок мелких сосудов, развивается спазм гладкой мускулатуры и другие общие нарушения в организме, которые еще более утяжеляют состояние организма.
Поскольку в настоящее время лечебно-профилактических антидотов против фосфорорганических инсектицидов в сельском хозяйстве не существует, мы попытались создать модель лечебно-профилактического антидота, при этом в качестве основных его компонентов использовать достаточно дешевые и доступные отечественные препараты (такие как атропин и карбоксим), что существенно снизит себестоимость данного антидота. Помимо прочего, компоненты антидота применялись в достаточно малых (неэффективных) дозах, поэтому полученный модельный ЛПА является не токсичным, а следовательно не вызывает повторного отравления самим противоядием.
Цели и задачи исследования. Основной целью исследования являлось обоснование возможности использования нового реактиватора холинэстеразы карбоксима для создания модельного антидота предназначенного для лечебно-профилактического использования в животноводческой практике, а также определить его влияние на кровеносную систему, в частности, на скорость кровотока и деформацию эритроцитов.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1.Определить летальные дозы (ЛД50 ) атропина и карбоксима оценить их эффективность при отравлении мышей фосфаколом.
2.Выяснить подпороговую по эффективности дозу карбоксима и атропина при профилактическом введении которой мышам, она обеспечивает выживаемость 50% животных, получивших фосфакол в дозе 2ДЦ99..
3.Оценить подобранные дозы в условиях профилактического и лечебного применения с целью сопоставления их преимуществ перед отдельными компонентами антидота.
4.Выяснить влияние фосфорорганических инсектицидов (фосфакол и карбофос) на скорость кровотока в сосудах аппекса крыс.
5.0пределить причину деформации эритроцитов в опытах in vitro и in vivo при действии фосфорорганическими инсектицидами.
б.Изучить влияние созданного модельного лечебно-профилактического антидота на скорость кровотока и деформацию эритроцитов.
Научная новизна работы. Впервые карбоксим применяется в качестве
одного из компонентов профилактического антидота в составе комплекса с
атропином в подпороговых дозах. Изучены и представлены
дополнительные свойства карбоксима, кроме известного свойства, как реактиватора холинэстеразы.
Показана эффективность подпороговых доз атропина и карбоксима при совместном их применении в качестве компонентов модельного лечебно-профилактического антидота.
Впервые атропин и карбоксим применяются в неэффективных (очень малых) дозах, что обеспечивает отсутствие токсического эффекта антидота, а, следовательно, гарантирует его безопасность.
Показано, что деформированные эритроциты образуют конгломераты, которые существенно нарушают микроциркуляцию крови и способствуют возникновению гемической гипоксии.
Установлено, что применение лечебно-профилактического антидота приводит к нормализации скорости кровотока до физиологической нормы 158±15об/мин., а также к существенному снижению деформации эритроцитов при профилактическом применении антидота до 39,1±0,1**(%); при лечебном применении до 39,3±0,5** (%).
Практическое значение работы. Созданный модельный антидот может быть принят за основу создания лечебно-профилактического антидота для работников сельского хозяйства, принимающих участие в обработке лшвотных от эктопаразитов при помощи фосфорорганических инсектицидов. Выявлены преимущественно новые свойства карбоксима, как обратимого ингибитора холинэстеразы аллостерического действия, которые могут быть использованы для создания других антидотов, в том числе антидотов против фосфорорганических отравляющих веществ.
Созданный модельный лечебно-профилактический антидот может быть использован в дальнейшем для более подробного изучения его влияния, не только на кровеносную, но и на другие системы организма.
Положения, выносимые на защиту:
1. Карбоксим уже в дозе 1/100 способен потенцировать защитный эффект атропина при отравлении фосфорорганическими соединениями, что говорит о возможности использования карбоксима не только как реактиватора холинэстеразы, но как аллостерического обратимого ингибитора холинэстеразы.
2.Применение одного атропина и карбоксима в качестве самостоятельных средств защиты фактически оказалось не эффективным, тогда как совместное применение как лечебного, так и особенно профилактического комплекса атропина с карбоксимом обеспечивает выраженный профилактический и лечебный эффекты.
3.Создана модель лечебно-профилактического антидота, при этом его компоненты: атропин (5мг/кг) и карбоксим (5мг/кг) использовались в
неэффективных (достаточно малых дозах), в результате этого полученная модель лечебно-профилактического антидота не является токсичной, следовательно, не вызывает опасности появления побочных эффектов.
4. Установлено, что применение лечебно-профилактического антидота приводит к нормализации скорости кровотока до физиологической нормы 158±15об/мин., а также существенному снижению деформации эритроцитов при профилактическом применении антидота до 39,1±0,1**(%); при лечебном применении до 39,3±0,5** (%).
Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов (Санкт-Петербург, СПбГАВМ, 2006, 2007, 2008), на 59-й, 60-й, 61-й, 62-й научных конференциях молодых ученых и студентов (Санкт-Петербург, СПбГАВМ,, 2006, 2007, 2008).
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 7-х печатных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических предложений, списка литературы. Работа содержит 14 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 151 наименований, в том числе 35 иностранных авторов.
Читайте также:
