Изониазид для крыс доза для отравления

Отравления крысиным ядом (родентециды) и изониазидом

Это должен прочитать и запомнить каждый владелец!
Мир сошел с ума. Собаконенавистничество набирает обороты. Население безнаказанно травит наших собак. На форумах дог-хантеров в деталях расписаны рецепты и способы, как погубить собаку. Травят собак разными гадостями, но два препарата 100% смертельны, если не принять адекватных мер. Это изониазид и крысиный яд (родентицид).

Я сама потеряла великолепную молодую собаку, которая погибла из-за того, что сунула нос в крысиную нору обработанную ядом, а потом просто облизалась. От момента первых симптомов до смерти прошло всего 20 часов и все это время собака была в клинике… А потом спустя 10 лет ее внучатая племянница погибла по такому же сценарию за 22 часа и то же практически все это время она провела в клинике.

Лечение возможно и времени немного, но есть. Но нет антидота, а необходимый препарат в России не сертифицирован. Я знаю, что с этим делать и хочу поделиться с вами. Но это еще не все, теперь есть еще прицельно разбрасываемые приманки в виде мясных шариков или кусков колбасы, нашпигованных таблетками, применяемыми при лечении туберкулеза и продаваемыми в аптеках без рецепта. При передозировке эти препараты стремительно вызывают судороги и смерть. И здесь выход есть - есть даже антидот (противоядие), но крайне мало времени. Но! Если знать, что делать и иметь под рукой необходимые препараты - все не так уж и безнадежно!

Итак:
1. Как умудриться избежать отравленных ловушек?
2. Что делать если собака на улице что - то проглотила?
3. Что делать, если собаке стало плохо, и вы подозреваете отравление?
4. Где искать необходимые препараты. Что надо иметь в своей аптечке.

Первое самое важное!
Вы всегда в любое время суток на прогулке должны постоянно видеть что делает ваша собака. Вы обязаны научить собаку ни когда и ни чего не подбирать с земли, никогда и ни чего не брать из рук незнакомых людей! Это основа безопасности! Это, как ни кошмарно это звучит, основа выживания наших собак в городе.

Второе самое важное!
Если вы увидели, что ваша собака что-то съела с земли или взяла и съела из рук постороннего человека и вы можете предположить, что это яд - то бегом домой, и срочно вызываем рвоту. Если в течении 15-30 минут вы промыли желудок собаке - то дальнейшая терапия может быть только профилактической для самоуспокоения.

Как вызвать рвоту (промывание желудка).
Перекись водорода , - пожалуй, самое лучшее средство. Смешайте в равных частях перекись водорода с водой и влейте насильно эту смесь в количестве полторы столовых ложки на каждые 4,5 кг веса в пасть собаке. Рвота начнется через несколько минут. Так советуют ветеринары. Из собственно практики в некоторых случаях этого количества может быть недостаточно. Поэтому! Вливаем столько, чтобы сразу началась рвота.
Как пример могу привести 4,5 месячного щенка далматина, который на занятиях на перерыве нашел и заглотил целиком труп крысы. Мы сразу же влили в него в указанной дозировке разведенную перикись - щен послюнявился, но не отдал крысу. Через некоторое время начали вливать в него раствор уже без ограничения, влили порядка 250 мл раствора и только тогда он буквально фонтаном отрыгнул эту крысу.

Третье.
Если у собаки внезапно началось струйное кровотечение из анального отверстия и рвота кровью и вы допускаете, что собака могла на улице съесть что - либо - бегом в клинику. Предполагаем худшее - говорим доктору, что это возможно отравление родентицидами (крысиный яд, кумарины). Срочно! Ищем препарат витамин К-1 (фитоменадион, конакион).
Если у собаки внезапно началась неукротимая рвота пеной, обильное слюноотделение, потеря координации, судороги и вы допускаете, что она съела что-либо на улице- то предполагаем худшее и начинаем мероприятия как при отравлении изониазидом. (см. ниже.)

Четвертое.
К-1 можно найти в интернет - аптеках, но только инъекционный. Таблеток в России нет! Поискать можно на форуме PesiQ в разделе ветеринария. Там есть прикрепленные темы про этот препарат. Тем, кто бывает в Европе проще всего привезти К-1 оттуда, он свободно продается без рецепта в аптеках, но тоже инъекции, таблетки есть в Швеции и Чехии - об этом ищите на форуме.

Антидотом к изониазиду является ( пиридоксин ) свободно продается в любой аптеке. Нужны ампулы. Стоят копейки - пусть просто будет про запас в аптечке. Также в аптечке всегда должна быть перикись водорода для того, чтобы вызвать рвоту.

А теперь о деталях.
Отравление изониазидом (противотуберкулезный препарат чрезвычайно токсичный в больших дозах, его надо проглотить, его разбрасывают в виде кусочков фарша или колбасы, если собака только понюхает или даже лизнет - она не отравится). Изониазид быстро всасывается, преимущественно в тонкой кишке. Его сывороточная концентрация достигает максимума через 1-2 ч после приема.

Симптомы:

  • Сонливость , спутанность сознания - появляются через 30-60 мин.
  • Собака начинает терять координацию, у нее подкашиваются ноги, заносит по сторонам
  • Рвота
  • Обильное слюноотделение, пена изо рта
  • При тяжелом отравлении возможны кома, угнетение дыхания, судороги, лактацидоз . Судороги обычно длительные и не купируются противосудорожными средствами . Если судорог нет, то лактацидоз не возникает. (Ацидоз - накопление в крови и других тканях организма отрицательно заряженных частиц (анионов) кислот, лактацидоз - накопление лактата).

Лечение:
1. В первую очередь сразу ввести витамин В6! (Он является антидотом! Продается свободно в любой аптеке!) Внутримышечно, небольшим собакам, приблизительно до 20 кг, около 4-5 мл. Более 20 кг приблизительно 6-7 мл . Не нужно заморачиваться на счет передозировки этого витамина. В данной ситуации в указанных дозировках он не нанесет вреда и не убьет животное. Хуже будет, если вы введете более низкие дозировки, чем указано, животное может погибнуть.
2. Срочно проводят мероприятия по удалению отравляющего вещества из ЖКТ т.е. вызвать рвоту (см. выше)
3. После рвоты адсорбенты (активированный уголь, энтерос гель, или 20 мл шприцом разведенный сорбент" Атоксил " - он очень мощный и относительно энтеросгеля не дорогой (и мощнее по действию, чем энтеросгель). Изониазид хорошо адсорбируется.

После всего этого срочно в клинику для проведения дальнейшей терапии и обязательно сообщить вету что вы делали в каком часу в каком количестве и что изначально было с собакой.

Мои комментарии.
Форумы кишат описанием случаев отравлений изониазидом, практически ни кого из собак не успели спасти. Некоторым стало плохо на прогулке и в условиях парка рвоту вызвать было банально нечем, а дома не было В6. Пока сообразили что к чему, пока доехали до вета - помогать было уже некому. У ближайшей коллеги собака за полтора часа погибла от отравления. Пришла с прогулки, началась рвота, пока то-се. Было уже поздно. Не теряйте времени - колите антидот, а потом уже будете разбираться надо было или нет!

Отравления крысиным ядом(родентециды) - только в клинику, срочно. Если симптомы уже на лицо, если только предполагаете, что собака проглотила/слизнула яд - срочное промывание желудка (вызвать рвоту).

ЭТИОЛОГИЯ
Большинство родетицидов являются антикоагулянтами. Различают родетициды 1 поколения (варфарин (зоокумарин)) и родентициды 2-го поколения созданные для избавления от варфарин-устойчивых грызунов (дикумарол, кумафурил, дифенакум, бродифакум, куматетралил, бромадиолон и др.). Как правило, родетициды 2-го поколения обладают более выраженной токсичностью и длительным передом выведения (4-6 дней против 14 часов у варфарина).

Механизм действия большинства родентицидов заключается в ингибировании витамина К, который участвует в процесс синтеза факторов свертывания. После попадания в организм необходимо некоторое время пока собственные запасы витамина К исчерпаются, после чего в условиях прекращения синтеза собственного витамина К, постепенно развивается дефицит факторов свертывания со всеми вытекающим отсюда последствиями.

Типичное время начала развития клинических симптомов варьирует от 3 до 5 дней от попадания родентицида в организм.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Наиболее частыми симптомами по мере убывания являются (по мере убывания):

  • Одышка
  • Анемия
  • Слабость
  • Кашель/кровохарканье
  • Бледность
  • Анорексия
  • Носовое кровотечение
  • Стул с примесью крови
  • Рвота
  • Хромота
  • Подкожные геморрагии
  • Гематурия
  • Синкопе
  • Абдоминальная боль
  • Дрожь

Диагностика основывается на анамнезе, описанных выше клинических симптомах, анализе крови (анемия (регенеративная и нерегенеративная), тромбоцитопения, гипопротеинемия, повышение ЩФ (вследствие гипоксии), возможно небольшое повышение печеночных ферментов, специфично повышение протромбинового времени и времени активированного свертывания и изменения прочих параметров коагулограммы).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Отравление антикоагулянтами у собаки и кошек следует дифференцировать от других возможных причин кровотечений:

  • ДВС-синдром
  • Наследственный дефицит факторов свертывания
  • Болезнь Виллербренда
  • Тромбоцитопении или их функциональные нарушения
  • Болезни печени
  • Эрлихиоз собак

Ответ на пробную терапию витамином К1 позволяет отдифференцировать большинство из перечисленных выше патологий.

ЛЕЧЕНИЕ
Во многом зависит от того на какой стадии пациент доставлен в клинику. В случае, если яд был съеден несколько минут/часов назад необходимые действия включают стандартный проток деконтаминации.

Т.е. вызов рвоты и назначение после этого сорбентов (активированный уголь по 1 таб. на кг 4 раза в день в течение 2-3 дней) с последующим приемом слабительных. На этой стадии у большинства докторов возникает дилемма относительно назначения витамина К превентивно. Однозначного мнения на этот счет нет. Решение этой дилеммы должно базироваться на анализе возможной дозы яда, сроках его потребления, успешности деконтаминационных процедур. Если терапия витамином К не инициирована необходимо провести тесты свертывающей системы через 24-36 часов и повторно через 96 часов. Если время свертывания увеличено необходимо начать агрессивную терапию витамином К и трансфузию плазмы.

Терапия пациентов поступивших в клинику с нарушением свертываемости на фоне употребления родентицидов базируется на трех принципах:

  • Восстановить недостатающие компоненты свертывающей системы (переливание плазмы или цельной крови в зависимости от количества эритроцитов) с целью приостановить возможные кровотечения.
  • Обеспечить поступление витамина К1, с тем чтобы в печени могло начаться производство собственных факторов свертывания.
  • Обеспечить поддерживающую симптоматическую терапию и покой (желательна госпитализация в стационар на срок не менее 24 часов).

1. В отношении переливания крови важно помнить, что при выраженной анемии это является обязательным составляющим звеном терапии. В случае слабо выраженной анемии можно переливать плазму. Плазма переливается из расчета 6-10 мл/кг (при необходимости до 20 мл в сутки на кг), цельная кровь в зависимости от гематокрита (12-20 мл/кг). В черезвычайных случаях возможна аутотрансфузия крови из брюшной/грудной полости, не забывая при этом что факторы свертываемости мы тем самым не пополняем.

2. Специфическая терапия подразумевает введение первой загружающей дозы К1 подкожно или перорально из расчета 2,5 мг/кг для родентицидов первого поколения и 5,0 мг/кг для родентицидов второго поколения, в случаях когда поколение родентицида не известно обычно используют 2,5-5,0 мг/кг. После введения первой дозы антидота переходят на поддерживающую терапию пероральной формой препарата из расчета в среднем 2,5 мг/кг в стуки (0,25-2,5 при отравлении варфарином и 2,5-5 мг/кг при отравлении родетицидами 2-го поколения), разделив дозу на 2-3 приема.

При этом важно давать препарат с едой, например с консервами, поскольку в данном случае его эффективность возрастает в 4-5 раз. Побочные эффекты при применении этого препарата даже в высоких дозах встречаются крайне редко, поэтому не бойтесь быть агрессивными.

Продолжительность поддерживающей терапии составляет для варфарина 15 дней, для родентицидов 2-го поколения или неизвестного вида - в среднем 1 месяц.

Принятие решения о прекращении терапии должны быть комплексным и основываться на пробной отмене препарата по истечению 2-4 недель и контрольными анализами свертывающей системы крови (например, протромбиновое время) через 36-48 и 96 часов после отмены.

Важно помнить, что препаратом выбора является именно К1 (фитоменадион), а не К3 (викасол).

Викасол не способен восполнить необходимый дефицит витамина К, при этом в высоких дозах 25 мг/кг способен вызывать поражения печени, метгемоглобинурию и некоторые другие негативные последствия, именно поэтому в штатах его запретили к использованию в ветеринарии с 1985 г. Если нет никакой возможности достать К1, то можно конечно пробовать и викасол (1 амп/кг), однако важно помнить, что эффективность его сомнительна и такую терапию следует рассматривать скорее как терапию отчаяния.

Начала синтеза фактор свертываемости после введения фитаменадиона варьирует от 6 до 12 часов, поэтому про трансфузию плазмы, как источника фактор свертываемости забывать не стоит. 3. Кроме этого в зависимости от симптомов и результатов анализа крови необходимо симптоматическая терапия, которая как правило подразумевает ингибиторы протеолиза в высоких дозах (апротионин - гордокс, контрикал), антибиотикотерапию, оксигенотерапию, при развитии ДВС-синдрома (мини (10 ед/кг) или низкие дозы (50-100 ед/кг) гепарина, такие дозы в большинстве случаев не способны значительно ухудшить коагулопатию).

ПРОГНОЗ
Выживаемость пациентов составляет 83%. Пациенты страдающие гепатопатией имеют гораздо более худший прогноз (поскольку витамин К должен метаболизироваться именно в печени). После выздоровления пациенты, перенесшие отравление родентицидами 2-го поколения становятся, как правило, более чувствительными к последующим отравлениям родентицидами, это важно разъяснить владельцу - в следующий раз шансов у его питомца может быть меньше.

И мои личные комментарии.
У меня в питомнике дважды в 2001 и 2011 году собаки погибали от струйных кровотечений после слизывания родентецида. Беда в том, что препарат продается свободно в любом магазине "Садовод" и хотя на упаковке написано, что антидотом (противоядием) является витамин К(викасол) это ложь. Антидота - т.е. именно противоядия не существует, а викасол (К3) не эффективен при отравлениях.

Наши отечественные ветеринары не знают в большинстве случаев про существование К1, упорствуют и надувают щеки и только настойчивость владельца может подвигнуть их на использовании этого препарата, даже если вы его привези и даете вету в руки. К1 найти , по крайней мере в крупных городах возможно, хотя и не просто. Препарат уже приобрели многие питомники и держат его про запас, есть ветеринары, которые знают схему реанимационных мероприятий и последующего лечения, есть банки крови и плазмы. Все возможно, надо только действовать, а не впадать в ступор. Даже если вашей собаке повезет и кровотечение возникло не из-за отравления родентицидом - то К1 не будет лишним, он отлично справляется с любыми кровотечениями и практически не имеет противопоказаний. Так, что применение его в случае любых кровотечений будет оправданным, а в случае отравления - единственно верным. Но! Не следует уповать только на К1 только им одним решить проблему отравления невозможно! Нужен комплекс мероприятий, которые и назначает лечащий врач, исходя из состояния собаки. И настройтесь на длительное лечение, ведь любой яд самостоятельно полностью покидает организм не ранее чем через 21 день.


Краткая информация об изониазиде:

Изониазид (тубазид) – лекарственное средство, используемое для лечения туберкулеза всех форм и локализаций. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выпускается в форме таблеток, каждая таблетка содержит 300 мг изониазида. Таблетки белого, на поперечном разрезе желтого или красно-коричневого цвета. При контакте изониазида с водой (снегом) появляются розовые или красные пятна.

Отравление собак изониазидом:

Внимание! Собаки не в состоянии эффективно метаболизировать изониазид (из-за малой активности N-ацетилтрансферазы). Образование комплекса изониазид-пиридоксин приводит к недостаточности пиридоксина и как следствие снижению синтеза гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК содержится только в нервной системе и принимает участие в процессах торможения центральной нервной системы, обеспечения мозга энергией и контроля за его кровообращением, осуществляя тем самым один из важнейших эффектов – антигипоксический (недопущение кислородного голодания). Недостаток ГАМК приводит к угнетению, слабости, некоординированным движениям (атаксии), судорогам и в конечном итоге к гибели собаки.

Также были зарегистрированы случаи отравления кошек.

Симптомы отравления собак изониазидом:

Изониазид быстро всасывается в тонком кишечнике, и его максимальная концентрация в организме собаки достигает высокого показателя через 1-2 часа, а первые признаки отравления изониазидом возникают у собаки через 30-60 минут: сонливость, потеря координации (атаксия) - собаку заносит по сторонам и подкашиваются ноги, обильное слюноотделение и пена изо рта, рвота (часто кровавая), судороги, далее возникает угнетение дыхания, кома. При отсутствии лечения смерть наступает в течении 1-3 часов почти в 100% случаев!

Первая помощь при отравлении собаки изониазидом:

Если собака проглотила приманку с изониазидом недавно и состояние ее позволяет - она в сознании, нет судорог - первым действием по оказанию помощи является удаление изониазида из организма. Для этого необходимо вызвать рвоту, напоив собаку одним из растворов до появления требуемого эффекта (рвоты): раствор поваренной соли или пищевой соды (1 столовая ложка соли/соды на стакан теплой воды) или раствор перекиси водорода с водой в соотношении 1:1.

Важно! Нельзя вызывать рвоту у собак с потерей сознания или судорогами.

После этого незамедлительно вводится антидот изониазида (противоядие) – это пиридоксин (витамин В6). Его можно ввести еще до посещения ветеринарной клиники, так как время в этой ситуации дорого. Пиридоксин не токсичен даже в больших дозах. Оптимальным является внутривенное введение препарата, но при оказании первой помощи на месте случившегося обычно такой возможности нет, и пиридоксин (витамин В6) вводят внутримышечно из расчета 1 мл на 5 кг веса собаки (рассчитайте дозировку для вашей собаки заранее и сделайте себе памятку). Введение пиридоксина может привести к быстрому прекращению судорог и коррекции обменных нарушений, однако сознание иногда восстанавливается лишь через несколько часов.

После рвоты и введения пиридоксина, можно дать собаке адсорбенты: полисорб (1-2 чайные ложки препарата с верхом развести в 1/4 стакана воды) или энтеросгель (в виде геля 1 чайную ложку развести в ¼ стакане воды), в крайнем случае можно дать активированный уголь, но его существенным недостатком является необходимость использования большого кол-ва таблеток – от 8 до 16 таблеток на 10кг веса собаки, предварительно их необходимо измельчить в порошок и развести в воде.

Как можно быстрее необходимо доставить собаку в ближайшую ветеринарную клинику, где специалисты проведут комплекс необходимых мероприятий, направленных на спасении жизни собаки (координаты ближайшей к вам клиники следует узнать заранее).

Профилактика отравлений собак изониазидом:

Будьте внимательны! В последние годы сообщения о гибели собак и разбросанных на земле приманках с изониазидом поступали из самых разных городов России. Чтобы обычная прогулка на улице с вашим питомцем не закончилась трагедией, не оставляйте собаку без присмотра на улице, научите ее не подбирать на улице и не брать угощений от незнакомых людей. Если это невозможно, оптимально будет надеть на собаку намордник, конструкция которого исключит возможность поедания собакой приманок с ядом и выгуливать ее на коротком поводке, чтобы контролировать поведение и вовремя предотвратить беду. Не лишним будет иметь в аптечке для своей собаки, помимо адсорбентов, упаковку пиридоксина и шприцы.

Крысу, в отличие от человека, вообще никогда не тошнит — ни при отравлении, ни после посещения центрифуги, ни в результате просмотра жестокого фильма со сценами насилия. И, тем не менее, какие бы яды мы не изобретали, этот вредный грызун достаточно быстро к ним адаптируется. Но почему? Недавно американские биологи выяснили, в чем тут дело.


Хотя мало кто из нас любит такую форму поведения, как рвотный рефлекс, однако, следует заметить, что он весьма полезен для нашего организма. Этот рефлекс появился в процессе эволюции не зря — благодаря ему организм животного может быстро извергнуть из себя яд, случайно попавший внутрь вместе с пищей (или как-нибудь еще). Сами понимаете, что такое важное дело, как детоксикация, должно осуществляться максимально быстро, поэтому-то все, что с ней связано, имеет рефлекторный характер. Проще говоря, подобный тип регуляции необходим для того, чтобы живое существо не тратило драгоценные секунды на размышления о том, нужно ли очистить желудок или нет.

У большинства животных этим процессом руководит специальный рвотный центр, расположенный в продолговатом мозге. Однако он имеет множество связей с другими отделами нашего центра нервной системы — например, со зрительными зонами коры или с вестибулярным аппаратом. Именно поэтому тошнота может возникнуть при сильной качке или тогда, когда мы увидим что-то, для нас неприятное. В последнем, кстати, тоже есть определенный эволюционный смысл — если животное видит что-то, что его пугает, то пустой желудок весьма пригодиться в тех случаях, когда нужно удирать или сопротивляться.

Тем не менее, далеко не все живые существа способны ощущать тошноту и после этого освобождать свой желудок через рот. Ученым давно было известно, что крыс, например, вообще никогда не тошнит. Даже если эти животные проглотили ударную дозу крысиной отравы, то они все равно умрут, но не очистят желудок привычным для нас способом. Недавно же было установлено, что подобное свойственно вообще всем представителям отряда грызунов (Rodentia). Кстати, именно поэтому морские свинки часто умирают от обжорства — у них просто нет механизма, который быстро бы вывел избыточную пищу из их тела.

Но почему же грызуны не могут испытывать тошноту? Недавно группа ученых из Питсбургского университета (США), которой руководил доктор Чарльз Хорн, наконец-то смогла выяснить это. Биологи провели полное анатомическое исследование нескольких грызунов из трех разных подотрядов — мышеобразных (Myomorpha), белкообразных (Sciuromorpha) и дикобразообразных (Hystricomorpha). Однако перед этим исследователи решили еще раз установить факт отсутствия данного процесса у подопытных животных — зверьков сначала хорошо накормили, а потом дали им рвотное лекарство. Однако результат оказался вполне предсказуемым — животные не сделали ни одной попытки очистить желудок.

Тогда ученые занялись детальным выяснением причины подобного феномена и в результате обнаружили вот что — оказывается, грызуны просто физически не могут извергать из себя пищу через рот, поскольку их мышца диафрагмы весьма слаба, а стенки желудка не в состоянии сокращаться так, чтобы отправлять пищу обратно к глотке. Но это еще не все — исследование мозга этих животных показало, что рвотный центр у них напрочь отсутствует. То есть грызуны, возможно, и рады были бы детоксицироваться при помощи этого нехитрого способа, но у них нет для этого соответствующих возможностей.

Подобное отсутствие механизмов тошноты у животных, которые исходно были растительноядными, весьма необычно — ведь наличие яда является обычном способом защиты растений от назойливых вегетарианцев. Каким образом так могло получиться в процессе эволюции, так и осталось загадкой. Впрочем, Чарльз Хорн предполагает, что, возможно у предков грызунов произошла какая-то крупная мутация, которая сделала их желудки и диафрагму неспособными к осуществлению рвотных движений. Ну, а нервный центр, регулирующей подобное поведение, мог просто исчезнуть за ненадобностью, то есть (превратится в другой функциональный узел центральной нервной системы)

Однако в процессе эволюции каждая потеря всегда сопровождается компенсацией — если этого по каким-то причинам не происходит, то группа просто вымирает. Ну, а раз грызуны до сих пор живы, и, более того, на сегодняшний день являются самой процветающей группой среди млекопитающих, в которой идет самое активное видообразование, то значит какими-то компенсирующими механизмами природа их все-таки снабдила. Зоологи из Питсбурга считают, что, скорее всего, это особенное строение обонятельных и вкусовых рецепторов, которые способны распознать присутствие яда в пище даже в том случае, когда он содержится там в микродозах. Возможно также, что компенсацией за потерю рвотного рефлекса является куда более интенсивный по сравнению с другими млекопитающими обмен веществ и способность быстро привыкать к действию любой отравы (из-за того, что у грызунов самая скоростная печеночная детоксикация ядов).

Поэтому человечеству рано радоваться — хоть у крыс и мышей отсутствует рвотный рефлекс, справится с ними при помощи "химического оружия" все равно не получится. Из этой войны данные животные, чье соседство доставляет нам немало хлопот, все равно выйдут победителями, какие-бы сверхсильные яды мы не изобретали…

Читайте самое интересное в рубрике "Наука и техника"




Гидразин известен уже почти полтора столетия. До 1875 года были известны только симметричные дизамещённые его производные, однако, в том же году Э. Фишером были выделены его простые органические производные, а в 1887 году был выделен также чистый гидразин [1].

Кроме того, производные гидразина используются в качестве лекарственных препаратов – изониазид. Противотуберкулезное средство изониазид занимает одно из первых мест среди лекарственных препаратов, вызывающих острые медикаментозные поражения печени, наблюдающиеся у 2,7 % госпитализированных больных.

Гидразин (N2H4, диамид) при обычных температурах представляет собой бесцветную, маслянистую, сильно гигроскопическую жидкость с характерным запахом аммиака, обладающую способностью поглощать из воздуха углекислый газ и кислород [1, 4]. Летуч, плотность паров гидразина в 1,1 раза выше плотности воздуха [4]. Гидразин является полярным веществом, его молекула состоит из двух групп NH2, повёрнутых друг относительно друга, вследствие чего он способен смешиваться только с полярными растворителями, такими как вода, спирты, аммиак и амины и нерастворим в неполярных растворителях, таких как углеводороды и их галогенпроизводные. Гидразин – легковоспламеняющееся вещество, на воздухе горит синим пламенем с выделением значительного количества энергии [5] и образованием высокотоксичных летучих нитросоединений [4].

Температура плавления гидразина - плюс 2 °C, кипения - плюс 113,5 °C (при давлении 760 мм рт. ст.). Плотность твёрдого гидразина (при температуре минус 5 °C) составляет 1,146 г/см 3 , жидкого при температуре 0 °C – 1,0253 г/см 3 , а при температуре плюс 20 °C – 1,0085 г/см 3 , т.е. в отличие от воды, плотность твёрдого гидразина выше, чем жидкого [1].

Гидразин термодинамически неустойчив, легко разлагается в присутствии катализаторов, а также при нагревании до высоких температур (200–300 °С) [1]. При разложении образуются аммиак и азот, а в присутствии платины, родия или палладия в качестве катализаторов – азот и водород.

Гидразин применяется в качестве компонента ракетного топлива, а также при производстве лекарственных препаратов, пластмассы, резины, инсектицидов и взрывчатых веществ, а также в качестве консерванта [1, 4, 5].

Для человека ЛД50 гидразина не определена, для грызунов смертельная доза при внутрижелудочном введении составляет около 60 мг/кг массы тела. Ингаляция паров гидразина в течение 4 часов смертельна при его концентрации 0,32 г/м 3 [4, 6].

Существуют различные пути поступления гидразина в организм: в виде пара и аэрозоля – ингаляционно и через кожу, в жидком состоянии – через кожные покровы и при приёме внутрь [5, 4, 6, 7, 8]. Повреждения покровных тканей способствуют усилению перкутанного поступления токсиканта. Попав в кровяное русло, гидразин с кровотоком распределяется в органах и тканях, проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Элиминация токсиканта из организма происходит следующими путями: с мочой в неизменённом виде, за счёт метаболизма – в результате реакций конъюгации при участии соответствующих трансфераз с эндогенным уридином, фосфатом, ацетатом, а также в результате активируемого микросомальными цитохром Р-450-зависимыми оксидазами биологического окисления [4, 5].

Пары гидразина вызывают раздражение слизистых глаз и дыхательных путей с развитием токсического отёка лёгких и токсической пневмонии. При попадании на кожу или слизистые оболочки глаз и полости рта жидкого гидразина развивается химический ожог тканей [4].

Резорбтивное действие гидразина проявляется в поражении центральной нервной системы, крови, печени и почек. Симптомы отравления развиваются спустя 30–90 минут после начала воздействия и характеризуются: при лёгком поражении – беспокойством, возбуждением, бессонницей и чувством страха; при тяжёлых поражениях, вызываемых поступлением токсиканта в высоких, близких к смертельным, дозах, – появлением у пострадавших тошноты, рвоты, нарушений сознания, клонико-тоническими судорогами и развитием комы на фоне нарушений сердечной деятельности. После выхода из коматозного состояния у поражённых может отмечаться психоз, сопровождаемый бредом и галлюцинациями, продолжающийся в течение нескольких дней [4, 5].

Характерными проявлениями острой интоксикации гидразином являются изменения со стороны крови – образование метгемоглобина и гемолиз эритроцитов, достигающие максимума на 10-е сутки, а также токсические поражения печени и почек, развивающиеся через 48 и более часов после поражения и проявляющиеся жировым перерождением и/или токсическим гепатитом и токсической нефропатией соответственно [4, 6, 7, 9].

Токсическое действие гидразина и его производных сопровождается нарушением биохимических реакций почти всех видов обмена. Основным механизмом нейротоксичности является снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях головного мозга, вызванное взаимодействием гидразина с пиридоксалем, содержащимся в клетках, с образованием пиридоксальгидразонов, угнетающих активность пиридоксалькиназы и блокирующих тем самым синтез в клетке пиридоксальфосфата. При этом ингибируются ферменты, кофактором которых он является, и особенно ферменты метаболизма ГАМК, с последующим уменьшением содержания нейромедиатора и подавлением тормозных процессов в ЦНС; кроме того, гидразин вызывает угнетение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение в ЦНС уровня биогенных аминов: норадреналина, дофамина и серотонина. Гидразин вступает в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, образуя ковалентные связи с аминогруппами входящих в их структуру пуриновых и пиримидиновых оснований. Изменённые таким образом молекулы ДНК могут подвергаться дальнейшей ферментативной и неферментативной трансформации вплоть до разрушения под воздействием эндонуклеаз [4, 6].

Одним из основных механизмов токсического поражения печени гидразином и его производными является усиление процессов перекисного окисления липидов [6, 10, 11]. Важнейшими биохимическими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении печени являются накопление нейтральных липидов, нарушение активности мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением антитоксической функции органа, биоэнергетических процессов в митохондриях, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава клетки вследствие повреждения мембранных транспортных систем, изменения активности внутриклеточных мессенжеров.

Несимметричный диметилгидразин (НДМГ, 1,1 – диметилгидразин, гептил) при нормальной температуре и давлении представляет собой бесцветную или слегка желтоватую прозрачную, сильно гигроскопичную жидкость с химической формулой (CH3)2N2H8, относительной молекулярной массой 60,08 и плотностью 785 кг/м 3 [12]. Температура кипения плюс 63 °C, температура кристаллизации минус 57 °C. НДМГ хорошо растворим в воде, спиртах, аммиаке, аминах и органических растворителях, нерастворим в углеводородах, является сильным восстановителем [4, 13]. Горит с образованием высокотоксичных летучих нитросоединений и с выделением значительного количества энергии [5, 12], способен самовоспламеняться при контакте с окислителями на основе азотной кислоты. НДМГ используется в качестве компонента ракетного топлива. Среднесмертельная доза НДМГ для лабораторных крыс при внутрибрюшинном введении составляет 104,5 мг/кг [14], при внутрижелудочном введении – по разным данным от 33 мг/кг [4] до 155 мг/кг [15], при ингаляции паров в течение 4 часов смертельной является концентрация 0,11 г/м 3 [4]. Пороговая доза острой токсичности для крыс – 1,94 мг/кг [15].

Несимметричный диметилгидразин (НДМГ) характеризуется низкой стойкостью в окружающей среде, что приводит к его трансформации с образованием токсичных продуктов. Одним из таких продуктов является нитрозодиметиламин (НДМА), токсичность которого в несколько раз выше токсичности НДМГ [16].

Основной путь поступления в организм НДМГ в производственных условиях (92 %) – ингаляционный, второй по значимости – перкутанный [5]. Доза 10–20 мг/кг массы тела вызывает у человека отравления лёгкой степени тяжести. По статистике около 85 % отравлений относятся к лёгким, летальность при них составляет 2 %, в то время как при средних и тяжёлых – 15 %. У поражённых наблюдается скрытый период, длящийся от 30 минут до суток и более [12, 17].

При поступлении в организм, НДМГ быстро проникает в кровь и накапливается в почках, печени и селезёнке. До 48 % токсиканта выводится из организма на 4–5-е сутки в виде продуктов, реакций ацетилирования. Процесс биотрансформации НДМГ и его производных осуществляется в основном в печени монооксигеназами эндоплазматического ретикулума, где он подвергается окислению, восстановлению, гидролизу [12].

Клиническая картина поражения НДМГ сходна с таковой при поражении гидразином. Основными признаками острого отравления НДМГ являются симптомы поражения ЦНС, проявляющиеся в виде судорожного синдрома, а также поражения печени. НДМГ оказывает сильное раздражающее воздействие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей, при тяжёлых поражениях возможно возникновение химических ожогов, а также токсического отёка лёгких [4, 12]. Кроме того, у поражённых отмечается беспокойство, возбуждение, при тяжёлых отравлениях появляются тошнота, рвота, нарушения сознания и клонико-тонические судороги. Клиническая картина острого отравления НДМГ и его производными в экспериментах на лабораторных животных – грызунах, характеризовалась возбуждением, расстройством дыхания, тоническими и клоническими судорогами 18.

Хроническая интоксикация НДМГ обычно характеризуется вялотекущими токсическими гепатитами, хроническими бронхитами, язвенным поражением желудка, дистрофическими изменениями миокарда, токсической нефропатией. В крови отмечается ретикулоцитоз, анемия, лейкопения, изменяются показатели иммунной системы [12, 19, 21].

Механизм интоксикации НДМГ сходный с таковым у гидразина. При отравлении НДМГ снижается активность энзимов печени и головного мозга: трансаминаз, декарбоксилаз аминокислот, аминооксидаз и т.д., в особенности снижается активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) – основного энзима синтеза ГАМК в головном мозге, являющегося пиридоксальфосфат-зависимым энзимом. В результате нарушается синтез ГАМК. Кроме того, одновременно подавляется и активность ГАМК-Т, вследствие чего блокируется и распад ГАМК. Таким образом, происходит перераспределение ГАМК: в нервных клетках содержание нейромедиатора снижается, в глиальных – несколько возрастает. В эксперименте на животных показано, что при тяжёлых отравлениях, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50–70 % от нормы [4, 6].

НДМГ, как и другие производные гидразина, обладает метгемоглобинобразующей активностью, а также необратимо ингибирует моноаминоксидазу (МАО) – фермент, участвующий в разрушении нейромедиаторов мозга, таких как дофамин, норадреналин и серотонин [4, 6].

Механизм поражения печени окончательно не установлен и связан, по-видимому, с генерацией в ней карбокатионов, алкильных радикалов и активных форм кислорода. Под воздействием НДМГ нарушаются антитоксическая, экскреторная и белковосинтетическая функции печени, происходит снижение активности лактатдегидрогеназы, митохондриальной активности, уменьшается количество восстановленного глутатиона, происходит увеличение образования активных форм кислорода и усиление перекисного окисления, уменьшается активность каталазы [12, 15, 22-24]. По мнению некоторых исследователей, интоксикация производными гидразина приводит к возникновению оксидативного стресса [12, 14, 25]. В периферической крови отмечается тенденция к начальной стадии гиперкомпенсированного скрытого гемолиза с последующей активацией эритропоэза [12, 19]. Происходит уменьшение скорости оседания эритроцитов, количества, гетерогенности популяции и осмотической резистентности эритроцитов, а также увеличение количества тромбоцитов и среднего объема красных кровяных телец [15, 26]. Наблюдается активация эритропоэза в костном мозге. Выявлено увеличение уровня триглицеридов в печени лабораторных животных, повышение концентрации кортикостерона и снижение концентрации инсулина в сыворотке крови [27]. Согласно данным литературы производные гидразина также ингибируют глюконеогенез [28, 29]. В экспериментах на собаках установлено, что после введения НДМГ развивалась вначале транзиторная гипергликемия, а затем значительная гипогликемия с увеличением содержания лактата и пирувата, спустя несколько часов развивался метаболический ацидоз [30]. В экспериментах на крысах установлено, что производные гидразина вызывают снижение активности определенных аминотрансфераз и декарбоксилаз [12, 29]; в клетках печени отравленных животных отмечались такие изменения как увеличение размеров митохондрий [31], пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума [32], а также уменьшение содержания цитохрома Р-450 [33].

У лиц, в процессе профессиональной деятельности контактирующих с НДМГ, возникают вялотекущие патологические процессы в клетках печени, обычно проявляющиеся в изменении биохимических показателей крови [2, 12].

Как уже было сказано выше, НДМГ под влиянием факторов окружающей среды подвергается быстрой трансформации с образованием различных токсичных продуктов, важнейшим из которых является нитрозодиметиламин (НДМА), токсичность которого в несколько раз выше, чем у исходного вещества. Согласно данным литературы [14, 34], в эксперименте на лабораторных животных (белых беспородных крысах) нитрозодиметиламин вызывал существенные изменения в биохимических показателях крови: при остром воздействии (ЛД50 – 40 мг/кг НДМА однократно внутрижелудочно) отмечалось увеличение содержания глюкозы на 61,5%, что может быть связано с усилением распада гликогена в печени и мышцах, замедлением биосинтеза белков и жиров, а также уменьшением скорости окисления глюкозы в тканях; снижение содержания α-амилазы на 6,7 %; снижение содержания общего белка в сравнении с контрольной группой на 47,7 %, что свидетельствует о нарушении белковосинтетической функции печени; увеличение АЛТ на 564,7 % и АСТ на 611,2 %, что является следствием неблагоприятных изменений в паренхиме печени; увеличение содержания билирубина: общего на 204,3 % и прямого на 313,7 %, что свидетельствует о поражении паренхимы печени, когда билирубин проникает в кровь через разрушенные печёночные клетки, и холестазе.

Изониазид (тубазид, гидразид изоникотиновой кислоты, ГИНК) – противотуберкулёзный лекарственный препарат. Показанием к применению является туберкулёз любой локализации [35]. Является препаратом первого ряда, применяется в составе комбинированных схем лечения совместно с рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином и этамбутолом [36]. ЛД50 при внутрижелудочном введении для крыс составляет около 1600 мг/кг [37].

Изониазид представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горький на вкус, чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно – в этиловом спирте, очень мало – в хлороформе, практически не растворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14. Выпускается в форме таблеток и раствора для инъекций, принимается внутрь (таблетки), внутримышечно, внутривенно, внутрикавернозно (раствор). Максимальная суточная терапевтическая доза – 900 мг (не более 15 мг/кг/сут) [35].

В основе механизма фармакологического действия лежит ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы и подавление синтеза миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулёза в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных как вне клетки, так и внутри неё (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70 % случаев) [35].

У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6 % пациентов, в сравнении с 0,3 % — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В6, преимущественно у взрослых [35, 38, 39, 40].

Механизм токсического поражения печени изониазидом обусловлен повреждающим действием N-ацетилконъюгата (N-ацетилизониазида), образующегося в процессе метаболизма препарата под влиянием N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2). N-ацетилконъюгат расщепляется до изоникотиновой кислоты и моноацетилгидразина, который и оказывает гепатотоксическое действие [40].

Таким образом, вследствие широкого применения производных гидразина, остаётся актуальной проблема отравления этими веществами. В имеющейся литературе недостаточно данных об эффективности средств фармакологической коррекции возникающих нарушений, в особенности поражений печени. Данные носят фрагментарный и порой противоречивый характер, что не позволяет составить достаточно полное представление о развитии токсических процессов при воздействии гидразина и его производных. Всё вышеперечисленное требует дальнейшей систематизации результатов, поиска высокоэффективных средств лечения нарушений со стороны центральной нервной системы и печени, возникающих при отравлении гидразинами.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.

Copyright © Иммунитет и инфекции