Шадривова о в аспергиллез

Полный текст:

Цель исследования – анализ данных регистра больных инвазивным аспергиллезом (ИА), созданного в Санкт-Петербурге (1998–2017 гг.). Приводится описание случая успешного лечения сочетанного ИА и мукормикоза легких у больного лимфомой Ходжкина.

Материалы и методы. В исследование были включены 29 онкогематологических больных ИА и мукормикозом. Контрольную группу составили 483 онкогематологических больных ИА. Для диагностики ИА и мукормикоза использовали критерии Европейской организации по изучению и лечению рака (The European Organisation for Research and Treatment of Cancer) и группы изучения микозов (Mycoses Study Group) Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (The National Institute of Allergy and Infectious Diseases) США (2008 г.).

Заключение. Мукормикоз выявлен у 5,7 % больных ИА. Основными факторами риска сочетанной инфекции являлись трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, длительный агранулоцитоз, лимфоцитопения и терапия глюкокортикостероидами. Общая 12-недельная выживаемость больных с cочетанной инфекцией составляла 38 %, что достоверно ниже, чем у больных ИА (р = 0,005). Прогностически неблагоприятным фактором является диссеминация микотического процесса (р = 0,009).

Ольга Витальевна Шадривова.

194291 Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де Куба, 1/28

197022 Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6–8

194291 Санкт-Петербург, пр. Луначарского, 45–49

194291 Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де Куба, 1/28

197022 Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6–8

194291 Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де Куба, 1/28

1. Leventakos K., Lewis R., Kontoyiannis D. Fungal infections in leukemia patients: how do we prevent and treat them. Clin Infect Dis 2010;50(3):405–15. DOI: 10.1086/649879. PMID: 20047485.

2. Imai Y., Adachi Y., Kimura T. et al. An autopsy case of pulmonary fissure induced by zygomycosis. Int J Gen Med 2013;6:575–9. DOI: 10.2147/ijgm.s44701. PMID: 23874118.

3. Skiada A., Lanternier F., Groll A.H. et al. Diagnosis and treatment of mucormycosis in patients with hematological malignancies: guidelines from the 3rd European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 3). Haematologica 2013;98(4):492–504. DOI: 10.3324/haematol.2012.065110. PMID: 22983580.

4. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12):1813–21. DOI: 10.1086/588660. PMID: 18462102.

5. Baddley J.W. Clinical risk factors for invasive aspergillosis. Med Mycol 2011;49(Suppl. l):7–12. DOI: 10.3109/13693786.2010.505204. PMID: 20718606.

6. Petrikkos G., Skiada A., Lortholary O. et al. Epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis. Clin Infect Dis 2012;54(Suppl. 1):23–34. DOI: 10.1093/cid/cir866. PMID: 22247442.

7. Lanternier F., Dannaoui E., Morizot G. et al. A global analysis of mucormycosis in France: the RetroZygo Study (2005–2007). Clin Infect Dis 2012; 54(Suppl 1):35–43. DOI: 10.1093/cid/cir880. PMID: 22247443.

8. Skiada A., Pagano L., Groll A. et al. Zygomycosis in Europe: analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and 2007. Clin Microbiol Infect 2011;17(12):1859–67. DOI: 10.1111/j.1469–0691.2010.03456.x. PMID: 21199154.

9. Klimko N.N., Khostelidi S.N., Volkova A.G. et al. Mucormycosis in haematological patients: case report and results of prospective study in Saint Petersburg, Russia. Mycoses 2014;57(Suppl. 3):91–6. DOI: 10.1111/myc.12247. PMID: 25187314.

10. Saegeman V., Maertens J., Ectors N. et al. Epidemiology of mucormycosis: review of 18 cases in a tertiary care hospital. Med Mycol 2010;48(2):245–54. DOI: 10.1080/13693780903059477. PMID: 19568978.

11. Климко Н.Н., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования. Онкогематология 2014;2:13–9. [Klimko N.N., Schadrivova O.V., Khostelidi S.N. et al. Invasive aspergillosis: results of multicenter study. Onkogematologiya = Oncohematology 2014;2:13–9. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1818-8346-2014-9-2-13-19.

12. Ruhnke M., Bohme A., Buchheidt D. Diagnosis of invasive fungal infections in hematology and oncology – guidelines from the Infectious Diseases Working Party in Haematology and Oncology of the German Society for Haematology and Oncology (AGIHO). Ann Oncol 2012;23(4):823–33. DOI: 10.1093/annonc/mdr407. PMID: 21948809.

13. Волкова А.Г., Попова М.О., Екушев К.А. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергиллеза легких у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2:72–6. [Volkova A.G., Popov M.O., Ekushev K.A. et al. The role of bronchoscopy in diagnosis invasive pulmonary aspergillosis in children after hematopoietic stem cell transplantation. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2:72–6. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-72-76.

14. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В. и др. Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования). Онкогематология 2017;2(12):14–22. [Klimko N.N., Khostelidi S.N., Shadrivova O.V. et al. Mucormycosis in oncohematology patients (results of the prospective study). Onkogematologiya = Oncohematology 2017;2(12):14–22. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-14-22.

15. Tissot F., Agrawal S., Pagano L. et al. ECIL-6 guidelines for the treatmen of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3):433–44. DOI: 10.3324/haematol.2016.152900. PMID: 28011902.

16. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Российские рекомендации. Отв. ред. Н.Н. Климко. 2-е изд. доп. и перераб. М.: Фармтек, 2015. [Diagnosis and treatment of mycoses in intensive care units. Russian recommendations. Ed.N. N. Klimko. Moscow: Farmtek, 2015. (In Russ.)].

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Грибы рода Aspergillus чрезвычайно широко распространены в природе. Ежедневно люди вдыхают до нескольких тысяч спор микромицетов, однако эффективный иммунный ответ предотвращает развитие заболевания. При нарушении механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа в результате генетических дефектов или ятрогенной иммуносупрессии Aspergillus spp. становятся патогенными и способны вызывать тяжелые инвазивные инфекции у иммуноскомпрометированных больных. Тем не менее, в настоящее время не существует надежных биомаркеров, позволяющих прогнозировать риск развития инвазивного аспергиллеза. В обзоре представлены наиболее важные генетические и иммунологические факторы, влияющие на восприимчивость к Aspergillus spp. Знание этих факторов может обеспечить индивидуальный подход к противогрибковой профилактике и терапии у иммуноскомпрометированных пациентов.

1. Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., et al. The burden of serious fungal diseases in Russia // Mycoses, 2015, 58 (Suppl. S5), 58–62.

2. Pagano L., Caira M., Candoni A., et al. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM-2008 registry study // Haematologica. 2010 Apr;95(4):644-50. doi: 10.3324/haematol.2009.012054.

4. Климко, Н.Н. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования / Н.Н. Климко [и др.] // Онкогематология. – 2014. – № 2. – С. 13–19.

5. Segal BH. Aspergillosis. N Engl J Med 2009; 360:1870–84.

6. Vinh DC, Sugui JA, Hsu AP, Freeman AF, Holland SM. Invasive fungal disease in autosomal-dominant hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1389–90.

7. Caira M, Girmenia C, Fadda RM, et al. Invasive fungal infections in patients with acute myeloid leukemia and in those submitted to allogeneic hemopoietic stem cell transplant: who is at highest risk? Eur J Haematol 2008; 81:242–3.

8. Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ, et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001–2006: overview of the TransplantAssociated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 2010; 50:1091–100.

9. Neofytos D, Horn D, Anaissie E, et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients:analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy(PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis 2009; 48:265–73.

10. Попова, М. О. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / М.О. Попова [и др.] // Терапевтический архив. – 2012. – № 7. – С. 50–57.

12. Sterne JA, May M, Costagliola D, et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysisof 18 HIV cohort studies. Lancet 2009; 373:1352–63.

13. Egli A, Humar A, Kumar D. State-of-the-art monitoring of cytomegalovirus-specific cell-mediated immunity after organ transplant: a primer for the clinician. Clin Infect Dis 2012; 55:1678–89.

14. Cunha C, Aversa F, Romani L, Carvalho A. Human genetic susceptibility to invasive aspergillosis. PLoS Pathog 2013; 9:e1003434.

15. Wojtowicz A, Bochud PY. Host genetics of invasive Aspergillus and Candida infections. Semin Immunopathol. 2015;37:173–86.

16. Oliveira-Coelho A, Rodrigues F, Campos A Jr, et al. Paving the way for predictive diagnostics and personalized treatment of invasive aspergillosis. Front Microbiol. 2015 May 5;6:411. doi: 10.3389/fmicb.2015.00411. eCollection 2015.

17. Romani L. Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol 2011; 11: 275-288.

18. Camargo JF, Husain S. Immune correlates of protection in human invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2014; 59: 569-77.

19. Moalli F, Doni A, Deban L, et al. Role of complement and Fcγ receptors in the protective activity of the long pentraxin PTX3 against Aspergillus fumigatus. Blood 2010; 116:5170–80.

20. Cunha C, Aversa F, Lacerda JF, et al. Genetic PTX3 deficiency and aspergillosis in stem-cell transplantation. N Engl J Med 2014; 370:421–32. DOI:16.3517.36.

21. Biagi E, Col M, Migliavacca M, et al. PTX3 as a potential novel tool for the diagnosis and monitoring of pulmonary fungal infections in immuno-compromised pediatric patients. J Pediatr Hematol Oncol 2008; 30:881–5. DOI:10.1097/MPH.0b013e318180bc1d

22. Camargo Jose F., Bhimji A, Deepali Kumar, Rupert Kaul, Impaired T Cell Responsiveness to Interleukin-6 in Hematological Patients with Invasive Aspergillosis PLoS One. 2015 DOI:10.1371

23. Rivera A, Hohl TM, Collins N, et al. Dectin-1 diversifies Aspergillus fumigatus-specific T cell responses by inhibiting T helper type 1 CD4T cell differentiation. J Exp Med 2011; 208:369–81

24. Werner JL, Metz AE, Horn D, et al. Requisite role for the dectin-1 beta glucan receptor in pulmonary defense against Aspergillus fumigatus. J Immunol 2009; 182:4938–46.

25. Cunha C, Di IM, Bozza S, et al. Dectin-1 Y238X polymorphism associates with susceptibility to invasive aspergillosis in hematopoietic transplantation through impairment of both recipientand donor dependent mechanisms of antifungal immunity. Blood 2010; 116:5394–402.

26. Sainz J, Lupianez CB, Segura-Catena J, et al. Dectin-1 and DC-SIGN polymorphisms associated with invasive pulmonary aspergillosis infection.PLoS One 2012; 7:e32273.

27. Bochud PY, Chien JW, Marr KA, et al. Toll-like receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell transplantation. N Engl J Med2008; 359:1766–77.

28. Fischer M, Spies-Weisshart B,Schrenk K, et al. Polymorphisms of Dectin-1 and TLR2 Predispose to Invasive Fungal Disease in Patients with Acute Myeloid Leukemia. PLoS One.2016 Mar 10;11(3):e0150632. doi: 10.1371/journal.pone.0150632. eCollection 2016.

29. Chamilos G, Ganguly D, Lande R, et al. Generation of IL23 producing dendritic cells (DCs) by airborne fungi regulates fungal pathogenicity via the induction of TH-17 responses. PLoS One 2010; 5:e12955.

30. Smith NL, Denning DW. Clinical implications of interferon-γ genetic and epigenetic variants.Immunology.2014 Dec;143(4):499-511. doi: 10.1111/imm.12362.

31. Lupianez CB, Canet LM, Carvalho A. Polymorphisms in host immunity modulating genes and risk of invasive aspergillosis: Results from the aspBIOmics consortium Infect Immun. 2015 Dec 14;84(3):643-57.

32. Stuehler C, Khanna N, Bozza S, et al. Cross protective TH1 immunity against Aspergillus fumigatus and Candida albicans. Blood 2011; 117: 5881-91.

33. Pelletier M., Maggi L., Micheletti A. et al. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells. Blood 2010; 115:335–43.

34. Kim CJ, McKinnon LR, Kovacs C, et al. Mucosal Th17 cell function is altered during HIV infection and is an independent predictor of systemic immune activation. J Immunol 2013; 191:2164–73.

35. Muranski P, Restifo NP. Essentials of Th17 cell commitment and plasticity. Blood 2013; 121:2402–14.

36. Carvalho A, Cunha C, Di IM, et al. Prognostic signiﬁcance of genetic variantsin the IL-23/Th17 pathway for the outcome of T cell-depleted allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2010;45:1645–52. doi: 10.1038/bmt.2010.28.

37. Milner JD, Brenchley JM, Laurence A, et al. Impaired TH17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature 2008; 452:773–6.

39. Sainz J, Hassan L, Perez E, et al. Interleukin-10 promoter polymorphism as risk factor to develop invasive pulmonary aspergillosis. Immunol Lett. 2007; 109:76–82. DOI:10.1016.2007.01.005

40. Hebart, H. Analysis of T cell responses to Aspergillus fumigates antigens in healthy individuals and patients with hematologic malignancies / H. Hebart, Bollinger, C. Fisch P., [et al.] // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P.4521-4528.

41. Potenza L, Vallerini D, Barozzi P, et al. Characterization of specific immune responses to different Aspergillus antigens during the course of invasive Aspergillosis in hematologic patients. PLoS One 2013; 8(9): e74326.

42. Jolink H, Hagedoorn RS, Lagendijk EL, et al. Induction of A. fumigates specific CD4+ T cells in patients recovering from invasive aspergillosis. Haematologica 2014 Jul; 99(7): 1255–1263.

43. Stuehler C, Kuenzli E, Veronika K. Jaeger, et al. Immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and association with occurrence and outcome of invasive aspergillosis. J Infect Dis. 2015 Sep 15;212(6):959-67

44. Фролова, Е.В. Прогностическое значение иммунологических показателей у гематологических больных инвазивным аспергиллезом / Е.В. Фролова [и др.] // Проблемы медицинской микологии. – 2014. – Vol. 16, № 3. – С. 37–44.

45. Шадривова, О.В. Прогностическое значение иммунологических показателей у реципиентов трансплантатов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток c инвазивным аспергиллезом / О.В. Шадривова [и др.] // Проблемы медицинской микологии. – 2015. – Vol. 17, № 1. – С. 14– 20.

46. Delsing CE, Becker KL, Simon A., et al. Th17 cytokine deficiency in patients with Aspergillus skull base osteomyelitis. BMC Infect Dis. 2015 Mar 21;15:140. doi: 10.1186/s12879-015-0891-2

47. Khanna N, Stuehler C, Lunemann A., et al. Host response to fungal infections -how immunology and host genetics could help to identify and treat patients at risk. Swiss Med Wkly. 2016 Sep 21;146:w14350. doi: 10.4414/smw.2016.14350.

48. Kumaresan P.R., Manuri P.R., Albert N.D. et al. Bioengineering T cells to target carbohydrate to treat opportunistic fungal infection // PNAS. 2014. V. 111. № 29. P. 10660-10665. DOI: 10.1073/pnas.1312789111.

Обратные ссылки не определены.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

МИКОЗЫ: ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ

Факторы риска: 7

Клинические проявления. 8

Профилактика рецидива. 12

Список литературы 13

На протяжении последних десятилетий наблюдается тенденция к росту числа грибковых инфекций. Аспергиллез – наиболее распространенный вариант микоза легких. Возбудители – Aspergillusfumigatus, A.flavus, A.niger, A.terreus, A.nidulans. и пр. – распространены повсеместно. Aspergillusspp. растут в почве. Часто встречаются на строительных материалах, в системе вентиляции зданий и на некоторых пищевых продуктах, органических отбросах, гниющих растениях и пр.

Aspergillusspp. Могут вызывать различные заболевания легких: инвазивный аспергиллез, хронический некротизирующий аспергиллез, аспергиллезный трахеобронхит, аспергиллез плевры, аспергиллому и аллергический бронхолегочный аспергиллез. В последние 40 лет благодаря постоянному совершенствованию и лучевой химиотерапии, операционной тактики достигнуты весьма значительные успехи в лечении онкологических и онкогематологических больных. Кроме того, возможности аллогенной и аутологичной трансплантации костного мозга, различных органов, увеличивают шансы онкологических больных на выздоровление. В рамках такого лечения применяют не только цитостатические, но и иммуносупрессивные препараты, которые привели к увеличению частоты инвазивного аспергиллеза у иммуноскомпрометированных больных. Так же к группе риска развития инфекций относят больных с приобретенным вирусным иммунодефицитом, осложнениями после абдоминальных хирургических вмешательств, обширными тяжелыми ожогами, а также недоношенных новорожденных с малой массой тела и новорожденных, которым в первые дни жизни проводили интенсивную терапию. Частота инвазивного аспергиллеза в экономически развитых странах варьирует от 12 до 34 случаев на 1 млн населения в год.

Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются A. fumigatus(70-90%), A.flavus (10-15%) и A.niger (2-6%), другие – встречаются реже. При этом соотношение различных видов возбудителей зависит от популяции пациентов. Например, у реципиентов аллоТКСК A.fumigatus составляет лишь 56% возбудителей инвазивного аспергиллеза, в то время как A. flavus -18%, A.terreus – 16%, A. niger – 8%, A. versicolor – 1%.

Идентификация вида возбудителя аспергиллеза имеет клиническое значение в связи с их различной чувствительностью к антимикотикам. Возбудители аспергиллеза чувствительны к вориконазолу, итраконазолу и каспофунгину, резистентны к флуконазолу и кетоконазолу.

Инфицирование обычно происходит при ингаляции конидий Aspergillusspp. с вдыхаемом воздухом. Другие пути инфицирования встречаются реже. От человека к человеку любые формы аспергиллеза не передаются. Аспергиллез развивается чаще вторично на фоне какого-либо хронического заболевания, у здорового человека аспергиллез развивается лишь при введении массивных доз возбудителя. Патологический процесс может быть местным и распространенным. Нарушения врожденного и адаптивного иммунного ответа являются предрасполагающими факторами к развитию инвазивного аспергиллеза.

Успешная элиминация возбудителя инфекции осуществляется в результате необходимого баланса между эффекторными и регуляторными механизмами защиты, а их нарушение лежит в основе неблагоприятного течения или исхода заболевания.

Первую линию защиты против попавших в дыхательные пути спор грибов Aspergillus, которые достигают альвеол, формируют альвеолярные макрофаги. Макрофаги обычно способны уничтожать споры, но этого может не произойти, когда в дыхательные пути попадает слишком большое количество спор, в случаях, когда присутствует макрофагальная дисфункция или снижено общее количество макрофагов, как это бывает при повторных циклах цитотоксической химиотерапии. Споры A.fumigatus – внутриклеточные патогены, способные выживать и реплицироваться внутри фаголизосом фагоцитирующих клеток за счет блокады слияния фагосом с поздними лизосомами. В месте массированной гибели зараженных фагоцитов наблюдается формирование гранулем и казеозного некротического материала. Формирование гранулем является способом, выработанным иммунной системой для ограничения дальнейшей диссеминации патогена. Далее реплицированные в фаголизосомах споры начинают прорастать и формировать мицелий.

С развитием мицелия грибов Aspergillus, вторично к активации комплемента и продукции нейтрофильных хемотаксических факторов происходит приток нейтрофилов. Эти задействованные нейтрофилы могут атаковать и повреждать мицелий гриба. В течение мицелиального роста грибы производят различные метаболиты, которые помогают им уклоняться от защитных механизмов организма. Например, ингибитор комплемента, различные протеазы и микотоксины, включая глиотоксин и афлатоксин. Глиотоксин обладает широкими иммуносупрессивными свойствами, включая и те, которые способствуют уклонению от защиты организма:

Торможение фагоцитарной NADPH-оксидазы - ключевого компонента в защите организма против мицелиальных грибов

Торможение поглощения грибов Aspergillus макрофагами.

Супрессия функциональных Т-лимфоцитарных реакций.

С точки зрения гистопатологии инвазивный аспергиллез характеризуется проникновением инфекции через тканевые поверхности. Один из его признаков - сосудистая инвазия с последующим формированием инфаркта и некроза тканей. По-видимому, компоненты поверхности клетки гриба связываются с компонентами стенки сосуда, включая базальную мембрану, внеклеточный матрикс и клеточные элементы, и могут вызывать ишемию и образование инфаркта структур, дистальнее пораженных артерий.

Длительная нейтропения ( количество нейтрофилов в периферической крови менее 500 клеток/мм 3 на протяжении более 10 дней) в период диагностики или предыдущие 60 дней; длительное ( более 3 недель) использование системных глюкокортикоидов ( преднизолон – более 0,3 мг/кг/сут) в течение 60 дней перед диагностикой; недавнее или текущее использование иммуносупрессоров ( циклоспорин А, алемтузумаб и пр.); реакция трансплантат против хозяина ( РТПХ) и цитомегаловирусная инфекция у реципиентов при аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток ( аллоТКСК); СПИД; первичные иммунодефициты ( хроническая гранулематозная болезнь и пр.); контаминация больничных, жилых и производственных помещений Aspergillusspp.

Инвазивный аспергиллез наиболее часто развивается у больных острым лейкозом во время цитостатической индукции или консолидации ремиссии, реципиентов аллоТКСК при развитии РТПХ, а также у пациентов, длительно получающих ГКС и иммуносупрессоры.

В ОРИТ частота инвазивного аспергиллеза составляет 0,3-4%. Описано развитие инвазивного аспергиллеза в ОРИТ у пациентов с ХОБЛ, респираторным дистресс-синдромом, острой печеночной недостаточностью, распространенными ожогами, тяжелой бактериальной инфекцией и пр. дополнительным фактором риска у таких пациентов является применение системных глюкокортикоидов.

Продолжительность инкубационного периода не определена. У многих пациентов поверхностную колонизацию Aspergillusspp. дыхательных путей и придаточных пазух носа выявляют до госпитализации и ятрогенной иммуносупрессии. При инвазивном аспергиллезе первичное поражение легких выявляют у 80-90% больных, придаточных пазух носа – у 5-10%.

Aspergillusspp. ангиотропны, способны проникать в сосуды и вызывать тромбозы, что приводит к частой (15-40%) гематогенной диссеминации с поражением различных органов, например, головного мозга (3-30%), кожи и подкожной клетчатки, костей, щитовидной железы, печени, почек и пр.

Следует подчеркнуть, что у иммуноскомпрометированных больных выраженность симптомов не отражает тяжести течения болезни. Поэтому у пациентов с факторами риска обязательными являются раннее выявление клинических признаков и немедленное проведение диагностических мероприятий.

Симптомы заболевания обычно неспецифические и выглядят как бронхопневмония: лихорадка, не отвечающая на антибактериальную терапию, кашель с мокротой, одышка. Пациенты могут также отмечать плевральные боли в грудной клетке (вследствие инвазии в сосуды, приводящие к небольшим инфарктам легкого) и кровохарканье, которое обычно умеренное, хотя в отдельных случаях может быть и массивным. ИАЛ – одна из наиболее частых причин кровохарканья у больных с нейтропенией, которая может быть связана с формированием полостей, возникающих в период восстановления числа нейтрофилов. Грибы Aspergillus могут вызывать трахеобронхиты с выраженной воспалительной реакцией дыхательных путей, с изъязвлением и образованием пленок, чаще всего у больных со СПИДом и у лиц, перенесших пересадки легких. Инфекция, вызываемая Aspergillus, может также диссеминировать и распространяться гематогенно в другие органы, наиболее часто в мозг (вызывает припадки, очаговые поражения, церебральные инфаркты, интракраниальные кровоизлияния, менингиты и эпидуральные абсцессы), менее часто в процесс вовлекаются другие органы, такие, как кожа, почки, плевра, сердце, пищевод и печень.

Важнейшее условие успешного лечения инвазивного аспергиллеза – ранняя диагностика, которая нередко является трудной задачей. Клинические признаки заболевания неспецифичны, радиологические – недостаточно специфичны. Получение материала для микробиологического подтверждения диагноза часто затруднено в связи с тяжестью состояния больных и высоким риском возникновения тяжелых кровотечений.

Основные методы выявления очагов поражения – КТ, микробиологическое подтверждение диагноза (микроскопия и посев респираторных субстратов), серологическая диагностика – определение галактоманнана в сыворотке крови.

КТ или рентгенография легких, придаточных пазух;

При неврологической симптоматике – КТ или МРТ головного мозга (или других органов при выявлении симптомов диссеминации);

Определение антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови (например, PlateliaAspergillus, Bio-Rad);

Бронхоскопия, БАЛ, биопсия очагов поражения;

Микроскопия и посев БАЛ, мокроты, отделяемого из носа, биопсийного материала.

Лечение инвазивного аспергиллеза легких состоит из антифугальной терапии, устранения или снижения выраженности факторов риска и хирургического вмешательства. При выявлении диагностических признаков инвазивного аспергиллеза лечение должно быть начато как можно быстрее.

Кроме лечения установленного заболевания, возможно назначение эмпирической (высокий риск инвазивного аспергиллеза, есть предполагаемые клинические признаки, но лабораторное подтверждение отсутствует) или превентивной (высокий риск инвазивного аспергиллеза, есть предполагаемые лабораторные признаки, но нет клинических признаков) терапии, а также первичной и вторичной профилактики.

Выбор противогрибкового препарата

Инвазивный аспергиллез легких

Препарат выбора: вариконазол в/в – 6 мг/кг каждые 12 ч в первый день, затем в/в по 4 мг/кг каждые 12 ч или перорально по 200 мг/сут (масса тела Код для цитирования: Скопировать

На правах рукописи

Шадривова Ольга Витальевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА

03.02.12 — микология 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Васильева Наталья Всеволодовна - доктор биологических наук, профессор; Климко Николай Николаевич - доктор медицинских наук, профессор. Официальные оппоненты:

Балашов Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева, заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток №2.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор ____Шевяков Михаил Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Степень разработанности темы. Известно, что специфическая полихимиотерапия (ПХТ) и алло-ТГСК сопровождаются значительной иммуносупресси-ей: высокодозная цитостатическая химиотерапия вызывает глубокую аплазию кроветворения и, как следствие, длительные периоды агранулоцитоза; применяемые для профилактики и терапии РТПХ глюкокортикостероиды индуцируют нарушение фагоцитарной и киллерной активности макрофагов (Chai L.Y., et al., 2011). Иммунодефицитные состояния, возникающие вследствие ятрогенной им-муносупрессии и алло-ТГСК, являются предрасполагающими факторами к разви-

тию ИА у гематологических больных. Однако существуют лишь основанные на экспериментальных данных единичные исследования, изучающие особенности иммунного ответа и динамику изменений иммунологических показателен при ИА у гематологических больных. Отсутствует информация о взаимосвязи клинико-иммунологических параметров с особенностями течения аспергиллезной инфекции. Не исследовано влияние иммунологических особенностей ИА у гематологических больных на прогноз заболевания. Методы иммунологического обследования гематологических пациентов с ИА не разработаны.

Оценка юшнико-иммунологических особенностей, определение влияния иммунологических нарушений на течение и прогноз ИА необходимы для разработки новых эффективных стратегий терапии данного заболевания (СагуаШо А., е1 а1., 2012).

Цель исследования: оптимизация диагностики и лечения инвазивного аспергнллеза у гематологических пациентов на основании изучения иммунного статуса.

1. Изучить основные иммунологические изменения у взрослых гематологических пациентов с инвазивным аспергиллезом;

2. Выявить иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у различных категорий гематологических больных (получающих цитостатиче-скую полихимиотерапию; реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток);

3. Изучить динамику иммунологических показателен на разных этапах инвазивного аспергиллеза (начало заболевания, разгар, фаза реконвалесценции);

4. Определить клинические и иммунологические показатели, влияющие на выживаемость больных инвазивным аспергиллезом, получающих цитостатиче-скую полихимиотерапию и реципиентов аллогенных трансплантатов гемопо-этических стволовых клеток;

5. Определить прогностическое значение иммунологических показателей у гематологических больных инвазивным аспергиллезом.

Впервые изучены основные иммунологические параметры у гематологических пациентов с инвазивным аспергиллезом, что расширило представления об иммунопатогенезе заболевания.

Впервые получены данные о динамике иммунологических показателей у гематологических больных, получающих цитостатическую полихимнотерашио и реципиентов алло-ТГСК, что позволило оценить взаимосвязь иммуного ответа с особенностями течения инвазивного аспергиллеза.

Впервые определено прогностическое значение иммунологических показателей у гематологических больных инвазивным аспергиллезом.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Разработаны методы иммунологического обследования получающих ПХТ гематологических пациентов и реципиентов алло-ТГСК, что позволяет прогнозировать исход инвазивного аспергиллеза.

Исследование показало, что для эффективной терапии инвазивного аспергиллеза необходимо уменьшение иммуносупрессии (модификация иммуносу-прессивной терапии) и восстановление иммунологических показателей.

Установлены улучшающие показатели выживаемости больных ИА факторы: ранняя диагностика с использованием фибробронхоскопии, применение во-риконазола для стартовой терапии и вторичная антимикотическая профилактика.

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в педагогический процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии и кафедры медицинской микробиологии и используются при проведении практических занятий, а также в лечебно-диагностическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, отделения трансплантации костного мозга НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой ГБОУ ВПО ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ и Ленинградской областной клинической больницы.

Методология и методы исследования. Диссертация выполнена на кафедре клинической микологии, аллергологии и иммунологии (заведующий кафедрой -д.м.н. профессор H.H. Климко) и на базе микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (директор - д.б.н. профессор Н.В. Васильева) ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Настоящее исследование - проспективное (по времени сбора данных и формированию выборки), многоцентровое, динамическое (по временным параметрам), обсервационное (по отсутствию или наличию вмешательства), выполнено в течение трех лет (с октября 2011 по сентябрь 2014 г.). Объект исследования -гематологические пациенты с инвазивным аспергиллезом. Использовали клинические, лабораторные (серологические, микробиологические, патоморфологиче-ские, молекулярные), инструментальные методы диагностики. Проводили статистическую обработку результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Инвазнвный аспергиллез у гематологических пациентов развивается на фоне достоверных нарушений (р 10 суток) агранулоцитоз (84%) и лимфоцитопению (62%) (таблица 1).

Таблица 1 - Факторы риска пациентов с инвазивным аспергиллезом

Факторы риска ПХТ (п=255) Алло-ТГСК (п=112) Р-уровень

Нейтропения 0,177х109/л, р=0,002 (рисунок 5) и уровень ФНО-а > 215 пг/мл, р=0,0001 (рисунок 6).

Рисунок 5 - Зависимость выживаемости гематологических больных с ИА от количества СЭ4+ лимфоцитов

Рисунок 6 - Зависимость выживаемости гематологических больных с ИА от уровня ФНО-а

Наши результаты подтверждают, что у получающих цитостатическую терапию гематологических больных и реципиентов алло-ТГСК определение количества СВ4+ лимфоцитов и способности клеток крови к продукции ФНО-а на ранней стадии ИА можно эффективно использовать для оценки прогноза заболевания.

1. Инвазивный аспергиллез у получающих цитостатическую полихимиотерапию гематологических пациентов и реципиентов аллогенных трансплантатов ге-мопоэтических стволовых клеток развивается на фоне выраженного нарушения всех звеньев иммунного ответа:

- достоверного снижения абсолютного числа Т-хелперов (С04+), естественных киллеров (СБ 16+) и усиления способности Т-лимфоцитов к дифференцировке в цитотоксическую субпопуляцию (СБ8+), (р 0,177х109/л и способность клеток крови к продукции ФНО-а >215 пг/мл являются прогностически значимыми показателями, позволяющими с высокой вероятностью прогнозировать благоприятный исход инвазивного аспергиллеза.

1. Гематологическим пациентам показано проведение фибробронхоскопии для ранней диагностики инвазивного аспергиллеза (серологическое и микологическое исследование БАЛ), использование вориконазола для стартовой терапии, а также применение вторичной антимикотической профилактики.

2. Для прогнозирования исхода и решения вопроса об отмене антимикотической терапии всем пациентам показано иммунологическое обследование с определением количества С04+ в периферической крови и уровней индуцированной продукции ФНО-а и Г-КСФ.

3. В ходе лечения инвазивного аспергиллеза необходимо уменьшение иммуносупрессии (активное лечение основного заболевания, снижение дозы или отмена глюкокортикостероидов, модификация иммуносупрессивной терапии).

Список работ, опубликованных по теме исследования:

1. Случай успешного лечения изолированного инвазивного микоза толстой кишки у больной острым лимфобластным лейкозом / О.В. Шадривова, С.Н. Хос-телиди, И.С. Зюзгин и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т.14, № 1. - С. 25-30.

2. Иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у гематологических пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых

клеток / E.B. Фролова, O.B. Шадривова, JI.В. Филиппова и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, № 3. - С.27-31.

3. Состояние иммунного статуса у гематологических пациентов с инвазивным аспергиллезом / Е.В. Фролова, О.В. Шадривова, Л.В. Филиппова и др. // Журнал инфектологии. - 2012. - Т. 4, № 4. - С. 59-64.

4. Клинико-иммунологическая характеристика инвазивного аспергиллеза у гематологических пациентов / О.В. Шадривова, Е.В. Фролова, Л.В. Филиппова и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2013. -Т.15, №2. - С.28-33.

5. Особенности определения галактоманнана в сыворотке крови и бронхоаль-веолярном лаваже онкогематологических больных с инвазивным аспергиллезом. Собственные данные и обзор литературы / С.М. Игнатьева, В.А. Спиридонова, Т.С. Богомолова, О.В. Шадривова и др. // Проблемы медицинской микологии. -2013.-Т. 15,№4.-С. 45-51.

6. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в Российской Федерации по модели Life Program / H.H. Климко, Я.И. Козлова, С.Н. Хостелиди, О.В. Шадривова и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т. 16, № 1.-С. 1-8.

7. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования / H.H. Климко, О.В. Шадривова, С.Н. Хостелиди и др. // Онкогематология. - 2014. -№.2.-С. 13-19.

8. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у пациентов с лимфомой Ходжкина / О.В. Шадривова, Е.В. Фролова, Л.В. Филиппова и др. // Клиническая онкогематология. - 2014. - Т.7, №2 - С.233-238.

9. Прогностическое значение иммунологических показателей у гематологических больных инвазивным аспергиллезом / Е.В. Фролова, О.В. Шадривова, Л.В. Филиппова и др. // Проблемы медицинской микологии. — 2014. — Т. 16, № 3. — С. 37-43.

10. Изолированный инвазивный микоз толстой кишки у больной острым лим-фобластным лейкозом / О.В. Шадривова, С.Н. Хостелиди, И.С. Зюзгин и др. // Вестник гематологии. - 2012. - Vol. 18, № 1. - С. 92-93.

11. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у гематологических больных / О.В. Шадривова, Е.В. Фролова, JI.B. Филиппова и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 137.

12. Особенности иммунного статуса у гематологических пациентов с инвазив-ным аспергиллезом после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток / Е.В. Фролова, О.В. Шадривова, JI.B. Филиппова и др. // Российский аллергологический журнал. — 2013. — № 2, ч.2. — С. 300-301.

14. Immunological features of invasive aspergillosis in hematological patients after cytostatic chemotherapy / N. Klimko, O. Shadrivova, E. Frolova et al. // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2013. - Vol. 42, Suppl. 2. - P.259.

16. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза легких у пациентов с лимфомой Ходжкина / Е.В. Фролова, О.В. Шадривова, JI.B. Филиппова и др. // Проблемы медицинской микологии — 2013. — Vol.15, JVs2. — С. 131-132.

17. Особенности инвазивного аспергиллеза у детей в Санкт-Петербурге / С.Н. Хостелиди, О.В. Шадривова, Е.А. Десятик и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 134.

18. Invasive aspergillosis in Saint Petersburg, Russia: analysis of 445 proven and probable cases / N.N. Klimko, O.V. Shadrivova, S.N. Khostelidi et al. // Mycoses: Diagnosis. Therapy and prophylaxis of fungal disease. - 2013. - Vol. 56. - S.3. - P.l 13.

19. Immunological features of invasive aspergillosis in hematological patients / O. Shadrivova, E. Frolova, L. Filippova et al. // Mycoses: Diagnosis. Therapy and prophy-

laxis of fungal disease. - 2013. - Vol. 56. - S.3. - P. 115.

20. Immunological parameters in adult and non-adult patients with acute lymphoblastic leukemia and invasive aspergillosis / N. Klimko, O. Shadrivova, E. Frolova et al. // Mycology: Fungal infections. - 2014. - R 548.

21. Динамика иммунологических показателей при инвазивном аспергиллезе у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток / Е.В. Фролова, О.В. Шадривова, Л.В. Филиппова и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2014. -Т. 16, №2.-С. 140-141.

22. Инвазивный аспергиллез у гематологических пациентов / О.В. Шадривова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2014. -Т. 16, №2.-С. 148.

23. Оценка цитокинового профиля у гематологических больных с инвазивным аспергиллезом / Е.В. Фролова, О.В. Шадривова, Л.В. Филиппова и др. // Цитоки-ны и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 1. - С.127.

Список сокращений, принятых в автореферате

алло-ТГСК - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж ГКС - глюкокортикостероиды

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИА - инвазивный аспергиллез

ИФН-у - интерферон-г амма

КТ — компьютерная томография

НСТ — нитросиний тетразолий

ППН - придаточные пазухи носа

Шадривова, О.В. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза. . автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.02.12 - микология; 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология / Шадривова Ольга Витальевна. -СПб., 2014, 24 с.

Подписано в печать 22.01.2015 Формат 60x84 '/]6 Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 100 Заказ № 14/01 печать

Читайте также: