Лечение микоза ногтей тербинафином

Русское название

Латинское название вещества Тербинафин

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Тербинафин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Тербинафин

Противогрибковое средство для перорального и местного применения, синтетическое производное аллиламина. Тербинафина гидрохлорид — белый или почти белый мелкокристаллический порошок, легко растворимый в метаноле и метиленхлориде, растворимый в этаноле, мало растворимый в воде. Молекулярная масса — 327,90.

Фармакология

Тербинафин обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в т.ч. дерматофитов, таких как Trichophyton (например Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum), Microsporum (например М. canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевых грибов рода Candida (например С. albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба.

При применении тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации, обеспечивающие фунгицидное действие.

После приема внутрь тербинафин хорошо абсорбируется из ЖКТ (>70%). Из-за эффекта первого прохождения через печень биодоступность составляет около 40%. Прием пищи в умеренной степени влияет на биодоступность (AUC увеличивается менее чем на 20%), но коррекция дозы тербинафина при одновременном приеме с пищей не требуется. C_max — 1 мкг/мл, достигается в течение 2 ч после приема в дозе 250 мг. При постоянном приеме тербинафина его С_ss в среднем на 25% выше по сравнению с С_max при однократном приеме, AUC увеличивается в 2,5 раза. Исходя из увеличения AUC , можно рассчитать эффективный Т_1/2 (примерно 36 ч). В сосудистом русле практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Быстро проникает в дермальный слой кожи и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что приводит к созданию высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой сальными железами. Показано также, что тербинафин проникает в ногтевые пластинки в первые несколько недель после начала терапии. Многократное применение тербинафина, приводящее к повышению его концентрации в сыворотке крови, сопровождается трехфазным выведением с Т_1/2 терминальной фазы 200–400 ч. Перед экскрецией тербинафин экстенсивно метаболизируется при участии как минимум 7 изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9 , CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2C8 и CYP2C19 . Метаболиты тербинафина не обладают противогрибковой активностью. Около 70% принятой дозы выводится с мочой.

Не выявлено клинически значимых изменений С_ss тербинафина в плазме в зависимости от возраста. В фармакокинетических исследованиях разовой дозы тербинафина у больных с сопутствующими нарушениями функции почек ( Cl креатинина в т.ч. микозов стоп (грибок стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea corporis), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton ( в т.ч. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;

- дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются грибками рода Candida (например Candida albicans), в частности опрелость;

- разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Для наружного применения (раствор пленкообразующий): лечение микозов стоп (грибок стопы, tinea pedis).

Противопоказания

При приеме внутрь: тяжелое, хроническое или активное заболевание печени; нарушение функции почек ( Cl креатинина 300 мкмоль/л), поскольку применение у данной категории больных недостаточно изучено; возраст до 2 лет, при массе тела менее 20 кг (для таблеток), т.к. нет данных о применении.

При наружном применении: период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (гель, спрей), до 15 лет (раствор пленкообразующий) или до 12 лет (крем, мазь) из-за отсутствия достаточного клинического опыта.

Ограничения к применению

При приеме внутрь: нарушение функции печени; угнетение костномозгового кроветворения, кожная красная волчанка или системная красная волчанка. Тербинафин необходимо с осторожностью применять у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как псориаз или красная волчанка из-за возможного обострения данных заболеваний.

При наружном применении: печеночная и/или почечная недостаточность; алкоголизм; угнетение костномозгового кроветворения; опухоли; болезни обмена веществ; окклюзионные заболевания сосудов конечностей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — B.

Данные экспериментальных исследований не дают оснований предполагать наличие нежелательных явлений в отношении фертильности и токсического действия на плод. Поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, не следует его применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от проведения терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому на период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Не следует допускать контакта младенца с поверхностью кожи, обработанной местной формой тербинафина.

Побочные действия вещества Тербинафин

Побочные эффекты обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер. Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались при приеме тербинафина внутрь в ходе клинических исследований или в пострегистрационный период.

При оценке частоты встречаемости побочных эффектов использованы следующие градации ( ВОЗ ) : очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100, в т.ч. печеночная недостаточность, включая очень редкие случаи развития тяжелой печеночной недостаточности (некоторые со смертельным исходом или требующие трансплантации печени; в большинстве случаев, когда развивалась печеночная недостаточность, пациенты имели серьезные сопутствующие системные заболевания и причинно-следственная связь печеночной недостаточности с приемом тербинафина была сомнительной), гепатит, желтуха, холестаз, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — вздутие живота, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, слабо выраженная боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, крапивница; нечасто — реакции фоточувствительности; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, токсическая кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, буллезный дерматит, псориазоподобные высыпания на коже или обострения псориаза, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия.

Общие расстройства: часто — чувство усталости; нечасто — повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение массы тела (вторично по отношению к нарушению вкусовых ощущений).

На основе спонтанных сообщений, полученных в пострегистрационный период, и литературных данных выявлены следующие нежелательные явления, частота которых вследствие неточного количества пациентов не может быть установлена.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, синдром, подобный сывороточной болезни.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (сыпь, отеки, лихорадка и увеличение лимфатических узлов).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: тугоухость, нарушение слуха.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны нервной системы: потеря обоняния, в т.ч. на длительный период времени, снижение обоняния.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Общие расстройства: гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности КФК в сыворотке крови.

Побочные эффекты при наружном применении тербинафина (в виде геля, крема, спрея)

Со стороны иммунной системы: отдельные сообщения — реакции гиперчувствительности (сыпь).

Со стороны органа зрения: редко — раздражение глаз.

Со стороны кожных покровов: часто — шелушение кожи, зуд; нечасто — повреждение кожи, образование корки, поражение кожи, нарушение пигментации, эритема, ощущение жжения кожи; редко — ощущение сухости кожи, контактный дерматит, экзема; отдельные сообщения — сыпь.

Местные реакции и прочие: нечасто — боль, в т.ч. в месте нанесения, раздражение в месте нанесения; редко — обострение симптомов заболевания. В местах нанесения препарата могут наблюдаться зуд, шелушение кожи, болевые ощущения, раздражение, изменение пигментации кожи, жжение, эритема, корки. Эти незначительные симптомы следует отличать от реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, возникающих в редких случаях и требующих отмены терапии. Изредка течение грибковой инфекции может обостряться.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на тербинафин

Плазменный клиренс тербинафина может увеличиваться под влиянием индукторов метаболизма и снижаться под влиянием ингибиторов цитохрома Р450. При необходимости одновременного применения вышеуказанных ЛС и тербинафина может потребоваться соответствующая коррекция режима дозирования последнего.

Циметидин может усиливать действие тербинафина или увеличивать его концентрацию в плазме. Циметидин снижает клиренс тербинафина на 33%.

Флуконазол увеличивает С_max и AUC тербинафина на 52 и 69% соответственно в связи с угнетением изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 . Подобное увеличение экспозиции тербинафина может возникать при применении других ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 , например кетоконазола и амиодарона.

Рифампицин может ослаблять действие тербинафина или уменьшать его концентрацию в плазме. Рифампицин увеличивает клиренс тербинафина на 100%.

Влияние тербинафина на другие ЛС

В исследованиях in vivo и in vitro было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6 . Эти данные могут оказаться клинически значимыми для тех ЛС , которые метаболизируются преимущественно этим изоферментом: трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, СИОЗС , антиаритмические средства (IA, IB, IС класс) и ингибиторы МАО типа В — в том случае, если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82%.

В исследованиях у здоровых добровольцев с активным метаболизмом декстрометорфана (противокашлевое средство и субстрат CYP2D6 ) тербинафин увеличивал метаболический коэффициент декстрометорфан/декстрорфан в моче в 16–97 раз. Таким образом, тербинафин у людей с высокой активностью изофермента CYP2D6 может снизить активность последнего.

Тербинафин снижает клиренс кофеина на 19%.

Лекарственные взаимодействия, не имеющие или имеющие небольшое значение

Результаты исследований, проведенных in vitro и у здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин обладает незначительным потенциалом для подавления или усиления клиренса большинства ЛС , которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (например терфенадин, триазолам, толбутамид или пероральные контрацептивы), за исключением тех, которые метаболизируются с участием CYP2D6 .

Тербинафин не влияет на клиренс феназона или дигоксина. Тербинафин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику флуконазола. Не было выявлено клинически значимое взаимодействие между тербинафином и компонентами ко-тримоксазола (триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудином или теофиллином.

Имеются сообщения о нескольких случаях нарушения менструального цикла у пациенток, принимавших тербинафин совместно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений не превышает среднюю частоту таких нарушений у пациенток, принимающих только пероральные контрацептивы.

Тербинафин может уменьшать концентрацию в сыворотке крови или выраженность клинических эффектов

Тербинафин повышает клиренс циклоспорина на 15%.

Взаимодействие с продуктами питания и напитками

Продукты питания незначительно влияют на биодоступность тербинафина (увеличение AUC ЛС не сообщалось. Поскольку исследования совместимости не проводились, не рекомендуется применять тербинафин совместно с другими средствами для наружного применения.

Передозировка

Симптомы: головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение. Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки (принятая доза препарата состави­ла до 5 г).

Лечение: прием активированного угля и промывание желудка, при необходимости — симптоматическая и поддерживающая терапия.

О случаях передозировки тербинафина в виде местных лекарственных форм не сообщалось. Вследствие низкой системной абсорбции передозировка маловероятна; при случайном приеме большого количества внутрь можно ожидать развития таких же побочных явлений, как при передозировке тербинафина в виде таблеток.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Тербинафин

До начала применения тербинафина внутрь необходимо провести анализ функции печени. Гепатотоксичность может возникнуть как у пациентов с предшествующими заболеваниями печени, так и без них. В течение терапии рекомендовано периодическое исследование функции печени (через 4–6 нед после начала лечения). Лечение тербинафином должно быть немедленно прекращено в случае повышения значений печеночных проб. Пациенты, которым назначают тербинафин, должны быть предупреждены о том, что необходимо немедленно информировать лечащего врача о возникновении на фоне приема таких симптомов, как стойкая тошнота, снижение аппетита, чувство усталости, рвота, боль в правом подреберье, желтуха, темная моча или светлый кал. В случае появления подобных симптомов необходимо немедленно прекратить прием ЛС и провести исследование функции печени.

Серьезные кожные реакции ( в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) крайне редко отмечались на фоне применения тербинафина.

При применении тербинафина внутрь отмечались крайне редкие случаи изменения клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). В случае развития качественных или количественных изменений со стороны форменных элементов крови следует установить причину нарушений и рассмотреть вопрос о снижении дозы или при необходимости — о прекращении терапии тербинафином.

Было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6 . Поэтому необходимо осуществлять постоянное наблюдение за больными, получающими одновременно с тербинафином лечение ЛС , преимущественно метаболизирующимися с участием этого фермента (такими как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, СИОЗС , антиаритмические средства IС класса и ингибиторы МАО типа В), в случае если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Дети. Данные о пероральном применении тербинафина у детей в возрасте 20 кг целесообразно только в том случае, когда положительный ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск развития побочного действия. Длительность лечения и дозы зависят от массы тела ребенка.

Пациенты пожилого возраста. Нет оснований предполагать, что для пациентов пожилого возраста требуется изменение режима дозирования или у них возможны побочные действия, отличающиеся от таковых у пациентов более молодого возраста. В случае перорального применения тербинафина в этой возрастной группе следует учитывать возможность сопутствующего нарушения функции печени или почек.

При местном применении тербинафина уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевременного его прекращения имеется риск рецидива инфекции.

Местные формы тербинафина предназначены только для наружного применения. Следует избегать попадания тербинафина в глаза, т.к. он может вызвать раздражение. При случайном попадании в глаза, их следует немедленно промыть проточной водой, а в случае развития стойких явлений раздражения необходимо проконсультироваться с врачом. При развитии аллергических реакций необходимо отменить тербинафин.

Тербинафин в виде раствора для наружного применения пленкообразующего не рекомендуется применять в случае хронического подошвенного гиперкератоза, вызванного Tinea pedis (мокасcинового типа/Moccassin type).

Следует соблюдать осторожность при нанесении спиртосодержащих местных форм тербинафина на поврежденные участки кожи, т.к. спирт может вызвать раздражение.

Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами. Влияние тербинафина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне терапии тербинафином пациентам не следует управлять автотранспортом и/или работать с механизмами.

Особые указания

В отличие от тербинафина в лекарственных формах для наружного применения тербинафин для приема внутрь неэффективен при разноцветном лишае.

Е.И. Касихина
ФГБУ Учебно-научный медицинский центр УДП РФ, Москва

Представлены результаты зарубежных и отечественных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности разных режимов пульс-терапии тербинафином при лечении поверхностных микозов дерматофитной этиологии.

Ключевые слова: тербинафин, пульс-терапия, микозы, дерматофитный онихомикоз.

INTERMITTENT TERBINAFINE REGIMENS IN THE TREATMENT OF MYCOSES OF DERMATOPHYTE ETIOLOGY

E.I. Kasikhina
Training and Research Medical Center, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow

The review contains the data of foreign and Russian clinical trials of the efficiency and safety of different pulse terbinafine therapy regimens in the treatment of superficial mycoses of dermatophyte etiology.

Key words: terbinafine, pulse therapy, mycoses, dermatophyte onichomycosis.

Дерматофитные инфекции, особенно онихомикоз, прочно занимают нишу среди наиболее часто встречающихся дерматологических заболеваний. Долгие годы онихомикоз не лечился или поддавался терапии с трудом. Только в последние десятилетия с появлением хорошо известных оральных системных противогрибковых препаратов удалось значительно повысить эффективность лечения. Традиционно системная терапия дерматофитий рекомендована при распространенном, рецидивирующем, хроническом процессе, плохо отзывающемся на применение топических антимикотиков. Конвенциональные схемы применения системных препаратов для лечения онихомикоза предусматривают длительный прием и ассоциируются у пациентов с токсичностью и низким комплаенсом. Это объясняется прежде всего отсутствием точных данных о продолжительности терапии и степени выздоровления. Так, например, в Европе и Северной Америке стандартная схема лечения онихомикоза с использованием тербинафина представляет собой 3-месячный курс с дозой 250 мг/сут. В Японии лечение дерматофитного онихомикоза обычно проводят тербинафином в дозе 125 мг/сут в течение 5—6 мес. Очевидно, что в практической микологии существует потребность в разработке новых высокоэффективных режимов с хорошей переносимостью. В связи с этим в зарубежной микологической практике увеличился спектр доступных доз для перорального применения, а также были разработаны методы прерывистого лечения (пульс-терапии) и кратковременной терапии, которые могут заменить долгосрочное непрерывное использование препаратов для перорального применения [1—3].

В России для проведения пульс-терапии традиционно используют итраконазол. Показано, что пульс-терапия итраконазолом является эффективным способом лечения и характеризуется хорошей приверженностью пациентов лечению [4, 5]. Однако при длительной терапии грибковых поражений ногтей пальцев стоп, вызванных дерматофитами, тербинафин оказался эффективнее итраконазола. На основании результатов локальных постклинических наблюдений программы LION можно сделать вывод о том, что через 5 лет после начала терапии количество рецидивов у пациентов, принимавших итраконазол, было приблизительно в 2 раза больше, чем у больных, принимавших тербинафин. При этом у пациентов, ранее лечившихся итраконазолом, анализы которых в период наблюдения оказались положительными, при переходе на тербинафин-терапию выявлен хороший уровень клинического и микологического исцеления [6]. Исследования, проведенные по проблеме затраты/эффективность, в течение которых в пяти из шести стран тербинафин был признан приоритетным, тоже основываются на программе LION. Согласно данным клинического исследования, коэффициент цена/ эффективность тербинафина был благоприятнее, чем у итраконазола [7].

Фармакокинетические свойства тербинафина близки к таковым итраконазола. Кроме того, фунгицидная активность тербинафина делает его идеальным препаратом для лечения дерматофитного онихомикоза. При пероральном применении тербинафина в дозе 250 мг/сут в течение 6—12 нед данное вещество сохраняется в ногтевой пластинке в течение дополнительных 30—36 нед в концентрациях, превышающих минимальную ингибирующую для большинства видов дерматофитов [8, 9]. Исходя из этих данных, исследователи предположили, что проведение пульс-терапии тербинафином может быть эффективным при лечении онихомикоза [10— 16].

В зарубежной практике для лечения онихомикоза применяют несколько схем пульс-терапии с использованием тербинафина: недельную интермиттирующую терапию (500 мг/сут 1 нед в течение 4 мес), по принципу аналогичной пульс-терапии итраконазолом, однократную (1000 мг одномоментно 1 раз в месяц в течение 4 мес), месячную интермиттирующую терапию (по 250 мг/сут в течение месяца, последующий месяц без антимикотика, затем в течение 4 нед повторный курс тербинафина в дозе 250 мг/сут) [17].

Первые публикации, посвященные эффективности однократных доз системных антимикотиков и пульс-терапии тербинафином, появились в 90-е годы XX века [10—12]. В 1996 г. А. Tosti и соавт. [11] опубликовали данные открытого рандомизированного исследования сравнительной эффективности интермиттирующей терапии дерматофитного онихомикоза тербинафином и итраконазолом. После ежедневного приема тербинафина в дозе 250 мг в течение 4 мес показатель эффективности лечения по микологическим показателям составил 95,0%, после 4 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут — 80,0% и после проведения 4 циклов пульс-терапии итраконазолом в дозе 400 мг/сут — 76,0%, при этом значимые статистические различия между данными тремя группами отсутствовали. При проведении 4 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут Е. Alpsoy и соавт. [12] получили хорошие результаты, сопоставимые с таковыми при непрерывном приеме тербинафина по 250 мг/сут в течение 3 мес. В таблице представлены результаты сравнительных исследований разных режимов тербинафина и итраконазола. Всего в данных исследованиях участвовали 1073 пациента. Выборка исследований основывалась на длительности наблюдения за больными, прошедшими курс лечения. Несомненно, это лучше отражает картину ежедневной клинической практики, чем проецирование данных только на завершивших исследование больных. В большинстве исследований оценка излеченности процесса проводилась на основании результатов микологических исследований (посева и микроскопии). Норму клинического выздоровления оценить трудно, поскольку в анализируемых научных трудах относительно клинического исцеления применены разные критерии. Довольно часто ногти остаются деформированными, неразвитыми или имеют отклонения от нормы даже после микологического выздоровления. Как правило, авторы берут за основу длину здорового ногтя, процентное соотношение его площади, обобщенную норму выздоровления или долю ногтей, выздоровление которых превышает 90% [16, 18]. Именно поэтому данные, отражающие результаты клинического выздоровления в таблице, варьируют в широком диапазоне.

Сравнительная эффективность различных режимов пульс-терапии, используемых для лечения онихомикоза

Автор, год, источник	Действующее вещество	Режим дозирования, длительность терапии	Сроки наблюдения, нед	КЭ, %	МЭ, %
A. Gupta (2009) [26]	Тербинафин	250 мг/сут 4 нед, перерыв 4 нед, 250 мг/сут 4 нед	72	—	83,7
	Тербинафин	Непрерывный 250 мг/сут, 3 мес	72	—	78,1
	Итраконазол	400 мг/сут 7 дней, 3 мес	72	—	56,7
Y. Takahata (2008) [31]	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 3 мес	52	74,5	74,5
A. Jaiswal (2007) [18]	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 4 мес	36	71,73	88,9
	Тербинафин+ 8%	500 мг/сут 7 дней, лак 1 раз в день вечером	36	82,6	88,9
	циклопирокс	ежедневно 4 мес
	Тербинафин+5%	500 мг/сут 7 дней, лак 1 раз в неделю, 4 мес	36	73,9	85,7
	аморолфин
N. Nakano (2006) [16]	Тербинафин + 1%	500 мг/сут 7 дней, ежедневно крем, 3 мес	52	77,3	77,3
	крем тербинафин
A. Sikder (2006) [29]	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 4 мес	36	—	100,0
	Итраконазол	400 мг/сут 7 дней, 4 мес	36	—	86,7
M. Mishra (2005) [28]	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 4 мес	48	79,0	87,0
	Итраконазол	400 мг/сут 7 дней 4 мес	48	82,0	90,0
E. Warshaw (2005) [13]	Тербинафин	Непрерывный 250 мг/сут, 3 мес	18	44,6	70,9
	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 3 мес	18	29,3	58,7
F. Pavlotsky (2004) [27]	Тербинафин	Непрерывный 250 мг/сут, 4 мес	28	34,0	82,0
	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 4 мес	28	47,1	72,0
N. Zaias (2004) [15]	Тербинафин	250 мг/сут 7 дней, 4 мес	52	93,0	93,0
A. Gupta 2001 [2]	Итраконазол + тербинафин	Итраконазол 400 мг/сут 7 дней 2 мес + тербинафин 500 мг/сут 7 дней, 1—2 мес	72	56,0	72,0
	Тербинафин	500 мг/сут 7 дней, 3—4 мес	72	38,9	48,9

A. Gupta и соавт. [19] при проведении метаанализа эффективности постоянного и интермиттирующего режимов тербинафина при лечении онихомикоза стоп сделали вывод, что результаты микологического излечения лучше при применении непрерывных схем, чем при пульс-терапии. В то же время авторы рекомендовали режим пульс-терапии как завершающий этап пролонгированного приема тербинафина, значительно повышающий его эффективность.

В нашей стране прерывистая схема еще не получила широкого признания [20]. В исследовании, проведенном И.Г. Богуш и соавт. [21], клиническая и микологическая эффективность после 6 циклов пульс-терапии тербинафином в дозе 500 мг/сут составила 67,3%. Положительный опыт применения Экзифина методом пульс-терапии представлен в монографии В.М. Рукавишниковой [22]. Выбор Экзифина не был случайным: это воспроизведенный аналог тербинафина, который давно (с 1999 г.) существует на российском рынке и еще в 8 странах, а также имеет солидную доказательную базу эффективности и безопасности [22, 23].

Так, по данным китайских исследователей Y. Hu и соавт. [24], факторами, влияющими на приверженность лечению среди пациентов с онихомикозом, явились возраст, степень тяжести поражения ногтевой пластины (оценивалась по индексу SCIO или КИОТОС) и схема терапии. Все пациенты в данном исследовании (330 человек) были рандомизированы на три группы: пролеченные по схеме пульс-терапии итраконазолом (А), получавшие тербинафин в постоянном режиме (В) и по схеме пульс-терапии (С). Средняя частота комплаенса составила всего 55,15%. Частота негативного отношения больных к рекомендациям врача в группах А, В и С составила 22,73, 21,43 и 23,15% соответственно (различия показателей статистически недостоверны; р>0,1). Большинство негативных реакций на врачебные назначения приходилось на 1-й месяц терапии.

Сопротивление пациента лечению напрямую зависит от того, насколько врачебные назначения вмешиваются в привычный распорядок жизни. В среднем только 1/3 пациентов в точности соблюдают все врачебные рекомендации. Согласно систематическому обзору [25], объединившему результаты 76 исследований, комплаентность ухудшается параллельно увеличению частоты приема/применения лекарственных средств: при необходимости однократного приема врачебные рекомендации соблюдают 79% пациентов, двукратного — 69%, трехкратного — 65%. Неудивительно, что в исследовании В. Sanmano и соавт. [14], предусматривавшем комбинацию недельной пульс-терапии тербинафином в дозе 250 мг/сут и ежедневного местного нанесения 1% крема тербинафина, были получены высокие результаты клинического и микологического излечения (83,7%), а также продемонстрированы хорошие показатели приверженности пациентов данной схеме лечения.

Еще один параметр, который приходится учитывать практикующему специалисту, — переносимость и безопасность длительного приема антимикотика. Большинство ученых [26—31] отмечали, что применение интермиттирующих режимов с использованием тербинафина наилучшим образом решает эту проблему, демонстрируя высокую клиническую и микологическую эффективность.

Использование режимов пульс-терапии тербинафином не ограничивается только терапией онихомикоза. Интересны результаты интермиттирующей схемы лечения дерматофитии гладкой кожи туловища, использованной V. Shivakumar и соавт. [32] (1 таблетка (250 мг) тербинафина 1 раз в 3 сут, курс 7 таблеток). По окончании лечения клиническое выздоровление наблюдали у 93,4% пациентов. Через 3 мес клиническое и микологическое излечение составило 91,3%. Микологическое исследование включало микроскопию и получение культуры гриба на декстрозном агаре Сабуро.

Заключение
Вышеприведенный анализ данных отдельных исследований, а также метаанализов, обобщающих результаты применения интермиттирующих режимов с использованием тербинафина, однозначно отражает международное стремление к разработке протоколов оптимального лечения. Благодаря систематизации опыта коллег можно определить показания для использования пульс-терапии тербинафином:

1) онихомикоз дерматофитной этиологии у пациентов с низкой приверженностью терапии;
2) применение в качестве завершающего этапа пролонгированного приема тербинафина при лечении онихомикоза стоп;
3) дерматофитии гладкой кожи и волосистой части головы, обусловленные Microsporum spp. и Trichophyton spp.