Кандидозный сепсис у ребенка

Поиск

Два случая грибкового неонатального сепсиса, обусловленного Candida krusei

Х.С. ХАЕРТЫНОВ 1 , В.А. АНОХИН 1 , С.А. ЛЮБИН 2

1 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

2 Детская городская больница № 1, 420034, г. Казань, ул. Декабристов, д. 125а

Хаертынов Халит Саубанович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-903-342-96-27, e-mail: [email protected]

Анохин Владимир Алексеевич— доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций, тел. (843) 267-81-00, e-mail: [email protected]

Любин Сергей Анатольевич — заведующий отделением реанимации новорожденных тел. +7-903-341-87-20, e-mail: [email protected]

Приведено описание двух случаев грибкового неонатального сепсиса, обусловленного Candida krusei у детей, родившихся с экстремально низкой массой тела. В одном случае заболевание закончилось выздоровлением, в другом — наступил летальный исход. Рассмотрены факторы риска развития кандидозного сепсиса у новорожденных детей.

Ключевые слова: новорожденные, грибковый сепсис, лечение.

Kh.S. KHAERTYNOV 1 , V.A. ANOKHIN 1 , S.A. LYUBIN 2

1 Kazan State Medical University, Butlerov St., 49, Russian Federation, 420012

2 City Children’s Hospital, Dekabristov St., 125a, Russian Federation, 420034

Khaertynov Kh.S. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’sInfectious Diseases, tel. +7-903-342-96-27, e-mail: [email protected]

Anokhin V.A. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Children’s Infections, tel. (843) 267-81-00, e-mail: [email protected]

Lyubin S.A. — Head of the Neonatal Intensive Care Unit, tel. +7-903-341-87-20, e-mail: [email protected]

The authors describe two cases of neonatal fungal sepsis caused by Candida krusei in children born with extremely low weight. Inonecase, thediseaseended with a recovery,intheother the outcome was lethal.The risk factors for Candida sepsis in neonatesare considered.

Key words: newborns, fungal sepsis, treatment.

Среди этиологических причин развития позднего неонатального сепсиса (НС) у детей, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации, грибы рода Candida приобретают в последние годы все большую актуальность. Отмечается значимый рост числа случаев инвазивного кандидоза и летальности в этой группе пациентов [1]. В США грибы этого рода занимают уже третье место среди главных причин внутрибольничного сепсиса [2]. Известно более 30 разновидностей грибов Candida, способных вызвать развитие кандидозного (фунгального) сепсиса. При этом наибольшее эпидемиологическое и клиническое значение по-прежнему имеет Candida albicans. Тем не менее в последние годы растет заболеваемость инвазивным кандидозом, вызванным другими видами Candida, в частности C.glabrata, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.krusei, C.lusitaniae, C.guilliermondii [3].

Основными факторами риска развития системного кандидоза являются нейтропения и иммуносупрессия [2]. По этим причинам группу риска традиционно составляют недоношенные новорожденные. Риск значимо возрастает в ситуациях, приводящих к массивной колонизации кожи и слизистых новорожденного грибами. Среди детей, рожденных с очень низкой массой тела (ОНМТ) и находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, колонизация кандидамина первой неделе жизни регистрируется у 10% пациентов, а к 4-й неделе этот показатель возрастает до 64% [4]. Фенотипической характеристикой, обеспечивающим колонизацию Candidae, является их способность к адгезии на поверхности слизистых оболочек, кожи, катетеров и т.п. [5]. Первично грибковой колонизации подвергается слизистая пищеварительного тракта, а иммуносупрессия создает благоприятный фон для инвазии Candida в крово- и лимфоток и последующей диссеминации. Инвазивный кандидоз в таких ситуациях регистрируют в 2-28% [6].

Клиническая картина грибкового (кандидозного) сепсиса фактически не отличается от таковой при традиционном бактериальном сепсисе. Candidae поражают различные органы, но наибольшую опасность представляет менингит и вентрикулит. Летальность при поражении ЦНС достигает 30% [7]. У выживших пациентов часто регистрируются отставание в неврологическом развитии, нарушения слуха и зрения [7]. В редких случаях возможно развитие и септического шока [5].

Факторами риска развития кандидозного сепсиса у новорожденных являются [1, 8]:

• низкая масса тела при рождении ( 9 /л).

Candida albicans, как уже указывалось, остается доминирующей причиной фунгального сепсиса в периоде новорожденности [5]. Важным фактором, определяющим актуальность такого рода кандидозов, является их устойчивость к азолам, что становится причиной неэффективности терапии. Более того, применение азолов рассматривается как своеобразный фактор риска последующего развития инвазивного кандидоза, вызванного Candida glabrata или Candida krusei [2, 9]. К сожалению, публикаций по данной теме крайне мало. Работы посвящены преимущественно Candida parapsilosis, занимающей, как считается, второе место в структуре причин заболеваемости неонатальным фунгальным сепсисом.

Приводим 2 случая кандидозного сепсиса, вызванного Candida krusei у новорожденных, родившихся с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Оба ребенка — близнецы (мальчики) родились недоношенными на сроке 25 недель с массой тела у первого ребенка — 790 грамм, у второго — 650. При рождении оценены на 5 баллов по шкале Апгар. В роддоме проведена искусственная вентиляция легких, антибиотикотерапия (ампициллин, амикацин), противогрибковая терапия флюконазолом, иммунотерапия (пентаглобин), инфузионная терапия. Внутривенные инфузии осуществлялись через пупочный катетер. Матери 27 лет, беременность первая, протекала с угрозой прерывания на сроке 18 недель.

Ребенок 1 — переведен в отделение реанимации детской больницы на 9-й день жизни. Отмечались клинико-рентгенологические признаки респираторного дистресс-синдрома (РДС), мраморность кожи, мышечная гипотония. При проведении нейросонографии выявлены внутрижелудочковые кровоизлияния III степени (ВЖК), в дальнейшем сформировалась вентрикулодилатация. В общем анализе крови количество лейкоцитов 19×10 9 /л, из них метамиелоцитов — 3%, палочкоядерных — 13%, сегментоядерных — 36%, эозинофилов — 3%, моноцитов — 20%, лимфоцитов — 25%, эритроцитов — 5×10 12 /л, гемоглобин — 148 г/л, тромбоцитов — 93×10 9 /л. Уровень С-реактивного белка (СРБ) и активность печеночных трансаминаз были в пределах нормы. При исследовании крови на стерильность микрофлоры не выделено. Лечение включало проведение антибиотикотерапии (цефтриаксон, сульперазон, меропенем), противогрибковой терапии (флюконазол), инфузионной терапии (растворы глюкозы, аминовена, интралипида), короткого курса кортикостероидной терапии (дексаметазон), гемостатической терапии (переливание эритроцитарной массы, введение дицинона, гепарина). Для введения препаратов был использован сосудистый катетер, установленный в бедренную вену, в дальнейшем в подключичную. За время лечения отмечалась прибавка в весе, уменьшились проявления дыхательной недостаточности. Респираторная поддержка осуществлялась в режиме ИВЛ в течение 21 дня, в дальнейшем в режиме постоянного повышенного давления через маску.

Ухудшение состояния произошло на 28-й день жизни: нарастание признаков дыхательной недостаточности, снижение сатурации гемоглобина кислородом, что потребовало перевода на ИВЛ. В общем анализе крови количество лейкоцитов выросло до 26×10 9 /л, из них палочкоядерных нейтрофилов — 9%, сегментоядерных — 41%, эозинофилов — 3%, моноцитов — 29%, лимфоцитов — 18%, эритроцитов — 4,9×10 12 /л, гемоглобин — 120 г/л, тромбоцитов — 114Ч10 9 /л. Повысился уровень СРБ до 40 мг/л, увеличилась активность печеночных трансаминаз — АЛТ до 227 ЕД, а АСТ до 188 ЕД. Из крови выделена Candida krusei. Ребенок в это время получал курс терапии флюконазолом. Через неделю в общем анализе крови количество лейкоцитов уменьшилось до 4,6×10 9 /л, из них миелоцитов — 2%, метамиелоцитов — 3%, палочкоядерных — 8%, сегментоядерных — 25%, эозинофилов — 1%, моноцитов — 20%, лимфоцитов — 41%, эритроцитов — 2,9×10 12 /л, гемоглобин — 77 г/л, тромбоцитов — 19×10 9 /л. Из крови ребенка повторно выделена Candida krusei. В связи с отсутствием эффекта от проводимой антимикотической терапии, а также развитием выраженной иммуносупрессии вместо флюконазола назначен амфотерицин В. На этом фоне отмечались положительные изменения как в клинической картине (купирование признаков дыхательной недостаточности), так и в анализах крови — количество лейкоцитов и тромбоцитов достигло значений нормы. Повторное исследование крови на стерильность микрофлоры не выявило.

Ребенок 2 — переведен в отделение реанимации детской больницы на 12-й день жизни. Клиническая картина при госпитализации проявлялась нестабильностью гемодинамики в виде мраморности и сероватого оттенка кожных покровов, признаками РДС, геморрагической сыпью по всему телу, кровянистым отделяемым по желудочному зонду, а также мышечной гипотонией. На рентгенограмме органов грудной клетки крупных ателектазов не выявлено. При проведении нейросонографии выявлены ВЖК III степени и признаки вентрикулита (утолщение стенок желудочков мозга, вентрикулодилатация). В общем анализе крови количество лейкоцитов 21×10 9 /л, из них миелоцитов — 4%, метамиелоцитов — 5%, палочкоядерных — 23%, сегментоядерных — 36%, эозинофилов — 3%, моноцитов — 11%, лимфоцитов — 18%, эритроцитов — 4,1×10 12 /л, гемоглобин — 140 г/л, тромбоцитов — 129×10 9 /л. Уровень С-реактивного белка (СРБ) и активность печеночных трансаминаз были в пределах нормы. Исследование крови на стерильность микрофлоры не выявило. Лечение включало проведение антибиотикотерапии (цефтриаксон, меропенем, ванкомицин), противогрибковой терапии (флюконазол), инфузионной терапии (растворы глюкозы, аминовена, интралипида), короткого курса кортикостероидной терапии (дексаметазон), гемостатической терапии (переливание эритроцитарной массы, введение дицинона, гепарина). Для введения препаратов использовался сосудистый катетер, установленный в бедренную вену. Респираторная поддержка осуществлялась в режиме ИВЛ в течение всего времени нахождения ребенка в стационаре (36 дней).

Таким образом, в обоих случаях кандидозный сепсис развился в позднем неонатальном периоде у детей, рожденных на очень ранних сроках гестации и с экстремально низкой массой тела. В обоих случаях имели место и другие факторы риска развития инвазивного кандидоза, а именно: длительное использование антибиотиков широкого спектра действия, продолжительное проведение ИВЛ, длительное использование сосудистых катетеров. Оба ребенка получили курсы профилактической терапии флюконазолом, однако это не предотвратило развития сепсиса, вызванного Candida krusei. Применение в качестве этиотропной терапии амфотерицина В имело положительный результат в первом случае и должно рассматриваться в качестве препарата выбора при лечении инфекции, обусловленной Candida krusei, тогда как использование флюконазола во втором случае оказалось неэффективным, и ребенок погиб от кандидозного сепсиса. Особенностью клинических проявлений у обоих детей было преимущественное поражение органов дыхания и печени. В случае, закончившемся летальным исходом, отмечались также проявления синдрома ДВС. Развитие кандидозного сепсиса в обоих случаях сопровождалось резко выраженным снижением в крови уровня лейкоцитов и тромбоцитов. Одним из предикторов неэффективности проводимой антифунгальной терапии может служить сохраняющееся в крови низкое количество тромбоцитов.

1. Barton M., O’Brien K., Robinson J.L. et al. Invasive candidiasis in low birth weight preterminfants: risk factors, clinical course and outcomein a prospective multicenter study of cases andtheir matched controls // BMC. Infectious Diseases. — 2014. — Vol. 14. — P. 327.

2. Perlroth J., Choif., Spellberg B. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis, and treatment // Medical Mycology. — 2007. — Vol. 45. — P. 321-346.

3. Chow B., Linden J.R., Bliss J.M. Candida parapsilosisand the neonate: epidemiology, virulenceand host defense in a unique patient setting // Expert Rev Anti Infect Ther. — 2012. — Vol. 10, № 8. — P. 935-946.

4. Huang Y.C., Li C.C., Liu T.Y. et al. Association of fungal colonization and invasive disease in very low birth weight infants // Paediatr Infect Dis Jr. — 1992. — Vol. 17. — P. 819-22.

5. Kaufman D., Fairchild K.D. Clinical Microbiology of Bacterial andFungal Sepsis in Very-Low-Birth-Weight Infants // Clin. Microbiol. Rev. — 2004. — Vol. 17, № 3. — P. 638.

6. Benjamin D.K., Stoll B.J., Gantz M.G. Neonatal candidiasis: epidemiology, risk factors, and clinical judgment // Pediatrics. — 2010. — Vol. 126, № 4. — P. 865-873.

7. Benjamin D.K. Neonatal Candidiasis and neurodevelopmental outcomes // Pediatrics. — 2006. — Vol. 117. — P. 84-92.

8. Lee J.H., Hornik C.P., Benjamin D.K., Herring A.H. et al. Risk Factors for Invasive Candidiasis in Infants >1500 g Birth Weight // Pediatr Infect Dis J. — 2013. — Vol. 32, № 3. — P. 222-226.

9. Amaral-Lopes S., Moura A. Neonatal fungal sepsis by Candida krusei: A report of three cases and a literature review // Medical Mycology Case Reports. — 2012. — Vol. 1. — P. 24-26.

1. Barton M., O’Brien K., Robinson J.L. et al. Invasive candidiasis in low birth weight preterminfants: risk factors, clinical course and outcomein a prospective multicenter study of cases andtheir matched controls. BMC. Infectious Diseases, 2014, vol. 14, p. 327.

2. Perlroth J., Choif., Spellberg B. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis, and treatment. Medical Mycology, 2007, vol. 45, pp. 321-346.

3. Chow B., Linden J.R., Bliss J.M. Candida parapsilosisand the neonate: epidemiology, virulenceand host defense in a unique patient setting. Expert Rev Anti Infect Ther., 2012, vol. 10, no. 8, pp. 935-946.

4. Huang Y.C., Li C.C., Liu T.Y. et al. Association of fungal colonization and invasive disease in very low birth weight infants. Pediatr Infect Dis Jr., 1992, vol. 17, pp. 819-22.

5. Kaufman D., Fairchild K.D. Clinical Microbiology of Bacterial andFungal Sepsis in Very-Low-Birth-Weight Infants. Clin. Microbiol. Rev., 2004, vol. 17, no. 3, p. 638.

6. Benjamin D.K., Stoll B.J., Gantz M.G. Neonatal candidiasis: epidemiology, risk factors, and clinical judgment. Pediatrics, 2010, vol. 126, no. 4, pp. 865-873.

7. Benjamin D.K. Neonatal Candidiasis and neurodevelopmental outcomes. Pediatrics, 2006, vol. 117, pp. 84-92.

8. Lee J.H., Hornik C.P., Benjamin D.K., Herring A.H. et al. Risk Factors for Invasive Candidiasis in Infants >1500 g Birth Weight. Pediatr Infect Dis J., 2013, vol. 32, no. 3, pp. 222-226.

9. Amaral-Lopes S., Moura A. Neonatal fungal sepsis by Candida krusei: A report of three cases and a literature review. Medical Mycology Case Reports, 2012, vol. 1, pp. 24-26.

Основные факты

• Сепсис развивается, когда ответ организма на инфекцию приводит к повреждению его собственных тканей и органов, и может привести к смерти или серьезному ухудшению состояния.
• Глобальное эпидемиологическое бремя сепсиса не поддается точной оценке. Согласно расчетам, он ежегодно развивается более чем у 30 миллионов человек и, возможно, уносит жизни 6 миллионов человек(1). Проблема сепсиса, по всей вероятности, больше всего распространена в странах с низким и средним уровнем доходов.
• Согласно оценкам, каждый год сепсисом страдает 3 миллиона новорожденных и 1,2 миллиона детей (2). Три из десяти случаев смерти в результате неонатального сепсиса предположительно вызваны лекарственно устойчивыми патогенами.
• Каждая десятая смерть в связи с беременностью и родами происходит по причине материнского сепсиса, при этом 95% случаев смерти от материнского сепсиса происходят в странах с низким и средним уровнем доходов (4). Каждый год в связи с материнскими инфекциями, в частности материнским сепсисом, умирает один миллион новорожденных (5).
• Сепсис может быть клиническим проявлением инфекций, приобретенных как за пределами медицинских учреждений, так и внутри их. Инфицирование в связи с оказанием медицинской помощи является одной из наиболее распространенных, если не самой распространенной разновидностью неблагоприятных событий, происходящих в ходе оказания такой помощи, и ежегодно затрагивает миллионы пациентов по всему миру (6). Поскольку такие инфекции нередко устойчивы к антибиотикам, они могут вызывать быстрое ухудшение клинического состояния.

Общая информация

Сепсис — это опасная для жизни дисфункция внутренних органов, вызванная нарушением регуляции ответа организма на инфекцию (7). Если сепсис не распознать на ранней стадии не обеспечить своевременное лечение, он может вызвать септический шок, полиорганную недостаточность и смерть. Сепсис может быть вызван любым типом инфекционного патогена. Устойчивость к противомикробным препаратам является ведущим фактором, вызывающим отсутствие клинического ответа на лечение и быстрое развитие сепсиса и септического шока. Среди пациентов с сепсисом, вызванным лекарственно-устойчивыми патогенами, наблюдается повышенный риск больничной летальности.

Кто подвергается риску?

Сепсис может развиться у любого человека с инфекцией, однако повышенному риску подвергаются уязвимые группы населения,такие как пожилые люди, беременные женщины, новорожденные, госпитализированные пациенты и лица с ВИЧ/СПИДом, циррозом печени, раком, заболеваниями почек, аутоиммунными заболеваниями и удаленной селезенкой (8) .

Признаки и симптомы

Сепсис является неотложным состоянием. Однако признаки и симптомы сепсиса у пациентов могут быть различными в различные моменты времени, поскольку такое клиническое состояние, как сепсис, может вызываться множеством возбудителей и менять свой характер на различных этапах. К тревожным признакам и симптомам относятся повышение или понижение температуры тела и озноб, изменение психического состояния, затрудненное/учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, ослабление пульса/низкое кровяное давление, олигурия, синюшность или мраморность кожи, похолодание конечностей и сильные боли или дискомфорт в теле (9-11) . Возникновение подозрения на сепсис является первым шагом к его раннему распознаванию и диагностике.

Профилактика

Существует два основных пути профилактики сепсиса:
1. предотвращение передачи микроорганизмов и инфицирования;
2. недопущение осложнения инфекции до состояния сепсиса.

Профилактика инфекций среди населения предусматривает соблюдение эффективных правил гигиены, таких как мытье рук и безопасное приготовление пищи, улучшение качества и доступности водоснабжения и средств санитарии, обеспечение доступа к вакцинам, особенно лиц, подверженных высокому риску развития сепсиса, а также надлежащее питание, включая грудное вскармливание новорожденных.
Профилактика внутрибольничных инфекций, как правило, обеспечивается наличием функционирующих программ по профилактике инфекций и инфекционному контролю, а также соответствующих групп персонала, применением эффективных методов соблюдения гигиены, в том числе гигиены рук, наряду с чистотой в помещениях и правильной работой оборудования.

Профилактика развития сепсиса как среди населения, так и в медицинских учреждениях предполагает надлежащее лечение инфекций с применением антибиотиков, в том числе регулярную оценку состояния больных для рационального применения антибиотиков, быстрое обращение за медицинской помощью и раннее обнаружение признаков и симптомов сепсиса.
Эффективность профилактики инфекций однозначно подтверждается научными данными. Например, при строгом соблюдении правил гигиены рук в учреждениях здравоохранения уменьшение числа случаев инфицирования может составить до 50% (12) , а в общественных местах эти меры могут сократить риск возникновения диареи как минимум на 40% (13) . Меры по улучшению водоснабжения, санитарии и гигиены (ВСГ) способны привести к сокращению общего бремени заболеваний во всем мире на 10% 14 . Каждый год вакцинации помогают предотвратить 2–3 миллиона случаев смерти, связанных с инфекциями (15) .

Диагностика и клиническое ведение

Чтобы выявить сепсис на ранних этапах и своевременно организовать его надлежащее клиническое ведение, крайне важно распознать и не игнорировать перечисленные выше признаки и симптомы, а также выявить определенные биомаркеры (в частности прокальцитонин). На этапе после раннего выявления важное значение имеют диагностические процедуры, помогающие выявить возбудитель вызвавшей сепсис инфекции, поскольку от этого зависит выбор целенаправленного противомикробного лечения. Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) может препятствовать клиническому ведению сепсиса, поскольку оно нередко требует подбора антибиотика эмпирическим путем. Поэтому необходимо понимать эпидемиологические параметры распространения УПП в данных условиях. После определения источника инфекции важнейшей задачей является его ликвидация, например, путем дренирования абсцесса.
На раннем этапе ведения сепсиса важное значение также имеет инфузионная терапия для нормализации объема циркулирующей жидкости. Кроме того, для улучшения и поддержания перфузии тканей может потребоваться применение сосудосуживающих препаратов. Дальнейшие мероприятия по правильному ведению сепсиса выбираются исходя из данных повторных обследований и диагностических мероприятий, включая контроль основных показателей жизнедеятельности пациента.

Проблема сепсиса и Цели в области устойчивого развития

Сепсис является крайне актуальной причиной материнской смертности, а также смертности новорожденных и детей в возрасте до пяти лет. По этой причине борьба с сепсисом будет очевидным образом способствовать выполнению задач 3.1 и 3.2 в рамках Целей в области устойчивого развития (ЦУР).

Сепсис является крайне актуальной причиной материнской смертности, а также смертности новорожденных и детей в возрасте до пяти лет. По этой причине борьба с сепсисом будет очевидным образом способствовать выполнению задач 3.1 и 3.2 в рамках Целей в области устойчивого развития (ЦУР).
Показателями выполнения этих двух задач ЦУР являются коэффициенты смертности матерей, новорожденных и детей младше пяти лет. Сепсис занимает важное место среди причин, вызывающих эти предотвратимые виды смертности. Именно он нередко является клиническим состоянием, вызывающим, в конечном счете, смерть пациентов, страдающих ВИЧ, туберкулезом, малярией и другими инфекционными заболеваниями, упомянутыми в задаче 3.3, но при этом он, как правило, не регистрируется в качестве причины смерти таких пациентов и не включается в статистику по показателям выполнения задачи 3.3 ЦУР.
Проблема сепсиса также имеет важное, хотя и более опосредованное значение для других связанных со здоровьем задач в рамках ЦУР 3. Так, профилактика и/или надлежащая диагностика и ведение сепсиса имеют также отношение к надлежащему охвату вакцинами, всеобщему охвату качественными услугами здравоохранения, возможностям для соблюдения Международных медико-санитарных правил, обеспечению готовности и предоставлению услуг водоснабжения и санитарии. Вместе с тем, обеспечение повсеместной профилактики, диагностики и ведения сепсиса остается сложной задачей.

Деятельность ВОЗ

В мае 2017 г. Семидесятая сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения на основании доклада Секретариата ВОЗ приняла резолюцию о сепсисе.

Резолюция WHA70.7. Совершенствование профилактики, диагностики и клинического ведения сепсиса
Доклад Секретариата ВОЗ A70/13. Совершенствование профилактики, диагностики и клинического ведения сепсиса
В настоящее время в рамках нескольких программ уровня штаб-квартиры ВОЗ, осуществляемых в сотрудничестве и координации с региональными бюро ВОЗ, изучаются вопросы воздействия сепсиса на общественное здравоохранение, а также предоставляются руководящие указания и поддержка на уровне стран по вопросам профилактики, ранней и правильной диагностики, а также своевременного и эффективного клинического ведения сепсиса в интересах комплексного решения этой проблемы. Глобальная группа по вопросам профилактики инфекций и инфекционного контроля, работающая в штаб-квартире ВОЗ при Департаменте предоставления услуг и обеспечения их безопасности, обеспечивает координацию деятельности по проблеме сепсиса и руководит мероприятиями в области его профилактики.

Библиография

(1) Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, et al. Assessment of Global Incidence and Mortality of Hospital-treated Sepsis. Current Estimates and Limitations. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193(3): 259-72.

(2) Fleischmann-Struzek C, Goldfarb DM, Schlattmann P, Schlapbach LJ, Reinhart K, Kissoon N. The global burden of paediatric and neonatal sepsis: a systematic review. The Lancet Respiratory medicine 2018; 6(3): 223-30.

(3) Laxminarayan R, Matsoso P, Pant S, et al. Access to effective antimicrobials: a worldwide challenge. Lancet 2016; 387(10014): 168-75.

(4) Say L, Chou D, Gemmill A, et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. The Lancet Global health 2014; 2(6): e323-33.

(5) Reproductive, Maternal, Newborn, and Child Health: Disease Control Priorities, Third Edition (Volume 2). In: Black RE, Laxminarayan R, Temmerman M, Walker N, eds. Reproductive, Maternal, Newborn, and Child Health: Disease Control Priorities, Third Edition (Volume 2). Washington (DC): The International Bank for Reconstruction and Development / The World Bank(c) 2016 International Bank for Reconstruction and Development / The World Bank.; 2016.

(6) World Health Organization. WHO Report on the burden of endemic health care-associated infection worldwide. 2017-11-21 15:11:22 2011.

(7) Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315(8): 801-10.

(8) Gotts JE, Matthay MA. Sepsis: pathophysiology and clinical management. British Medical Journal 2016.

(9) United States Centers for Disease Control and Prevention. Healthcare Professional (HCP) Resources : Sepsis. 2018-02-01T06:23:15Z.

(12) Luangasanatip N, Hongsuwan M, Limmathurotsakul D, et al. Comparative efficacy of interventions to promote hand hygiene in hospital: systematic review and network meta-analysis. British Medical Journal. 2015;351:h3728.

(14) Pruss-Ustun A, Bartram J, Clasen T, et al. Burden of disease from inadequate water, sanitation and hygiene in low- and middle-income settings: a retrospective analysis of data from 145 countries. Tropical medicine & international health : TM & IH 2014; 19(8): 894-905.

(15) World Health Organization. Fact sheet: Immunization coverage. 2018-04-10 14:55:37.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Чаще всего микотический процесс бывает обусловлен грибами Candida spp., на долю которых приходится до 80% всех внутрибольничных грибковых инфекций.

Эпидемиология инвазивного кандидоза. Из дрожжевых грибов наиболее частыми патогенами являются Candida albicans. Однако имеется тенденция к снижению частоты их выделения с 80–90% (70–80–е годы) до 40–60% (90–е годы). Начиная с 90–х годов возрастает выделение Сandida non–albicans: С. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. kefyr, C. parapsilosis и других [1]. На долю инфекций, вызванных C. glabrata, приходится от 5 до 35%, C. tropicalis – от 8 до 43%. C. lusitaniae, C. dubliniensis, С. guilliermondii относятся к редким патогенам.

Факторы риска в развитии инвазивного кандидоза. Факторы, определяющие возникновение инвазивного кандидоза у пациентов хирургического профиля, отличаются от факторов, индуцирующих микозы у пациентов иной категории. К основным факторам относят абдоминальные операции, особенно повторные, на долю которых приходится 75% всех случаев грибковых инфекций. Другим, не менее важным фактором является возраст (примерно 50% микозов в хирургической практике регистрируется у пациентов старше 60 лет). Вероятность развития кандидемии достоверно выше, если лечение инфекционных осложнений проводится тремя антибиотиками и более [4]. В ходе многофакторного анализа показано, что колонизация Candida spp. многих локусов (например, полость рта, кишечник, влагалище), предшествующий гемодиализ, парентеральное питание, наличие центрального венозного катетера, особенно трехходового, относятся также к достоверным факторам, оказывающим влияние на возникновение инвазивного кандидоза [5]. Инвазивный кандидоз регистрируется чаще у пациентов с обширными ожогами, имеющих мочевой катетер, получающих антациды, Н₂–блокаторы или иные средства, подавляющие кислотность желудочного сока, глюкокортикоидные препараты, длительно применяющих антибактериальные препараты.

Патогенез. Кандидоз является, прежде всего, эндогенной инфекцией. Кандиды могут заселять кожу, слизистую ротоглотки, кишечник, и транслокация их происходит через эпителий кишечника [6]. При подобном варианте диссеминации, через кишечник, возникает инвазия кандидами, в первую очередь печени, селезенки, легких. Другие входные ворота для кандид – венозные катетеры [6]. Инфицирование катетеров происходит с кожи больного или через руки медперсонала. При этом пути диссеминации грибов органами–мишенями становятся, как правило, почки, сердце, легкие. Циркуляция кандид в крови проходит непродолжительное время, затем, повреждая эндотелий, они внедряются в органы, приводя к образованию небольших абсцессов.

Кандидемия – выделение грибов Candida spp. хотя бы в одном посеве крови всегда принимается во внимание и является основанием (при наличии симптомов инфекции) для проведения адекватной антимикотической терапии. Следует отметить, что у части больных обнаружение Candida spp. в крови клинически может никак не проявляться. Подобное течение инфекции встречается у пациентов с уремией, при лечении глюкокортикоидными средствами.

Острый диссеминированный кандидоз – это инвазия кандидами одного или нескольких органов гематогенным путем. Поражение дрожжевыми грибами может быть любого органа, но наиболее часто в процесс вовлекаются печень, почки, селезенка, сердце, органы зрения, легкие, головной мозг, кожа и подкожная клетчатка. В этих случаях грибы могут быть выявлены лишь при культивировании и/или гистологическом исследовании биоптатов органов.

Клинические симптомы кандидемии или острого диссеминированного кандидоза не специфичны. Наиболее частым симптомом является лихорадка, которая сохраняется или повторно возникает на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия. В 10–15% случаев отмечается поражение кожи (отсевы) в виде дискретных, мелких, размерами 0,3–0,6 см папулезных образований розовато–красноватого цвета или подкожных абсцессов. Другой признак, характерный для инвазивного кандидоза (кандидозного сепсиса) – довольно выраженные боли в мышцах, которые беспокоят больных в покое – регистрируется редко. Эндофтальмиты при кандидемии возникают у 9–15% больных. Клинические симптомы включают снижение остроты зрения вплоть до развития слепоты, на глазном дне выявляют белесоватые налеты. У всех больных с кандидемией следует проводить офтальмоскопию с расширением зрачка [7].

Летальность при кандидемии остается высокой, составляя 40%. Минимальная частота летальных исходов регистрируется при инфекциях, вызванных С. parapsilosis (7–8%), максимальная – при инфекциях, обусловленных C. glabrata (45%). При остром диссеминированном кандидозе погибает 70–80% больных.

Поражение кандидами легких происходит, в основном, вследствие гематогенной диссеминации грибов, крайне редко являясь первичным проявлением кандидозного процесса (аспирация кандид из глотки). Диагностика пневмокандидоза трудна. На рентгенограммах отмечается понижение прозрачности легочной ткани, создается впечатление наличия мелких множественных очагов. В этих случаях необходимо проведение компьютерной томографии легких. Для пневмокандидоза характерно наличие мелких множественных очагов, расположенных по периферии легочных полей. Клинические симптомы неспецифичны, иногда может беспокоить сухой кашель.

Инвазия дрожжевыми грибами центральной нервной системы протекает в виде поражения оболочек, вещества и сосудов головного мозга, нередко осложняя лечебный процесс у пациентов с вентрикуло–перитонеальными шунтами. Клинически проявляется менингитом, энцефалитом, абсцессами головного мозга, микотической аневризмой.

Кандидозный эндокардит чаще возникает у больных, подвергшихся протезированию клапанов сердца или имевших ранее повреждение (вегетации) на клапанах сердца иной инфекционной природы. Предрасполагающими факторами в развитии данной патологии является катетеризация центральных вен, внутривенное введение наркотических препаратов (у наркоманов). При кандидозном эндокардите наиболее часто, в 40% случаев, вовлекается аортальный клапан, затем – митральный, реже – трикуспидальный, у наркоманов чаще всего – трикуспидальный клапан. Клиническая картина кандидозного и бактериального эндокардита сходна. Для кандидозного эндокардита характерна лишь большая частота эмболий. Эмболия коронарных артерий грибами приводит к развитию ишемии или инфаркта миокарда. У 60% больных диагноз эндокардита устанавливается лишь на аутопсии. Примерно у 80% пациентов с эндокардитом выявляется положительный рост кандид в посевах крови.

Поражение кандидами суставов наблюдается при гематогенной диссеминации инфекции или при внутрисуставном введении глюкокортикоидов. Подобное инфицирование возникает прежде всего у больных с ревматоидными артритами и у пациентов с инородными внутрисуставными устройствами. Чаще поражается коленный сустав, признаки общего воспаления зачастую отсутствуют, инфекционный процесс в большинстве случаев проявляется локальными симптомами. Диагноз ставится на основании выделения грибов (посевы) из околосуставной жидкости. Своевременное диагностирование, оперативное лечение (удаление детрита, дренирование) и антимикотическая терапия могут предотвратить развитие деструкции хрящевой ткани.

Большинство случаев кандидозного остеомиелита, за исключением случаев грибкового поражения грудины, возникающих при ее оперативном рассечении (стернотомии), является следствием гематогенного распространения инфекции. Нередко в инфекционный процесс вовлекаются позвонки. Боли в спине, лихорадка, корешковый синдром возникают при этой патологии. Проводится дренирование очагов и назначается флуконазол.

Перитонит и итраабдоминальные абсцессы

Выделение Candida spp. из перитонеальной жидкости, полученной при аспирации или во время хирургической операции, у пациентов с интраабдоминальными абсцессами или перитонитом свидетельствует о перфорации кишечника или является следствием контаминации при несостоятельности анастомозов пищеварительного тракта [8]. Кандидозный перитонит чаще возникает при опухолях пищеварительного тракта, несостоятельности анастомозов, перфорациях кишечника, срочной релапаратомии, циррозе печени, панкреатите, панкреонекрозе [6,8]. Пациентам с кандидозным перитонитом или абцессами кандидозной этиологии, подтвержденными при микологическом исследовании (обнаружение элементов грибов при микроскопии и/или выделение культуры Candida spp.), наряду с хирургическим лечением проводится терапия системными противогрибковыми препаратами. Лечение антибактерильными препаратами продолжается ввиду полиэтиологичности абдоминальных инфекций. Клинические проявления кандидозного и бактерильного перитонита идентичны.

Кандидозный перитонит может возникать в ходе проведения амбулаторного перитонеального диализа [9,10]. В этих случаях инфекционный процесс является локальным, проявляется невысокой лихорадкой и болями или дискомфортом в животе. При этом перитонеальный диализат непрозрачный и содержит более 100 нейтрофилов в 1 мм 3 . Лечение включает удаление перитонеального катетера и назначение системных антимикотиков. Боли в животе могут возникать при добавлении амфотерицина В в диализат, поскольку препарат может вызывать химический перитонит. Концентрация флуконазола в перитонеальной жидкости высокая, данный антимикотик является препаратом выбора при лечении этих осложнений.

Кандиды могут вызывать холангит, абцессы в поджелудочной железе и печени [7]. Подобные осложнения возникают прежде всего у больных, имеющих дренажи в брюшной полости, после операций по поводу опухолей пищеварительного тракта.

Диагностика и лечение кандидозной раневой инфекции весьма проблематичны. Выделение Candida spp. из дренажа или из раны не является веским доказательством кандидозной раневой инфекции. Candida spp. могут лишь колонизировать рану, не приводя к инвазивному процессу [11]. Однако в тех случаях, когда раневая инфекция сохраняется или прогрессирует на фоне терапии антибиотиками, особенно в случаях повторного выделения Candida spp. из раны, рекомендуется применять системные противогрибковые препараты [12].

Следует отметить необходимость назначения системных противогрибковых препаратов во всех случаях выделения Candida spp. из послеоперационной раны на грудине, используемой в качестве оперативного доступа при операциях на сердце, ввиду опасности развития остеомиелита.

Эмпирическая и превентивная терапия

Candida spp. относятся к патогенам, которые часто выявляют из нестерильных локусов при интраабдоминальных инфекциях. Терапию системными антимикотиками следует проводить больным, входящим в группу высокого риска развития инвазивного кандидоза. Такую группу составляют пациенты, у которых отмечается колонизация кандидами нескольких локусов. Длительное время они находятся в реанимации где им проводится терапия антибиотиками, ставится центральный венозный катетер, проводится парентеральное питание [12]. Если колонизация кандидами слизистых отсутствует, то пациенты входят в группу низкого риска возникновения инвазивного кандидоза и назначение системных антимикотиков следует отложить [12].

Пациенты с ожогами

Частота гематогенного кандидоза у этой категории больных составляет 2–14%. Колонизация дрожжевыми грибами, частота гематогенной диссеминации, летальность при кандидозной инфекции коррелируют с обширностью и интенсивностью ожога. Принципы лечения кандидоза у больных с ожогами идентичны используемым в хирургической практике.

Диагностика инвазивного кандидоза базируется на обнаружении дрожжевых клеток (грибы рода Candida могут формировать псевдомицелий или истинный мицелий) в биоптатах или аспиратах за исключением слизистых оболочек или выделении культуры из образцов, полученных в асептических условиях из стерильного в норме очага (кровь, содержимое абсцесса, перитонеальная жидкость, аспираты) [11,12]. Выделение дрожжевых грибов со слизистых, с поверхности ран свидетельствует о колонизации дрожжевыми грибами.

Лечение инвазивного кандидоза

В отношении кандид эффективны все системные антимикотики, применяемые на современном этапе: амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, вориконазол, каспофунгин [13]. Итраконазол для перорального применения (в капсулах или в суспензии) не назначается в качестве стартовой терапии при инвазивном кандидозе, поскольку стабильная концентрация в крови достигается лишь через 1–2 недели приема препарата.

При инвазивном кандидозе выбор антимикотика и его дозирование определяются видовой принадлежностью выделенных грибов, его чувствительностью к противогрибковым препаратам, клиническим состоянием пациента. Во всех случаях кандидемии необходимо удалить венозный катетер.

Показанием для назначения флуконазола (Микосист) при инвазивном кандидозе являются: стабильное состояние пациента, отсутствие профилактического применения препаратов азолового ряда. Флуконазол назначается по 400 мг ежедневно, однократно в течение суток, внутривенно или в капсулах перорально. При выделении C. glabrata суточная доза удваивается до 800 мг в сутки, прием аналогичный. В двух рандомизированных исследованиях эффективность лечения кандидемий флуконазолом (400 мг/сутки) и амфотерицином В (0,5–0,6 мг/кг/сут) была сопоставимой [14,15]. Ввиду низкой токсичности дозирование флуконазола может быть увеличено до 1600 мг в сутки. В исследованиях продемонстрирован дозозависимый клинический эффект, однако достоверных отличий по эффективности терапии в случае эскалации дозы не было получено. Существенные токсические проявления (судороги, повышение уровня биохимических показателей крови) отмечены лишь при использовании флуконазола в суточной дозе 2000 мг.

Показаниями к назначению амфотерицина В являются нестабильное состояние больного при неидентифицированной видовой принадлежности выделенных дрожжевых грибов, инвазивный кандидоз, вызванный C. krusei. Суточная доза амфотерицина В составляет 0,7–0,8 мг/кг, при выделении C. krusei – 1 мг/кг. После стабилизации состояния и определения вида возбудителя амфотерицин В следует заменить на флуконазол.

При тяжелых состояниях или при выделении грибов, резистентных к флуконазолу, альтернативой амфотерицину В может быть липосомальная форма амфотерицина В или новые антимикотики – вориконазол и каспофунгин. Каспофунгин применяется только внутривенно, 70 мг в первый день с последующей поддерживающей дозой по 50 мг ежедневно. Вориконазол назначается внутривенно в первый день 6 мг/кг каждые 12 часов, в последующие дни – 4 мг/кг каждые 12 часов; пероральное применение составляет при массе тела больного более 40 кг – 400 мг каждые 12 часов в первые сутки, далее – по 200 мг каждые 12 часов, при массе тела менее 40 кг дозирование уменьшается в 2 раза.

Показаниями к назначению липосомальной формы амфотерицина В являются почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови взрослых і221 мкмоль/л, детей – і133 мкмоль/л или клиренс креатинина Литература: