Как принимать дифлюкан при кандидозе полости рта

Кандидоз ротовой полости является достаточно распространённой клинической формой грибковой инфекции у детей младшего возраста и новорожденных и встречается у 1-37% детей. В течение нескольких десятилетий суспензия нистатина была единственным препаратом для лечения данного заболевания. Однако, ранее имевшие место сообщения о высокой (более 90%) эффективности суспензии нистатина при лечении кандидоза полости рта не находят подтверждения в современных исследованиях и в клинической практике в целом. Суспензия флуконазола превосходит суспензию нистатина по клинической и микробиологической эффективности в 3,5 и 13 раз соответственно, и может рассматриваться в качестве препарата выбора при данном заболевании. Флуконазол является противогрибковым препаратом группы триазолов. При применении флуконазола сроки лечения кандидоза сокращаются до 3-5 дней.

Рог-Кустова И.Н., Савина Т.Н. МБУЗ ГКБ №6 им.Н.С. Карповича (ГКБСМП), г.Красноярск.

Микроорганизмы, обитающие в полости рта, так же, как и в других отделах организма, находятся в сложных экологических взаимоотношениях. Под влиянием разнообразных факторов состав аутофлоры человека может изменяться, что приводит к развитию дисбактериоза. Необходим экологический подход к изучению микробных ассоциаций, так как в естественных условиях в биосубстратах больного обнаруживается не чистая культура возбудителя, а сочетание разных микроорганизмов, в том числе условно-патогенных и сапрофитов.

Дрожжеподобные грибы Candida широко распространены в окружающей среде, большинство из них сапрофиты. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida. Жизнеспособные клетки обнаруживаются в почве, питьевой воде, пищевых продуктах и легко попадают на кожу, слизистые оболочки полости рта, кишечника, гениталий и дыхательных путей. За последние 15-20 лет выявляемость грибов рода Candida на слизистых оболочках полости рта и зева выросла в 10 раз.

В настоящее время кандидоз рассматривается, как вариант проявления дисбактериоза полости рта и встречается довольно часто в клинической практике. По сложности лечения все кандидозы представляют собой актуальную проблему современной медицины.

Важными факторами агрессии, обеспечивающими адгезию возбудителя к эпителию слизистых оболочек, признают и другие ферменты гриба. Так, в мембранах и клеточной стенке Candida содержатся фосфолипазы, часть которых секретируется за пределы клетки. По одним литературным данным, фосфолипазная активность присуща только С. albicans, по другим - она резко усилена у этого вида по сравнению с другими. Адгезивной активностью обладает кислотоустойчивая часть фосфоманнопротеинового комплекса клеточной стенки C. albicans, а также интегрин-подобный протеин этого же гриба.

Различают инвазивную и неинвазивную формы кандидоза:

- Неинвазионный кандидоз происходит за счет интенсивного размножения Candida в просвете кишечника. Всасывание в кишечнике эндотоксинов и продуктов метаболизма гриба вызывает интоксикацию и иммунопатологические сдвиги. В просвете кишечника интенсивный рост микромицетов способствует снижению нормальной микрофлоры кишечника.

Для подтверждения клинического диагноза в первую очередь проводится микроскопическое исследование соскобов с пораженных участков слизистой полости рта. Материал для исследования берется натощак до чистки зубов и полоскания рта или, по крайней мере, через 3-4 ч после приема пищи или полоскания. При исследовании отпечатков обработанных гидроксидом калия или окрашенных по Грамму, либо Шифф-йодной кислотой (ШИК-реакция), выявляются почкующиеся клетки дрожжевых грибов и нити псевдомицелия.

Для уточнения диагноза и вида гриба производится культуральное исследование с посевом на питательные среды, обязательно с учетом числа колоний, выросших от определенного количества материала. В отдельных, затруднительных для диагностики случаях, особенно при хроническом гиперпластическом кандидозе, исследуется биопсийный материал.

Целью данного исследования являлось наблюдение эффективности применения препарата Флуконазол при кандидозе полости рта на фоне антибиотикотерапии в госпитальных условиях у пациентов специализированных отделений ГКБ №6.

Материалы и методы. Распространенность поверхностного кандидоза (поражение слизистых оболочек, кожи, ногтей) в последние годы значительно увеличилась в связи с пандемией ВИЧ-инфекции и широким применением антибиотиков широкого спектра действия, глюкокортикостероидов и иммуносупрессоров. Флуконазол (группа азолов) считается препаратом выбора в системной терапии кандидоза полости рта, проявляет активность преимущественно в отношении Candida spp. Его назначают по 50-100 мг/сут в зависимости от тяжести течения заболевания. Наиболее распространенные коммерческие названия флуконазола – Микофлюкан, Дифлазон, Дифлюкан, Нофунг, Проканазол, Микосист, Флукорик, Форкан, Флюкостат. В отличие от большинства современных антимикотиков, используемых в терапии поверхностных микозов, флуконазол является гидрофильным препаратом. Он быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, при этом в кровь попадает более 90% принятой внутрь дозы. Концентрации в плазме напрямую зависят от дозы; через 2 ч после приема внутрь 50 мг флуконазола в плазме создается концентрация около 1 мг/л, после повторного приема той же дозы она составляет 2-3 мг/л. В плазме крови с белками связываются не более 12% препарата. Основное количество находится в свободной форме, поэтому флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма (в слюне его содержание такое же высокое, как и в плазме). В большинстве тканей концентрации флуконазола составляют около половины одновременно существующих в плазме.

В период с 2008 по 2009 год нами обследовано 37 пациентов с острыми (1 группа) и 12 пациентов с хроническими формами кандидоза полости рта (2 группа), которые находились на лечении в пульмонологическом, травматологических и хирургических отделениях МУЗ ГКБ №6.

Все пациенты по показаниям получали широкий спектр антимикробной терапии: амоксиклав, цефтриаксон, амикацин, рифампицин, метронидазол и др. Из опроса пациентов 62% принимали антибиотические препараты более трех раз в течении года без назначения врача.

Оценка эффективности результатов проводилась на основании субъективных и объективных данных, включающих: уменьшение чувства жжения, уменьшение и исчезновение творожистого налета, нормализацию цвета слизистой оболочки рта, восстановление адекватной увлажненности, а также положительную динамику объективных микробиологических показателей по данным лабораторных исследований.

Результаты исследования. При исследовании посевов со слизистых отмечался рост Candida spp. в 82, 8%, нет роста в 8,3% случаев. Микроскопически в мазках – отпечатках слизистой в 41% 1 группы отмечалось превалирование клеток псевдомицелий над бластомицетами (признак инвазии). Динамика наблюдений представлена в таблице 1.

Динамика наблюдений эффективности применения препарата Флуконазол при кандидозе полости рта в госпитальных условиях у пациентов специализированных отделений ГКБ №6.

Определенные лекарственные препараты способны видоизменять микрофлору полости рта, что может явиться благоприятным фактором для роста Candida. Сюда можно отнести длительный прием антибиотиков, стероидных препаратов и оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогена. Другие факторы, которые могут стимулировать рост грибка: диабет, беременность, прием препаратов железа, дефицит витамина В 12 и цинка, применение антигистаминных препаратов.

Факторы, ослабляющие иммунную систему от химиотерапии при онкозаболеваниях до стресса или депрессии также могут быть причиной кандидоза.

Местное лечение (эффективное только на том участке, на который наносится), в общем является основным методом лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта, и обычно эффективно при легкой и средней степени заболевания. Местное лечение кандидоза обычно включает таблетки (пастилки) и ротовые полоскания. Одну или две таблетки принимают от трех до пяти раз в день, их необходимо рассасывать в полости рта, без жевания и проглатывания.

Обычно используют клотримазол или нистатин. Ротовые полоскания обычно менее эффективны, чем таблетки, из-за меньшего времени контакта с пораженным участком. Однако их лучше применять пациентам с сухостью полости рта. Полоскания проводят между приемами пищи, в определенной дозировке, раствор держится в полости рта по мере возможности долго. После полоскания раствор проглатывают.

Полоскания проводят как минимум 4 раза в день, и продолжают делать еще несколько дней после исчезновения симптомов (в общем две недели). Наиболее часто для этой процедуры применяют нистатин. Общее лечение применяют при рецидивирующем кандидозе или в стадии обострения, когда местное лечение неэффективно. Также общее лечение применяют при эзофагальном кандидозе. Хорошо себя зарекомендовали три противогрибковых препарата: кетоконазол (Низорал), флюконазол (Дифлюкан) и итраконазол (Споранокс). Обычно врачи начинают с менее агрессивной терапии (кетоконазол и итраконазол), и более сильный флюконазол оставляют для более позднего использования, если это будет необходимо.Если эти препараты не улучшают течение кандидоза (то есть он становится азол -резистентным), то применяют другой препарат Амфотерицин-В (Фунгизон).

Флюконазол применяют в дозе 200 мг один раз в день. Лечение обычно длится 2 недели при кандидозе слизистой оболочки полости рта, и три недели при эзофагальном кандидозе ( или две недели после исчезновения симптомов). Итраконазол обычно применяют в дозе 100 мг один раз в день при кандидозе полости рта в течение одной-двух недель, и 200 мг один раз в день при эзофагальном кандидозе в течение двух-трех недель. Препарат принимают во время еды. Применение раствора итраконазола дает более высокие показатели содержания препарата в крови, и является более эффективным, чем прием капсул.

Кетоконазол (Низорал) обычно принимают в дозе 200 мг один раз в день в течение одной-двух недель при кандидозе полости рта, и в дозе 400 мг один раз в день при эзофагальном кандидозе в течение двух-трех недель. Препарат принимают во время еды. Препарат может плохо всасываться у пациентов, имеющих проблемы с кишечником, и которые не могут нормально питаться. Данной ситуации можно избежать, если принимать кетоконазол вместе с кислым питьем.

Амфотерицин В назначается в виде раствора для приема внутрь (100 мг в день на 4 приема) , или внутривенных инъекций (5 мг/кг в день) в течение двух-трех недель. Имеется новый липосомальный вид препарата амфотерицин В-липидный комплекс (Abelcet), который назначается в виде внутривенных инъекций в дозе 5 мг/кг в день в течение двух-трех недель.

Противогрибковые препараты и беременность

Руководства по предупреждению оппортунистических инфекций включают рекомендации относительно использования противогрибковых препаратов в течение беременности. Не рекомендуется внутренний прием азолов - флюконазола, итраконазола, кетоконазола, так как это может затронуть развивающегося ребенка. Для лечения и профилактики кандидоза полости рта местная противогрибковая терапия таким препаратом, как нистатин, является более предпочтительной у беременных женщин. Применение амфотерицина В также оправдано для лечения кандидоза полости рта. Хотя и не было проведено специальных обследований, амфотерицин В применяется у беременных женщин без вреда для неродившегося ребенка. Несмотря на то, что амфотерицин В является более предпочтительным при лечении беременных женщин, нельзя не учитывать возможные побочные явления, включая почечную интоксикацию и анемию.

Лечение и профилактика грипковой инфекции естественным путем

Существует сильная связь между тем, что Вы едите и здоровьем Вашей иммунной системы. Тем не менее диетологические подходы к профилактике и лечению таких заболеваний, как кандидоз, являются сложными и противоречивыми. Не имеется волшебного лекарства для профилактики и лечения дрожжевых инфекций у каждого человека, но некоторые общие рекомендации могут снизить риск того, что грибковая инфекция станет проблемой. Большинство диетологов сошлись в том, что сахар, дрожжи, молочные продукты, мучные изделия, кофеин и алкоголь являются главными виновниками заболеваний, вызываемых кандидой, потому что они способствуют росту грибка. Диетологи рекомендуют употреблять как можно меньше тех продуктов, которые стимулируют избыточную продукцию грибка. Другой подход это увеличить количество потребляемых продуктов, способных подавить развитие грибка. Например, чеснок считается продуктом, обладающим естественной антифунгинальной активностью, и может помочь в профилактике кандидоза. Лучшим считается свежий чеснок, но промышленные препараты чеснока не обладают резким запахом, что является преимуществом. Чеснок можно в сыром виде добавлять в пищу, или измельчать и помещать в пустые желатиновые капсулы, принимать можно до 6 зубчиков чеснока в день. Неизвестно, имеется ли взаимодействие при приеме большого количества чеснока и препаратами, применяющимися при лечении СПИДа, но отмечено, что может возрасти риск побочных эффектов при приеме ритонавира (Норвир). Другой фактор вызывающий, вызывающий бесконтрольный рост грибка это использование антибиотиков. В организме всегда находятся дружественные бактерии, и они, несмотря на рост грибка, поддерживают нормальный баланс в организме. Это молочнокислые бактерии, и большинство антибиотиков (такие как тетрациклины и пенициллин) убивают эти бактерии, что способствует росту грибка. С целью снижения этих эффектов при приеме антибиотиков, диетологи рекомендуют добавлять молочнокислые бактерии в питание. Для этого необходимо принимать йогурты и натуральные молочные продукты, при этом на упаковке должны быть данные о наличии этих бактерий.

Кандидоз полости рта может изменить вкусовые восприятия. Также могут быть затруднены прием пищи и глотание. Эти явления можно уменьшить, если избегать приема кислой, острой или горячей пищи, сигарет, алкоголя и газированных напитков, так как все они могут раздражать слизистую оболочку полости рта. Рекомендуется принимать холодную, мягкую пищу (овсяную кашу, яблочное пюре и др.).

Многие люди используют жидкие пищевые добавки для облегчения боли при ротовых инфекциях, а также для поддержания нормы или прибавки в весе. К сожалению многие из этих добавок содержат большое количество сахара, что может способствовать росту кандиды. Если Вы употребляете такие добавки, удостоверьтесь, чтобы они в основном содержали комплексные углеводы, высокую долю белков и иметь низкий или средний уровень сахара. Важно помнить, что эти продукты являются именно добавками, и не должны заменять основные приемы пищи.

Имеются данные о том, что полоскания маслом чайного дерева, растворенным в воде, способствуют лечению кандидоза слизистой оболочки полости рта. Эти полоскания (2 капли масла на столовую ложку воды) проводят утром, вечером и после каждого приема пищи. Иногда этот раствор наносится непосредственно на участок поражения в полости рта (1 капля масла на 1 каплю воды). Таким же образом можно использовать экстракт семян грейпфрута и 1% перекись водорода, но их необходимо сильнее разводить, и ни в коем случае не глотать.

Однако эти методы лечения (особенно использование экстракта семян грейпфрута) могут вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта и способствовать инфекции. Более того, они направлены только на устранение местных симптомов, но не причины заболевания.

Положительные эффекты изменения рациона на течение грибковой инфекции

Ограничение или полное исключение сахаров ( сиропы, фруктоза, глюкоза и сахароза). Сахара являются хорошей питательной средой для кандиды и способствуют её росту.

Ограничение или полное исключение алкоголя. Алкоголь трансформируется в сахар и, таким образом способствует росту грибка.

Некоторые диетологи предполагают, что чеснок обладает натуральным противогрибковымдействием. Рекомендуется употреблять свежий чеснок, до 6 зубчиков в день для профилактики кандидоза.

Употребление молочных продуктов, йогуртов, которые содержат молочнокислые бактерии способствуют поддержанию внутреннего баланса организма и оказывают противодействие чужеродным бактериям и грибам (как кандида).

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

НПЦ "Медбиоспектр", Институт повышения квалификации ФУМБ и ЭП при МЗ РФ, Москва

В последние годы существенно повысилась распространенность грибковых заболеваний, что связано с широким и не всегда рациональным применением антибиотиков, цитостатиков, кортикостероидных гормонов, повышением частоты внутрибольничных инфекций, развитием иммунодефицитных состояний.

Наиболее часто в клинической практике встречается кандидоз, вызываемый дрожжеподобным грибком Candida albicans. Развитию кандидоза способствуют как местные, так и системные факторы. Например, при кандидозе кожи большое значение имеет наличие мацерации, опрелости, паронихий. Наиболее часто кандидоз встречается у больных сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией, гемобластозами, а также при длительном и неконтролируемом приеме антибиотиков и кортикостероидных гормонов.

Клинические проявления кандидоза характеризуются поражением слизистых оболочек полости рта (стоматит), пищевода (эзофагит), урогенитального тракта, кожи и ногтей. К наиболее тяжелым проявлениям приводит гематогенная диссеминация (эндокардиты, менингиты, артриты, остеомиелиты, абсцесс головного мозга).

Кожные поражения при кандидозе характеризуются появлением пузырьков, пустул, которые быстро вскрываются и на их месте образуется эрозия. Очаги темно-красного цвета, блестящие, с влажной поверхностью, четкими границами и полоской отслаивающегося рогового слоя эпидермиса. У детей процесс может распространиться на кожу бедер, ягодиц, живота. Часто наблюдается появление межпальцевой кандидозной эрозии, чаще между III и IV IV и V пальцами кистей рук, реже стоп. Из субъективных ощущений отмечаются зуд, жжение, иногда болезненность в области поражения.

Кандидоз слизистой полости рта характеризуется поражением слизистой щек, языка, десен, углов рта. Процесс начинается с покраснения слизистой, затем появляются налеты белого цвета, сливающиеся с образованием крупных пленок. Вначале пленки легко отделяются, затем становятся плотными. В углах рта образуются трещины с выраженной мацерацией, отмечается жжение и болезненность при приеме пищи.

Кандидоз ногтевых валиков и ногтей начинается с покраснения и припухлости валика у основания ногтя, который набухает и при надавливании выделяется гной или сукровица. При внедрении грибковой инфекции в ногтевую пластинку она становится желтоватой, тусклой.

Урогенитальный кандидоз может протекать в острой или хронической форме. Острая форма характеризуется покраснением слизистой, наличием пузырьков, точечных эрозий и наличием творожистых или хлопьевидных, сливкообразных выделений. Пораженная слизистая имеет склонность к кровоточивости и появлению трещин в области преддверия влагалища и промежности. Зуд характерен для кандидоза вульвы, больших и малых половых губ, усиливается во время менструации, полового контакта и при длительной ходьбе. Для хронического урогенитального кандидоза характерны инфильтрация и трещины в области клитора, ануса, промежности и паховых складок. Кандидоз органов мочевыделения протекает в виде уретрита, цистита, пиелонефрита. Кандидозный цистит характеризуется частым мочеиспусканием, болями в надлобковой области. При уретрите появляются слизисто-гнойные выделения белого или желтого цвета, преимущественно в утреннее время. Зуд и жжение усиливаются при мочеиспускании.

Кандидозный баланопостит проявляется покраснением, отечностью головки полового члена, зудом и жжением при мочеиспускании. На соприкасающихся поверхностях головки и крайней плоти образуются пленки желтоватого цвета и рыхлая творожистая масса.

При кандидозе пищеварительного тракта развивается поражение пищевода, желудка, кишечника и желчного пузыря, что связано с распространением инфекции из полости рта и глотки. Больные жалуются на тошноту, отрыжку, рвоту, жидкий стул с примесью слизи, боли в животе. Слизистая оболочка гиперемирована, эрозирована, покрыта множественными налетами белого или желтого цвета.

Кандидозное поражение центральной нервной системы протекает по типу менингита, развивается в результате гематогенной диссеминации инфекции. Специфические клинические проявления отсутствуют, грибковая инфекция часто подтверждается только на аутопсии.

Гематогенная диссеминация грибковой инфекции C. albicans сопровождается лихорадкой, токсическими и очаговыми проявлениями (абсцесс сетчатки, кандидоз эндокарда, артриты, менингит, пневмония).

Кандидозный сепсис развивается при поражении слизистой оболочки ротовой полости и пищевода у детей раннего возраста и у больных сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией. В клинической картине преобладают симптомы интоксикации, резкие подъемы и спады температуры, снижение артериального давления.

Диагностика кандидоза основана на клинических проявлениях (зуд, жжение, налеты, отек слизистых, гиперемия и другие), микробиологических тестах (культивирование in vitro, гистология и выявление специфических антигенов в реакции иммунофлюоресценции с моноклональными антителами против C. albicans, выявление специфических антител методом иммуноферментного анализа).

Для лечения кандидоза применяют антимикотические препараты системного действия (полиеновые антимикотики, триазольные производные, пиримидиновые производные и аллиламины). Среди триазольных производных ведущее место занимает флуконазол (Микосист), являющийся селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибка.

Флуконазол высокоактивен в отношении C. albicans: лишь около 3-5% штаммов C. albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrata резистентны к флуконазолу.

После перорального приема флуконазола более 90% препарата попадает в системный кровоток. Он отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Выводится флуконазол преимущественно с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек – 27-34 ч. Микосист (флуконазол) выпускается в двух формах – для внутривенного и для перорального введения, пероральная форма обладает очень хорошей биодоступностью.

Флуконазол является препаратом выбора при кандидозной инфекции мочевыводящих путей, эзофагите, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений. При урогенитальном кандидозе флуконазол назначают в дозе от 50 до 200 мг в сутки в течение 7-28 дней. При кандидозном эзофагите рекомендуется доза 400 мг с последующим снижением до 200 мг.

Флуконазол считается средством выбора в системной терапии кандидоза полости рта. При орофарингеальном кандидозе флуконазол взрослым назначают в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. При атрофическом кандидозе полости рта предпочтительно назначать флуконазол в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней. При развивающейся устойчивости C. albicans дозу флуконазола повышают до 400–800 мг/сут. При частых рецидивах возможно назначение пульс–терапии флуконазолом (150 мг 1 раз в неделю). Интермиттирующие схемы позволяют предотвратить развитие устойчивости.

При кандидозе кожи эффективная доза флуконазола колеблется от 50 до 100 мг в сутки в течение 14-28 дней. При кандидозе кожи стоп мы рекомендуем дозу 150 мг в сутки в течение 14-28 дней.

Выбор лечения кандидной паронихии зависит от стадии процесса, выраженности воспаления, наличия кандидоза кожи или слизистых оболочек, онихомикоза. Флуконазол назначают при сопутствующем онихомикозе, сочетании паронихии с кандидозом кожи или слизистых оболочек. В этих случаях только местная терапия не гарантирует излечения и элиминации возбудителя. Флуконазол назначают по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2–6 нед. Системную терапию можно сочетать с лечением местными антисептиками или противогрибковыми средствами.

Для профилактики кандидоза при проведении антибиотикотерапии доза флуконазола составляет от 50 до 300 мг в сутки однократно, в зависимости от риска развития грибковой инфекции.

У детей суточная доза составляет 3 мг/кг веса в сутки. В первый день целесообразно назначить ударную дозу 6 мг/кг в сутки. Длительность терапии у детей составляет от 1 до 14 дней, в зависимости от тяжести кандидозной инфекции.

Флуконазол хорошо переносится, побочные реакции встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, метеоризм), реже наблюдается головная боль, кожные высыпания.

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы непрозрачные, белого цвета, №0; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

1 капс.
флуконазол	150 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный (аэросил), крахмал кукурузный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, лактоза.

Состав оболочки капсулы: желатин, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, титана диоксид (Е171), кислота уксусная.

1 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат. Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется. Биодоступность составляет 90%. C_max флуконазола в плазме крови после приема натощак в дозе 150 мг составляет 90% от его содержания в плазме при в/в введении в дозе 2.5-3.5 мг/л.

T_max достигается через 0.5-1.5 ч после приема. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь.

Концентрация в плазме прямо пропорциональна принятой дозе.

90% C_ss достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% уровень C_ss ко 2-му дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны концентрациям в плазме. У больных с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от уровней его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

T_1/2 составляет около 30 ч.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживаются в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Метаболитов флуконазола в крови не обнаружено.

Показания к применению препарата

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат можно использовать для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (в т.ч. инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение можно проводить у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

— кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

— генитальный кандидоз: лечение вагинального кандидоза (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

— микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кандидоз кожи;

— глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь.

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите терапию обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение длительного времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность терапии - 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida spp., флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяется индивидуально и составляет при кокцидиоидомикозе 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес, при гистоплазмозе - 3-17 мес.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флюкостат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек препарат применяют в соответствии с обычным режимом дозирования.

У пациентов с нарушениями функции почек при однократном приеме изменение дозы препарата не требуется. При многократном применении препарата при КК более 50 мл/мин препарат назначают в средней дозе. При КК от 11 до 50 мл/мин следует сначала назначить ударную дозу от 50 мг до 400 мг, затем - дозу, составляющую 50% от рекомендуемой. Пациентам, у которых регулярно проводится диализ, назначают одну дозу препарата после каждого сеанса гемодиализа.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: изменение вкуса, тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе, диарея; редко - нарушения функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ).

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - судороги.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание, трепетание желудочков.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко – злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Прочие: редко - нарушения функции почек, алопеция.

Противопоказания к применению препарата

— одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. терфенадина или астемизола);

— детский возраст до 3 лет;

— повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

С осторожностью следует применять препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, одновременно с приемом потенциально опасных гепатотоксичных лекарственных средств, при алкоголизме, в случае проаритмогенных состояний у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных препаратов, вызывающих аритмии).

Применение препарата при беременности и кормлении грудью

Применение Флюкостата при беременности возможно только в случае тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Поскольку флуконазол выделяется с грудным молоком в концентрациях, близких к концентрациям в плазме, в период грудного вскармливания не рекомендуется назначать препарат.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять препарат при печеночной недостаточности, одновременно с приемом потенциально опасных гепатотоксичных лекарственных средств, при алкоголизме.

При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов (включая детей и лиц пожилого возраста) с нарушениями функции почек при повторном приеме препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг.

При КК>50 мл/мин применяется средняя рекомендуемая доза препарата; при КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, составляющая 50% от рекомендуемой. Пациентам, регулярно находящимся на гемодиализе, одну дозу препарата вводят после каждого сеанса гемодиализа.

Особые указания

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с приемом флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома P450.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме примерно на 50%.

Лекарственное взаимодействие

При применении флуконазола с варфарином отмечалось увеличение протромбинового времени на 12%. В связи с этим рекомендуется контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих Флюкостат ® в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

При одновременном применении флуконазол увеличивает T_1/2 пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Совместное назначение флуконазола и пероральных гипогликемических препаратов допускается, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени. Поэтому при необходимости сочетанного применения этих препаратов необходимо мониторирование концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T_1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому у пациентов, получающих одновременно рифампицин, дозу флуконазола рекомендуется увеличить.

Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. при применении флуконазола и циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови.

Пациенты, получающие теофиллин в высоких дозах, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. одновременный прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и терфенадина или цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмии типа "пируэт").

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождающемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

При одновременном применении флуконазола и зидовудина отмечается повышение концентрации зидовудина в плазме, которое вызвано снижением превращения последнего в его метаболит.

При одновременном применении флуконазола с мидазоламом повышается риск психомоторных эффектов, с такролимусом - повышается риск нефротоксичности.

Условия отпуска из аптек

Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°C. Срок годности - 2 года.