Грибовидный микоз или синдром сезари

В 1938 г. французские авторы Sezari и Bovrain впервые опубликовали данные о двух больных с эксфолиативной эритродермией, лимфоаденопатией и наличием в крови своеобразных клеток со складчатыми ядрами. Затем этот симптомокомплекс был выделен в синдром Сезари [19], а указанные клетки с учетом их морфологии стали обозначать как "мозговидные", "церебриформные", или клетки Сезари по имени автора, впервые их описавшего.

В последующем на основании большого клинического материала было показано, что синдром Сезари является лейкемическим вариантом грибовидного микоза , в частности эритродермической формы Hallopeu [11]. В основе развития этих заболеваний лежит пролиферация в коже , а затем в регионарных лимфатических узлах атипичных лимфоцитов с мозговидными ядрами - клеток Сезари (КС).

В 70-х годах с помощью цитологической и иммунологической идентификации этих клеток была доказана их лимфоидная природа [14, 22], а затем с помощью моноклональных антител было установлено, что КС имеют фенотип зрелых T-хелперов [16].

В последние годы на мембранах этих лимфоцитов у больных грибовидным микозом и синдромом Сезари была обнаружена экспрессия антигенов, высокоаффинных к кожной ткани (CD45RO), что позволило предположить при этих заболеваниях пролиферацию лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей [17].

Параллельно различными методами была доказана неопластическая природа КС на основании наличия в очагах поражения и в крови КС с тетраплоидным и анеуплоидным содержанием ДНК, КС с незрелым или аберрантным фенотипом, КС с патологическим набором хромосом, а также повышенной экспрессии на мембранах этих лимфоцитов антигена пролиферирующих ядер (Ki-67) и C-myc белков, отражающих функционирование C-myc гена, ответственного за пролиферацию [2, 15].

В последние годы с помощью новых методов молекулярной биологии и иммуногенетики ( полимеразной цепной реакции , метода южного блоттинга ) на мембранах КС маркеры злокачественности обнаруживают также по переустройству структур T-клеточного рецептора, что маркирует перегруппировку гена T-клеточного рецептора [6, 7, 13].

С учетом приведенных научных исследований синдром Сезари в современных классификациях системных заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей [8, 9, 12] и первичных злокачественных лимфом кожи [3, 10, 20] относят к неходжкинским злокачественным T-клеточным лимфомам с быстрой опухолевой прогрессией.

Несмотря на типичные клинические проявления заболевания у больных синдромом Сезари (эритродермия с выраженной инфильтрацией, гиперкератозы ладоней и подошв, алопеция , гиперпигментация , лимфоаденопатия), диагностика этого заболевания нередко бывает затруднительной. Чаще всего синдром Сезари приходится дифференцировать с эритродермиями , которые возникают при доброкачественных воспалительных дерматозах, а также у больных лейкозами и системными лимфомами .

Определенное значение в диагностике синдрома Сезари имеет гистологическое исследование пораженной кожи, когда типичными признаками являются акантоз, экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис с образованием микроабсцессов Потрие, в которых обнаруживают пролиферацию КС, а также эпидермотропный, полиморфный инфильтрат с преобладанием лимфоидных клеток, в том числе КС.

Некоторые исследователи в диагностике синдрома Сезари отводят важную роль изучению морфологии регионарных лимфатических узлов, в частности выявлению в них атипичных лимфоцитов с повышенной митотической активностью и пролиферацией преимущественно в T-зависимых паракортикальных зонах [5]. В то же время другие авторы отмечают, что не у всех больных синдромом Сезари обнаруживается специфическая инфильтрация регионарных лимфатических узлов атипичными лимфоцитами, и подчеркивают относительную ценность данного метода в диагностике этого заболевания [11].

Согласно данным миелограмм, костный мозг у больных синдромом Сезари остается интактным, что указывает на экстрамедуллярную природу КС [1, 18, 21].

С целью иллюстрации трудностей диагностики синдрома Сезари мы предлагаем описание двух клинических случаев этого редкого заболевания.

Больной Б., 69 лет, житель Талдома, поступил в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ 18 декабря 1995 г. с предварительным диагнозом: обострение хронической экземы . При поступлении жалобы на озноб, интенсивный постоянный зуд кожи, повышение температуры до 38њ C, поражение кожи. Считает себя больным около года. Начало заболевания четко связывает с вредными производственными факторами ( свинцом , фтористым бором, радиоактивными веществами). Не исключает нарушение мер безопасности на рабочем месте. Заболевание начиналось с появления воспалительных пятен, сливающихся в диффузные очаги, преимущественно на конечностях. Через несколько месяцев стал отмечать выпадение волос, появление очагов на лице, по всему телу, увеличение лимфатических узлов. После физиотерапевтического лечения процесс на коже приобрел генерализованный характер, зуд стал постоянным и нестерпимым. Объективно при поступлении: процесс носит характер эритродермии, цвет кожи застойно-синюшный. Весь кожный покров инфильтрирован, особенно в области конечностей. На всей поверхности тела большое количество экскориаций . Кроме перечисленных проявлений заболевания, у больного наблюдались в области ладоней и подошв выраженный гиперкератоз с глубокими трещинами, ониходистрофия всех ногтевых пластин, диффузное поредение волос на голове. Подкожные лимфатические узлы, подмышечные, бедренные, паховые были увеличены до 3-4 см в диаметре, при пальпации плотноэластической консистенции, подвижные, безболезненные. При рентгеноскопии грудной клетки в боковых проекциях и при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости увеличенные лимфатические узлы не обнаруживались.

Со стороны сердечно-сосудистой и легочной систем определялась возрастная патология - хронический бронхит, пневмосклероз, кардиосклероз. Печень увеличена. Селезенка не пальпировалась.

Биопсия кожи, произведенная дважды, выявила акантоз и отек эпидермиса с проникновением в него лимфоцитов. В верхней части дермы отмечались очаговые, местами сливающиеся инфильтраты, состоящие в основном из лимфоцитов с церебриформными ядрами. Гистологическое заключение: злокачественная лимфома кожи. Общий анализ крови при поступлении: Hb 110 г/л, эр. 3,7ћ1012/л, цв. пок. 0,8, л. 16ћ109/л, п. 2,5%, с. 48,5%, э. 4%, лимф. 40%, мон. 5%; СОЭ 30 мм/ч. Дифференциальный подсчет лимфоцитов показал, что 86% из них были атипичными со складчатыми полиморфными ядрами. Анализ лимфоцитограммы выявил, что содержание мелкоклеточных форм КС составляло 72%, крупно-клеточных вариантов - 11% и двуядерных КС -3%.

Морфометрический анализ лимфоцитов в мазках периферической крови при исследовании 100 клеток показал достоверные различия с контрольной группой (больные нейродермитом ) по следующим параметрам: средняя площадь ядра - 142,5 3,77 мкм2, средний периметр ядра - 46,5 0,67 мкм2, форм-фактор (отношение периметра ядра к его площади) - 0,62 0,01 (у больных нейродермитом соответственно 78,21 1,68 мкм2; 33,78 0,9 мкм2; 0,7 0,02).

Электронно-микроскопическое изучение лейкоконцентрата крови больного показало, что почти все лимфоциты отличались выраженной изрезанностью ядер, плотным хроматином, сконденсированным у ядерной мембраны, плотной цитоплазмой, бедной органеллами.

Для исключения системного лимфопролиферативного заболевания больному были проведены дополнительные исследования: биопсия регионарного лимфатического узла, стернальная пункция, трепанобиопсия.

Морфологическое изучение удаленного лимфатического узла выявило скопление атипичных лимфоцитов, морфологически схожих с T-лимфобластами (полиморфных, с большим количеством дву- и трехъядерных) преимущественно в паракортикальных зонах.

Данные миелограммы стернального пунктата: промц. 0,9%, мц. 10,8%, ммц. 8,7%, п. 10,7%, с. 24%, мон. 4,9%, лимф. 7,3%, лимфоидные элементы опухолевого типа 12%, эрбл. 0,4%, пронц. 0,1%, нбл. 13,7%, мкбл. и мкц. 5-7% в препарате, пл. кл. 1,8%.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печень несколько увеличена, желчный пузырь, поджелудочная железа, обе почки, селезенка не увеличены, образований с повышенной эхогенностью не выявлено.

Исследование костного мозга, полученного при трепанобиопсии, не выявило нарушений дифференцировки всех ростков кроветворения. Иммунологические показатели: CD3+, CD4+, CD8+, CD20 - соответственно 50, 80, 2, 26%. На основании данных анамнеза, клинических проявлений заболевания, показателей периферической крови (подсчет атипичных форм лимфоцитов и их морфометрический анализ), электронно-микроскопического изучения лейкоконцентрата, а также гистологического исследования лимфатического узла и кожи был поставлен диагноз синдрома Сезари. Лечение преднизолоном с максимальной дозы 60 мг, проспидином в курсовой дозе 3 г в сочетании с дважды проведенным фотоферезом дало положительный эффект, больной был выписан из стационара со значительным улучшением.

Больной Б., 68 лет, заболел в 1990 г., когда впервые стал замечать высыпания на коже нижних конечностей. В течение месяца процесс распространился и приобрел характер эритродермии. Развитие заболевания связывает с многолетним контактом на производстве с различными вредностями, в том числе и радиоактивными. В том же году больной был госпитализирован в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, где на основании клинических и гистологических данных ему был установлен диагноз эритродермической стадии грибовидного микоза. После 3 сеансов фотофереза наступила ремиссия, которая длилась 4 года. Обострение наступило в 1994 г., больной с явлениями эритродермии был вновь госпитализирован в отделение дерматовенерологии МОНИКИ, было повторено лечение фотоферезом (3 сеанса), после чего наступила ремиссия до 1996 г. В мае 1996 г. больной госпитализирован в отделение дерматовенерологии МОНИКИ в связи с резким обострением процесса, которое проявилось эритродермией с выраженной инфильтрацией всего кожного покрова, интенсивным крупнопластинчатым шелушением кожи, гиперкератозом ладоней и подошв с глубокими трещинами, тотальной алопецией в области волосистой части головы, эктропионом, выраженной лимфоаденопатией регионарных лимфатических узлов. При обследовании: общий анализ крови: Hb 115 г/л, эр. 3,8ћ1012/л, л. 47,9ћ109/л, п. 1%, с. 12%, э. 7%, лимф. 80%. Атипичные клетки составляли 46% от всего числа лимфоцитов. При изучении этих клеток было установлено, что мелкоклеточные варианты составляли 30%, крупноклеточные - 10%, двуядерные формы - 6%. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости патологии не выявлено. Клинические и лабораторные данные послужили основанием для постановки диагноза синдрома Сезари.

Больной получал лечение преднизолоном (впервые) с максимальной дозы 50 мг, гордокс по 100 000 ЕД эндолимфатически, было проведено 2 сеанса фотофереза. Несмотря на указанное лечение, наступило лишь некоторое улучшение в состоянии больного, эритродермия разрешилась не полностью, оставались значительно увеличенными лимфатические узлы. До декабря 1996 г. больной находился в поддерживающей дозе преднизолона - 20 мг. После перенесенной пневмонии в декабре 1996 г. состояние больного резко ухудшилось и 8 января 1997 г. он был вновь госпитализирован. При поступлении жалобы на интенсивный зуд кожи, озноб, повышение температуры тела до 38њC. При осмотре: поражение кожи носило характер эритродермии. Цвет кожи был застойно-синюшным, инфильтрация резко выраженной, почти на всем кожном покрове, кроме лица и шеи, сухие, серого цвета толстые корки. Кроме того, отмечались гиперкератоз ладоней и подошв, ониходистрофия, алопеция, выраженная лимфоаденопатия (периферические лимфатические узлы были увеличены до 3 - 4 см в диаметре, плотной консистенции, безболезненные при пальпации).

Гистологическая картина биоптата пораженной кожи соответствовала хроническому дерматиту, отмечались паракератоз, акантоз, неспецифическая иммуновоспалительная инфильтрация дермы.

Гистологическое исследование пахового лимфатического узла показало диффузное разрастание небольших лимфоидных клеток с ядрами неправильной формы, с неровными очертаниями и извилистой поверхностью, фигуры митоза с полным заполнением этими клетками ткани лимфатического узла. Заключение: T-клеточная лимфома (грибовидный микоз).

Общий анализ крови: Hb 127 г/л, эр. 4ћ1012/л, л. 26,2ћ109/л, п. 1,5%, с. 8,5%, э. 4%, б. 1%, лимф. 81% (в том числе 75% - атипичные формы), мон. 4%; СОЭ 30 мм/ч. Отмечался полиморфизм лимфоидных клеток, большинство клеток средней генерации были с узкой синей вакуолизированной цитоплазмой и складчатыми ядрами.

Дифференциальный подсчет лимфоцитов показал, что из 100 клеток 35% составляли атипичные мелкоклеточные формы КС, 12% - крупноклеточные формы и 3% - двуядерные (см. рисунок).

Проведенные дополнительно морфометрические исследования лимфоцитов выявили следующее: средняя площадь ядра - 99,29 2,27 мкм2, средний периметр - 38,02 0,5 мкм2, средний форм-фактор - 0,69 0,02 (в контрольной группе - соответственно 78,21 1,68 мкм2; 33,78 0,9 мкм2; 0,7 0,02).

Электронно-микроскопически в лейкоконцентрате крови бОльшую часть составляли лимфоциты с церебриформными ядрами, с выраженной изрезанностью их, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, конденсацией хроматина у ядерной мембраны, т.е. с типичными морфологическими признаками КС (см. рисунок).

Клетки Сезари у больного синдромом Сезари. а - мелкоклеточные формы клеток Сезари; б - двуядерные формы клеток Сезари. Мазки периферической крови. Окраска гематоксилином и эозином.x900; в- электронограмма. Клетки Сезари в лейкоконцентрате.x12 000.

Ультразвуковое исследование патологии органов брюшной полости не выявило.

Примечательность представленных наблюдений прежде всего состоит в том, что синдром Сезари относится к довольно редким дерматозам. Из 407 больных, находившихся на стационарном лечении в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ в течение 10 последних лет, синдром Сезари диагностирован всего у 5 больных.

В представленных случаях диагноз синдрома Сезари был установлен на основании типичной клинической картины, данных морфологии лимфатического узла, а также характерных изменений крови: лейкемической реакции, лимфоцитоза, преимущественно за счет повышения содержания атипичных лимфоцитов с церебриформными ядрами - КС. Следует отметить, что гистологическая картина биоптата кожи подтвердила диагноз синдрома Сезари только у одного больного, что согласуется с мнением авторов, полагающих, что в диагностике эритродермических состояний данные биопсии не имеют решающего значения, поскольку нередко у таких больных воспалительный компонент в пораженной коже доминирует над пролиферативным [4]. Гистологическая картина регионарных лимфатических узлов также не всегда подтверждает диагноз [11], хотя при применении метода проточной флюориметрии [4] или полимеразной цепной реакции [6] вероятность выявления атипичных КС в лимфатических узлах значительно возрастает.

Существенную помощь в постановке диагноза синдрома Сезари оказывают дополнительные методы диагностики, в частности подсчет различных морфологических вариантов КС в периферической крови, электронно-микроскопическое изучение лимфоцитов в лейкоконцентрате, а также морфометрический анализ лимфоцитов.

Приведенные наблюдения свидетельствуют о благоприятном клиническом эффекте при применении в лечении больных синдромом Сезари метода фотофереза.

Вестник дерматологии и венерологии, N 2-1999, стр. 54-56.

1. Каламкарян А.А. Клиника и терапия ретикулезов кожи. Ереван 1983;174.

2. Козинец Г.И., Лезвинская Е.М., Персина И.С. Клетки Сезари. Пробл гематол 1980;4:44-49.

3. Разнатовский И.М., Ястребов В.В. Организация лечебно-диагностической помощи больным лимфомами кожи в Ленинграде и Ленинградской области. Сб.: Гемобластозы кожи. М 1987;104-107.

4. Родионов А.Н., Розанов Ю.М. Проточная ДНК-цитометрия в диагностике эритродермических лимфом кожи. Вестн дерматол 1986;3:4-8.

5. Шапошников О.К., Гентер Е.И., Родионов А.Н. Функциональное состояние лимфоцитов и лимфатических узлов у больных злокачественными лимфомами кожи. Вестн дерматол 1982;8:4-7.

6. Bakels V., Vanoostveen J.W., Geerts M.L. et al. Frequency and prognostic significance of clonal T-cell receptor beta gene rearrangements in lymph nodes of patients with mycosis fungoides. J Pathol 1993;170:3:249-255.

7. Borowitz M.J., Weidner A., Olsen E.A., Picker L.J. Abnormalities of circulation T-cell subpopulations in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Cutaneous lymphocyte - associated antigen expression on T-cell correlates with extent of diseases. Leukemia 1993;7:6:859-863.

8. Burg G., Domman S., Dummer R. Malignant lymphoma of the skin. Therapeutische Umschau 1993;50:12:828-834.

9. Chan J.K.C., Banks P.M., Cleary M.L. et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms proposed by the International lymphoma study group. Am J Clin Pathol 1995;101:5:543-550.

10. Dummer R., Haeffner A.S., Burg G. Cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) - new aspects in PCR-based diagnostic tools, immunology and treatment. Eur J Dermatol 1994;4:4:281-286.

11. Edelson R.L. Round cells of the epidermis: clues from studies in neoplastic lymphocytes of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol 1980;75:1:95-102.

12. Kerl H., Cerrony L., Burg G. The morphologic spectrum of tissues lymphomas of the skin is a proposal for new classification. Semin Diagn Pathol 1991;8:55-61.

13. Landa N.G., Zelickson B.D., Peters M.S. et al. Lymphoma versus pseudolymphoma of the skin: gene rearrangement study of 21 cases with clinicopathologic correlation. J Am Acad Dermatol 1993;29:6:945-953.

14. Lutzner M.A., Emerit I., Durepaire R. et al. Cytogenetic, cytophotometric and ultrastructural study of large cerebriform cells. J Natl Cancer Inst 1973;50:1145-1162.

15. Nickoloff B.J., Griffiths C.E.M. Intraepidermal but not dermal T-lymphocytes are positive for a cell-cycle-associated antigen (Ki-67) in mycosis fungoides. Am J Pathol 1990;136:2:261-266.

16. Ralfkiaer E.R., Delsol G., O'Connort N.T.J. et al. Malignant lymphomas of true histocytic origin, a clinical, histological, immunophenotypic and genotypic study. J Pathol 1990;160:9-17.

17. Sterry W., Mieke V. CD4 cutaneous T-cell lymphomas show the phenotype of helperinducer cells (CD45 RA, CDw29). J Invest Dermatol 1989;93:413-416.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ильин Н. В., Николаева Е. Н., Виноградова Ю. Н., Карташев А. В., Леенман Е. Е.

Синдром Сезари (лейкозная форма грибовидного микоза) является Т-клеточной лимфомой кожи и характеризуется эритродермией, лимфаденопатией и наличием опухолевых Т-клеток (клеток Сезари) в коже и периферической крови. Частота развития при первичных лимфомах кожи неоплазий других лимфоидных линий недостаточно изучена, возникновение синдрома Сезари и хронического лимфолейкоза у одного больного встречается редко. В статье приведено клиническое наблюдение сочетания синдрома Сезари и развившегося через 8 лет после его диагностики хронического лимфолейкоза .

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Ильин Н. В., Николаева Е. Н., Виноградова Ю. Н., Карташев А. В., Леенман Е. Е.

The development of chronic lymphocytic leukemia in patient with Sezary syndrome. A case report

Sezary syndrome is T-cell lymphoma which is characterized by erythroderma, generalize lymphadenopathy and the presence of neoplastic T-cells (Sezary cells) in skin, peripheral blood and lymph nodes. This article presents a case report of Sezary syndrome in combination with chronic lymphocytic leukemia .

ИЮЛЬ - СЕНТЯБРЬ 2009

РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Развитие хронического лимфолейкоза у пациента с синдромом Сезари.

Н. В. Ильин [1], Е. Н. Николаева [2], Ю. Н. Виноградова [1], А. В. Карташев [1],

Синдром Сезари (лейкозная форма грибовидного микоза) является Т-клеточной лимфомой кожи и характеризуется эритродермией, лим-фаденопатией и наличием опухолевых Т-клеток (клеток Сезари) в коже и периферической крови. Частота развития при первичных лимфомах кожи неоплазий других лимфоидных линий недостаточно изучена, возникновение синдрома Сезари и хронического лимфолейкоза у одного больного встречается редко. В статье приведено клиническое наблюдение сочетания синдрома Сезари и развившегося через 8 лет после его диагностики хронического лимфолейкоза.

синдром Сезари, электронный пучок, хронический лимфолейкоз.

The development of chronic lymphocytic leukemia in patient with Sezary syndrome.

N. V. Ilyin [1], Е.N. Nikolaeva [2], J. N. Vinogradova [1],

A. V. Kartashof [1], E.E. Leenman [1]

Sezary syndrome is T-cell lymphoma which is characterized by erythroderma, generalize lymphadenopathy and the presence of neoplastic T-cells (Sezary cells) in skin, peripheral blood and lymph nodes. This article presents a case report of Sezary syndrome in combination with chronic lymphocytic leukemia.

Sezary syndrome, electron beam, chronic lymphocytic leukemia.

[1] Russian Scientific Center for Radiology and Surgical Technologies, St-Petersburg

[2] Saint-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, St-Petersburg

Синдром Сезари (лейкозная форма грибовидного микоза) является Т-клеточной лимфомой кожи и характеризуется эритродермией, лимфадено-патией и наличием опухолевых Т-клеток (клеток Сезари) в коже и периферической крови.1 Клинически проявляется эритродермией с генерализованным кожным зудом, увеличением периферических лимфатических узлов, наличием ладонно-подошвенного гиперкератоза и ониходистрофии. Предложены следующие критерии для диагностики синдрома Сезари (для подтверждения диагноза необходимо наличие одного или более критериев): абсолютное количество клеток Сезари в периферической крови не менее 1000/мкл; наличие расширенной CD4+ Т-клеточной популяции, приводящее к увеличению соотношения CD4/CD8 более чем в 10 раз, и потеря Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD4, CD5; определение Т-клеточного моноклонального проли-ферата в периферической крови.2

Развитие у больных с Т-клеточными лимфомами, и в частности с синдромом Сезари, различных вторых новообразований описано в достаточно

большом количестве публикаций. Так, A. F. Kantor3 в 1989 г. в группе из 544 пациентов, получавших лечение с 1973 по 1983 г., было выявлено 35 (6 %) случаев вторых новообразований, причем наиболее часто наблюдались рак легкого, прямой кишки и неходжкинские лимфомы. В исследовании K. P Huang и соавт.,4 в которое с 1984 по 2001 г. было включено 1798 больных с грибовидным микозом и синдромом Сезари, выявлено 197 вторых опухолей. Из них наибольший риск развития отмечался для лимфомы Ходжкина (9 случаев) и неходжкинских лимфом (27 больных).

Частота развития при первичных лимфомах кожи неоплазий других лимфоидных линий недостаточно изучена и, возможно, недооценивается. Так, A. Barzilai и соавт.5 описали 11 больных грибовидным микозом, у которых были диагностированы В-клеточные новообразования (у 7 — неходжкин-ские лимфомы, у 3 — хронический лимфоцитарный лейкоз и у 1 — множественная миелома). У 7 из этих пациентов первым развился грибовидный микоз, а у 4 — первичными были В-клеточные новообразования. Время до возникновения второго заболевания колебалось от 4 до 22 лет (в среднем

[2] ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава

12 лет). В исследовании C. Hallermann и соавт.6 описаны 82 пациента с первичными лимфомами кожи, у 62 из которых были Т-клеточные лимфомы (включая синдром Сезари). У 7 (8,5 %) больных в течение 4 лет наблюдения выявлены лимфомы другой клеточной линии. Из них у 4 больных с синдромом Сезари развились В-клеточные лимфомы. Еще у 3 больных с различными кожными лимфомами (синдром Сезари, грибовидный микоз и лимфома маргинальной зоны) была диагностирована лимфома Ходжкина.

E. Herro7 в 2009 г. опубликовал обзор сочетания грибовидного микоза и В-клеточных лимфом в клинике Mayo, Rochester и Mayo Scottsdale. За период с 1990 по 2007 г. выявлено 23 таких случая. Первым диагнозом у 10 больных был грибовидный микоз, у 7 — В-клеточная лимфома, у 6 — оба заболевания были диагностированы одновременно. Развитие у пациента с синдромом Сезари В-клеточной крупноклеточной лимфомы после терапии кэмпасом описано N. Roch и соавт.8 S. D. Gibbs и соавт.9 опубликовали случай успешного лечения синдрома Сезари и хронического лимфоцитарного лейкоза с применением кэмпаса, однако лечение сопровождалось выраженными инфекционными осложнениями и развитием панцитопении. В публикации S. Karsai и соавт.10 описан пациент с хроническим лимфоцитарным лейкозом и синдромом Сезари, у которого в последующем возникла прогрессия синдрома Сезари с поражением внутренних органов. Больной погиб от сепсиса.

Из сказанного ясно, что развитие синдрома Сезари и хронического лимфоцитарного лейкоза у одного больного встречается редко. Приводим наше клиническое наблюдение сочетания данных заболеваний.

При поступлении в РНЦРХТ 27.11.2006 г. больной предъявлял жалобы на выраженный кожный зуд, покраснение, шелушение и отечность кожи всего тела, мокнутие кожи, одышку при физической нагрузке. При осмотре обращали на себя внимание генерализованная эритродермия, отечность кожи, эрозивные изменения на коже спины и нижних конечностей, увеличение шейных, паховых, подмышечных лимфатических узлов до 1,0—1,5 см. Имелись отеки нижних конечностей, распространявшиеся до середины голени, обусловленные гипопротеинемией.

В клиническом анализе крови от 29.11.2006 г.: лейкоциты — 22,1 х 109/л, палочкоядерные — 4 %, сегментоядерные — 51 %, эозинофилы — 3 %, лимфоциты — 17 %, клетки Сезари — 15 %, эритроциты — 3,82 х 1012/л, гемоглобин — 152 г/л, тромбоциты — 133 х 109/л, СОЭ — 2 мм/ч. По данным биохимического анализа крови снижены общий белок (42 г/л), железо (2,2 ммоль/л), повышены ЛДГ

Рис. 1. Поражение кожи при синдроме Сезари

(250 ЕД/л, норма 123—243 ЕД/л) и СРБ (144 мг/л). По данным УЗИ в забрюшинном пространстве парааортально, в брюшной полости, в подвздошных областях определялись множественные разнокалиберные лимфатические узлы с максимальным размером до 33 мм в диаметре, размер селезенки составлял 116 х 61 мм.

При иммуногистохимическом исследовании био-птатов кожи в РНЦРХТ выявлено: в опухолевых клетках выраженная экспрессия CD2, CD3, CD5, CD4, CD7; на крупных клетках экспрессия CD30; небольшая часть клеток инфильтрата позитивна на CD8 и CD20; пролиферативная активность около 30 %. Заключение: морфология и иммунофенотип выявленных изменений не противоречат диагнозу грибовидного микоза, однако требуют четких корреляций с клиникой.

С 04.12.2006 г. проведены тотальное облучение кожи электронами энергией 6 МэВ в СОД 10 Гр, профилактика синдрома лизиса опухоли, инфузионная, антибактериальная терапия. Отмечено уменьшение кожного зуда, гиперемии кожи. В связи с достижением улучшения самочувствия и начальными проявлениями лучевого эпидермита лечение было прервано. После перерыва терапия продолжена с применением энергии электронов 4 МэВ до СОД 38 Гр (январь — февраль 2007 г.). Лечение перенес удовлетворительно, достигнута частичная ремиссия поражения кожных покровов, сохранялась лимфаденопатия (рис. 2).

В клиническом анализе крови после завершения тотального облучения кожи от 14.02.2007 г.: лейкоциты — 8,61 х 109/л, бласты — 2 %, палочкоядерные — 2 %, сегментоядерные — 52 %, эозинофилы — 6 %, лимфоциты — 30 %, моноциты — 5 %, плазматические клетки — 3 %, эритроциты — 3,66 х 1012/л, гемоглобин — 105 г/л, тромбоциты — 102 х 109/л, СОЭ — 36 мм/ч.

Было продолжено лекарственное лечение. С 30.05.2007 г. пациенту был проведен цикл CCNU-СОР

Сочетание ХЛЛ и синдрома Сезари

Рис. 2. Через 2 мес. после лучевой терапии

(ломустин 120 мг внутрь в 1-й день, циклофосфан 400 мг в/м в 1, 3, 5, 9, 11 и 13-й дни, винкристин 2 мг в/в в 1-й и 8-й дни, преднизолон 60 мг/сут внутрь) с положительным эффектом. С 18.09.2007 г. больной был включен в исследование по протоколу GPI 04-0001, проведено 3 еженедельных введения исследуемого препарата в дозе 26,5 мг. В процессе исследования развилось прогрессирование заболевания с эритродермией, отеком кожи. По жизненным показаниям пациенту с 30.10.2007 г. проведено тотальное облучение кожи быстрыми электронами энергией 4 МэВ, РОД 2 Гр до СОД 10 Гр (ранее было подведено на кожу 38 Гр, СОД составила 48 Гр) с выраженным положительным эффектом в виде купирования эритродермии и отека. Уменьшился кожный зуд. С 12.11.2007 г. проведен цикл CCNU-COP (CCNU — 120 мг, винкристин — 2 мг в/в в 1-й и 8-й дни, циклофосфан 400 мг в/м в 1, 3, 5, 9, 11 и 13-й дни, преднизолон 60 мг/сут внутрь в течение 14 дней).

При иммунологическом исследовании в лаборатории клинической иммунологии и молекулярной диагностики СПбГМУ им. И. П. Павлова от 23.1 1.2007 г. относительное содержание клеток Сезари среди лимфоцитов CD4+ составляло 16,86 %, абсолютное содержание клеток Сезари — 0,6 х 109/л.

С 13.02.2008 г. и с 02.04.2008 г. проведено 2 цикла лечения: митоксантрон 20 мг в 1-й день, флударабин по 50 мг в 1—3-й день. Состояние кожи стабилизировалось, сохранялась лимфаденопатия. В клиническом анализе крови от 26.03.2009 г. впервые был выявлен лимфоцитоз. Пациент проконсультирован гематологом по месту жительства, состояние было расценено как прогрессирование синдрома Сезари. В анализе крови: лейкоциты 7,73 х 109/л, палочкоядерные — 4 %, сегментоядерные — 14 %, эозинофилы — 5 %, лимфоциты — 71 %, моноциты — 6 %, эритроциты — 3,12 х 1012/л, гемоглобин — 111 г/л, тромбоциты — 89 х 109/л, СОЭ — 2 мм/ч.

Летом 2008 г. по месту жительства проведен курс монотерапии флударой, с 01.10.2008 г. — цикл FMP (митоксантрон 20 мг в 1-й день, флударабин по 50 мг в 1 —3-й день, преднизолон по 60 мг в 1 —5-й день). В ноябре в связи с прогрессированием поражения кожи проведен цикл FCP (флударабин, циклофосфан, преднизолон) с незначительным положительным эффектом.

Пациент был госпитализирован в РНЦРХТ в декабре 2008 г. по поводу прогрессирования поражения кожи. При обследовании в анализе крови: лейкоциты — 10,3 х 109/л, сегментоядерные — 9 %, лимфоциты — 84 %, моноциты — 7 %, эритроциты — 3,55 х 1012/л, гемоглобин — 134 г/л, тромбоциты — 78 х 109/л, СОЭ — 10 мм/ч.

Иммунологическое исследование клеток крови проводилось на проточном цитометре FACS Callibur, оснащенном двумя лазерами с возможностью одновременной регистрации по шести каналам флюоресценции. Исследовались Т-лимфоциты (CD3+, СD45+), T-супрессоры ^D3+, СD8+, СD45), Т-хелперы ^D3+, СD4 + , СD45), естественные киллеры ^D16+, CD56+, СD45+), В-лимфоциты (CD19+, СD45+). Анализ результатов проводился в автоматическом режиме в программе MultiSET c применением готового тест-набора (рис. 3). Полученные результаты в виде абсолютного лимфоцитоза и пролиферации В-лимфоцитов (74 %) при депрессии Т-клеточного пула позволили предположить наличие у пациента хронического лимфолейкоза.

27.01.2009 г. была повторно выполнена трепанобиопсия костного мозга. Клеточность костного мозга неравномерная, колеблется от 40 до 60 %. Соотношение клеток миелоидного и эритроидного ростков около 1:1. Эритропоэз нормобла-

Рис. 3. Итоговый протокол иммунологического исследования

стический. Гранулопоэз представлен клетками более зрелого типа. Мегакариоциты немногочисленные, полиморфные. Около 50 % клеточного состава приходятся на лимфоидные клетки мелкого размера, инфильтрирующие костный мозг интерстициально и с образованием очагов среднего размера. Ядра лимфоцитов округлые, хроматин грубый, глыбчатый, ядрышки не выражены, цитоплазма скудная. Строма с явлениями ретикулинового фиброза. Иммуногистохимическое заключение: клетки, составляющие лимфоидные инфильтраты, выраженно экспрессируют CD20, CD5, CD23, негативны по циклину D1, CD3. В костном мозге рассеяны в небольшом количестве Т-клетки CD3+, которые представлены субпопуляциями CD4+ и CD8+ в соотношении 1:1. Заключение: морфология и иммунофенотип изменений костного мозга соответствуют диагнозу В-клеточной лимфомы из малых лимфоцитов и хроническому лимфолейкозу.

В связи с выявлением второго новообразования с высокой экспрессией CD20 терапия пациенту была модифициро-

вана, начат цикл химиотерапии R-CVP (мабтера — 700 мг в 1-й день, винкристин — 2 мг во 2-й день, циклофосфан — 1000 мг во 2-й день, преднизолон — по 60 мг во 2—6-й день). Отмечена положительная динамика. Клинический анализ крови от 10.03.2009 г.: лейкоциты — 6,25 х 109/л, палочкоядерные — 1 %, сегментоядерные — 23 %, лимфоциты — 72 %, моноциты — 4 %, эритроциты — 3,3 х 1012/л, гемоглобин — 125 г/л, тромбоциты — 158 х 109/л, СОЭ — 2 мм/ч. В настоящее время пациент получает лечение по схеме R-CVP по месту жительства.

Таким образом, применение современных методов исследования позволило установить у данного пациента довольно редкое сочетание двух заболеваний — Т-клеточного поражения кожи и В-клеточного хронического лимфолейкоза.

1. Le Boit P., Burg G, Weedon D, Sarasin A. (eds.) Tumors of the skin. Lion: WHO IARC, 2005.

2. Vonderheid E.C., Bernengo M.G., Burg G. et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 46: 95-106.

3. Kantor А.F., Curtis R.E., Vonderheid E.C. et al. Risk of second malignancy after cutaneous T-cell lymphoma. Cancer 1989; 15-63(8): 1612-5.

4. Huang K.P., Weinstock M.A, Clarke C. A. et al. Second lymphomas and other malignant

neoplasms in patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: evidence from population-based and clinical cohorts. Arch. Dermatol. 2007; 143(1): 45-50.

5. Barzilai A, Trau H., David M. et al. Mycosis fungoides associated with B-cell malignancies. Br.

J. Dermatol. 2006; 155(2): 379-86.

6. Hallermann C., Kaune K.M., Tiemann M. et al. High frequency of primary cutaneous lymphomas associated with lymphoproliferative disorders of different lineage. Ann. Hematol. 2007; 86(7): 509-15.

7. Herro E., Dicaudo D.J., Davis M.D. et al. Review of contemporaneous mycosis fungoides and B-cell malignancy at Mayo Clinic. J. Am. Acad. Dermatol. 2009; 61(2): 271-5.

8. Roch N., Salameire D., Gressin R. et al. Fatal adenoviral and enteroviral infections and an Epstein-Barr virus positive large B-cell lymphoma after alemtuzumab treatment in a patient with refractory S zary syndrome. Scand. J. Infect. Dis. 2008; 40(4): 343-6.