Что такое диссеминированный криптококкоз

Криптококкоз - оппортунистический диссеминированный микоз, характеризующийся поражением ЦНС, реже лёгких, кожи, слизистых оболочек; редко развивается у людей с нормальным иммунитетом. Криптококкозный менингит - одно из наиболее характерных проявлений СПИДа у ВИЧ-инфици-рованных пациентов. Частота. 5-8% оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицирован-ных больных. Этиология. Дрожжевые грибы рода Cryptococcus, наиболее часто встречаемый возбудитель - Cryptococcus neoformans (реже -Cryptococcus laurentii). Эпидемиология - Cryptococcus neoformans выделяют повсеместно из птичьего помёта и гнёзд, в первую очередь у голубей - Возбудитель присутствует в почве, загрязнённой птичьим помётом (возможно искусственное заражение почвы при использовании помёта в качестве органического удобрения) - Птицы криптококкозом не болеют - Путь передачи - воздушно-пылевой - Передача возбудителя от человека человеку не обнаружена - Заболевание чаще регистрируют у мужчин (3:1). Факторы риска. Иммунодефицитные состояния - СПИД, лейкемии, болезнь Ходжкена, нарушения обменных процессов, состояния после трансплантации органов и длительного приёма цитостатиков или глюкокортикоидов. Патоморфология - Первичный очаг воспаления в лёгких с возможным вовлечением бронхопульмональных лимфатических узлов - Образующиеся гранулёмы могут подвергаться творожистому некрозу с формированием полостей - При менингитах отмечают образование слизеподобного экссудата. Клиническая картина - Лёгочная (первичная) форма часто протекает бессимптомно (32% больных), либо её проявления незначительны и не требуют специальной противогрибковой терапии. 54% боль- ных жалуются на лихорадку, кашель с мокротой и, реже, кровохарканье. - Диссеминированная форма развивается у лиц с иммуноде-фицитными состояниями. Возможны поражения сердца, костей, почек и надпочечников, глаз, предстательной железы и лимфатических узлов. У 5-10% больных отмечают безболезненные кожные образования в виде эритематозных папул, везикул, пятен или язв. - Криптококковый менингит (80% случаев наблюдают у ВИЧ-инфицированных больных) - Медленное развитие и отсутствие специфических симптомов в начальной стадии - Перемежающиеся головные боли, возрастающие по интенсивности, с локализацией в лобной и височной областях (80-95% всех больных) - Головокружение, нарушения зрения, повышенная возбудимость, лихорадка (60-80% больных) - Эпилептические припадки или очаговые неврологические симптомы при наличии гранулём (криптококкбм) в мозговой ткани - Расстройства сознания (через недели или месяцы после начала) - Клиническая картина менингита (отсутствует у 80% пациентов) - высокая температура тела, ригидность затылочных мышц, судорожные припадки. Лабораторные исследования - Микроскопия. Возбудитель обнаруживают во влажных мазках СМЖ, плазмы и мочи, окрашенных тушью. Характерный симптомокомплекс, обнаружение капсулирован-ных дрожжевых клеток в образцах, выявление Cryptococcus neoformans в гистопатологических препаратах, окрашенных муцикармйном, -основание для предварительного диагноза - Выделение возбудителя проводят посевом образцов (СМЖ, мокрота, кровь, моча) на микологические среды (без циклогексимида); колонии вырастают в течение 1-5 сут - Серологические исследования проводят при отрицательных результатах посевов либо для уточнения диагноза - Реакция латекс-агглютинации с сывороткой, СМЖ и мочой; возможны ложноположительные (при наличии РФ) и ложноотрицательные результаты. Аг криптококков обнаруживают в СМЖ в 95% случаев, подтверждённых выделением возбудителя. Специальные исследования - Поясничная пункция. У больных, не страдающих ВИЧ-инфекцией, наблюдают повышенное давление на входе; в СМЖ - увеличение содержания белка, пониженный уровень глюкозы и лимфоцитарный плеоцитоз. У больных ВИЧ-инфекцией -минимальный плеоцитоз, нормальные концентрации белка и глюкозы - МРТ/КТ головного мозга - обнаруживают локальные крипто-коккомы - Рентгенография грудной клетки - обнаруживают инфильтраты, опухолевидные образования (с редкими полостями), милиарное распространение процесса, лимфаденопатию (10%), плевральный выпот (менее чем в 5% случаев) - Биопсия поражённых участков кожи. Дифференциальный диагноз - Токсоплазмоз - Лимфома - Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия - Герпетический энцефалит - Прочие грибковые заболевания - Туберкулёз - Гистоплазмоз - Кокцидиоидомикоз - Саркома Капоши - Лимфома - Пневмоцистоз. Лечение: Препараты выбора - Амфотерицин В по 0,5-1,0 мг/кг/сут в/в - до клинического улучшения (2-3 нед), затем флуконазол (400мг/сут внутрь); длительность лечения - 8 нед, или - флуконазол по 400 мг/сут внутрь или в/в до клинического улучшения, затем 200-400 мг/сут в течение 10-12 нед. - Итраконазол по 200 мг 2 р/сут - вместо флуконазола. - При повышении ВЧД - ацетазоламид (диакарб), маннитол (маннит) или глюкокортикоиды. Меры предосторожности - Амфотерицин В может вызвать почечную недостаточность, гипокалиемию, гипомагниемию, а во время введения - лихорадку, озноб, головную боль. Для профилактики лихорадки применяют дифенгидрамин (димедрол), ацетаминофен (парацетамол); для снижения вероятности развития флебита к р-ру амфотерицина В добавляют 500 ЕД гепарина и 50 мг гидрокортизона - При беременности противопоказано назначение амфотерицина; исключение - криптококковый менингит. Лекарственное взаимодействие - Антациды, антихолинергические средства, блокаторы Н,-рецепторов, омепразол ухудшают всасывание итраконазола - Флуконазол, итраконазол усиливают эффект перораль-ных противодиабетических препаратов, непрямых антикоагулянтов, повышают токсичность циклоспорина, дигоксина - Изониазид и рифам-пицин снижают концентрации флуконазола, итраконазола в крови. Осложнение - Повышенное ВЧД. Течение и прогноз - При отсутствии лечения пациент погибает - Достоверные статистические данные по выживаемости отсутствуют - Возможны частые рецидивы (в 50% случаев у больных со СПИДом в течение 1 года). Профилактика - Следует избегать использования перин и подушек с птичьем пухом - У пациентов с содержанием С04 - -клеток

(европейский бластомикоз; торулез)

, MD, Wayne State University School of Medicine

Last full review/revision November 2017 by Sanjay G. Revankar, MD

(См. также Обзор грибковых инфекций (Overview of Fungal Infections) и Практическое клиническое руководство по лечению криптококкоза Американского общества инфекционистов (IDSA) (Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease)).

C. neoformans является распространенным во всем мире; он присутствует в почве, загрязненной пометом птиц, особенно голубей.

Факторы риска криптококкоза включают

Долгосрочная терапия кортикостероидами

Криптококкоз является СПИД-индикаторной оппортунистической инфекцией (обычно это связано со снижением количества CD4

Общие справочные материалы

1. MacDougall L, Fyfe M, Romney M, et al: Risk factors for Cryptococcus gattii infection, British Columbia, Canada. Emerg Infect Dis 17 (2):193–199, 2011. doi: 10.3201/eid1702.101020.

Патофизиология

Криптококкоз попадает в организм при вдыхании и, соответственно, поражает, как правило, легкие. У многих пациентов наблюдаются малосимптомные, самолимитирующиеся первичные поражения легких. У иммунокомпетентных пациентов изолированные поражения легких обычно исчезают спонтанно, без распространения и даже без противогрибковой терапии.

После попадания в дыхательные пути Cryptococcus может гематогенно диссеминировать в головной мозг и мягкие мозговые оболочки, как правило, проявляясь микроскопическими полифокальными внутрицеребральными поражениями. Могут формироваться менингеальные гранулемы и большие очаговые поражения головного мозга. Если поражение легких редко бывает опасным, то криптококковый менингит крайне опасен для жизни и требует активной терапии.

Очаговые поражения могут также появиться на коже, концах длинных костей, в суставах, печени, селезенке, почках, простате и других тканях. За исключением тех, которые проявляются на коже, эти поражения обычно вызывают немногочисленные или вообще никаких признаков. Изредка формируется пиелонефрит с почечным папиллярным некрозом.

Пораженные ткани, как правило, содержат кистозные массы дрожжей, которые кажутся студенистыми из-за скопления криптококкового полисахарида в капсуле, но острые воспалительные изменения минимальны или отсутствуют.

Клинические проявления

Проявления криптококкоза зависят от зоны поражения.

Поскольку воспаление не обширно, лихорадка обычно не высокая или отсутствует, менингизм нехарактерен.

У пациентов со СПИДом криптококковый менингит может протекать при минимальных симптомах или при их полном отсутствии, однако часто возникает головная боль и иногда медленно прогрессирующие изменения психического состояния.

Поскольку большинство симптомов криптококкового менингита являются следствием отека мозга, они обычно неспецифичны (например, головная боль, затуманенное зрение, помрачение сознания, депрессия, возбуждение, другие изменения в поведении). За исключением глазных или лицевых параличей, очаговые проявления редки и появляются относительно поздно в ходе прогрессирования заболевания. Слепота может развиться из-за отека мозга или непосредственного поражения зрительных трактов.

Криптококковая легочная инфекция у многих пациентов протекает бессимптомно. Однако у тех, у кого развивается пневмония, обычно наблюдается кашель и другие неспецифические респираторные симптомы. Напротив, связанная со СПИДом криптококковая легочная инфекция может манифестировать как тяжелая, прогрессирующая пневмония с острой одышкой и рентгенологической картиной, указывающей на инфицирование Pneumocystis.

Дерматологические поражения могут проявиться в виде пустул, папул, узелков или неизъязвленных изменений кожи, которые иногда напоминают акне, контагиозного моллюска или карциному базальной клетки.

Диагностика

Культуральное исследование ЦСЖ, мокроты, мочи и крови

Окрашивание образцов биопсии ткани

Выявление криптококкового антигена в сыворотке и ЦСЖ

Клинический диагноз криптококкоза предполагает наличие симптомов легкой инфекции у иммунокомпетентных пациентов и более тяжелой, прогрессирующей инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом. Рентгенография грудной клетки, анализ мочи и поясничная пункция являются первоочередными исследованиями.

Культура C. neoformans является определяющей. Для этого исследуется ЦСЖ, мокрота и моча, кровь, где может быть выявлен возбудитель, особенно у пациентов со СПИДом. При диссеминированном криптококкозе с менингитом C. neoformans часто культивируется из мочи (простатические очаги инфекции иногда сохраняются, несмотря на успешный клиренс грибков из ЦНС). Диагноз требует экспертной оценки опытных специалистов, которые подтверждают выявление заключенных в капсулу цветущих дрожжей в мазках жидкостей тела, выделениях, выпоте или в других образцах. В фиксированных образцах тканей инкапсулированные дрожжи также могут быть выявлены и подтверждены как C. neoformans положительным результатом на окрашивание муцикармином или методом Массон-Фонтана.

Для криптококкового менингита характерными являются повышенный белок в ЦСЖ и мононуклеарный клеточный плеоцитоз. Уровень глюкозы часто низкий, а заключенные в капсулу дрожжи, формирующие почкующиеся клетки с суженным основанием, могут быть определены при окрашивании мазка индийскими чернилами у большинства пациентов, особенно у больных СПИДом (у которых, как правило, заболеваемость грибковыми болезнями выше, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции). У некоторых пациентов со СПИДом параметры ЦСЖ нормальные, за исключением присутствия многочисленных дрожжей при окрашивании индийской тушью.

Латексный анализ на криптококковый антиген в капсуле является положительным в ЦСЖ или пробах крови или обоих образцах у > 90% пациентов с менингитом и является специфичным, хотя ложно-положительные результаты могут быть, обычно с титрами ≤ 1:8, особенно если ревматический фактор также присутствует.

Лечение

При криптококковом менингите применяется амфотерицин В с флуцитозином или без него, затем - флуконазол

При неменингеальном криптококкозе — флуконазол (который, как правило, эффективен)

Пациенты могут не нуждаться в лечении при ограниченном, асимптоматическом легочном поражении, подтвержденном нормальными параметрами ЦСЖ, отрицательными культурами ЦСЖ и мочи и отсутствием признаков кожных, костных или других внелегочных поражений. Некоторые специалисты дают курс флуконазола, чтобы предотвратить распространение по крови и сократить курс лечения болезни.

Пациентов с симптомами поражения легких следует лечить флуконазолом в дозе 200-400 мг перорально 1 раз/день в течение 6-12 мес.

У пациентов без менингита локализованные поражения кожи, костей или других локализаций требуют системной противогрибковой терапии, как правило, в виде флуконазола в дозе 400 мг перорально 1 раз/день в течение 6-12 мес. При более тяжелой болезни амфотерицин B 0,5–1,0 мг/кг внутривенно 1 раз/день с флуцитозином 25 мг/кг перорально каждые 6 ч назначают в течение нескольких недель.

Стандартный режим при менингите заключается в следующем:

Индукции амфотерицином B 0,7 мг/кг внутривенно 1 раз/день с флуцитозином 25 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение 2─4 недель

После этого назначают консолидационную терапию флуконазолом в дозе 400 мг перорально 1 раз в день в течение 8 недель.

Затем поддерживающая терапия флуконазолом 200 мг перорально 1 раз/день в течение 6-12 месяцев

Повторная люмбальная пункция важна для снижения повышенного "давления открытия".

Все пациенты со СПИДом требуют лечения.

При менингите или тяжелом заболевании легких стандартная схема лечения состоит из:

Амфотерицин В в дозе 0,7 мг/кг внутривенно (или липосомальный амфотерицин В 3-4 мг/кг внутривенно) 1 раз/день плюс флуцитозин в дозе 25 мг перорально каждые 6 ч в течение первых 2 недель лечения (более длительный режим индукционной терапии может понадобиться в случае медленного клинического ответа или если посев культуры остается положительным).

Затем следует флуконазол 400 мг перорально 1 раз/день в течение 10 недель

Как только индукционная терапия закончена, требуется долгосрочная супрессорная (поддерживающая) терапия.

Повторная люмбальная пункция важна для снижения повышенного "давления открытия".

Пациентов с легкими и умеренными симптомами ограниченного легочного поражения (подтвержденного нормальными параметрами ЦСЖ, отрицательными культурами ЦСЖ и мочи и отсутствием признаков кожных, костных или других внелегочных поражений) можно лечить флуконазолом в дозе 400 мг перорально 1 раз/день в течение 6-12 мес.

Почти все больные со СПИДом нуждаются в поддерживающей терапии, пока количество клеток CD4 не превысит 150. Флуконазол 200 мг перорально 1 раз/день предпочтительно, но итраконазол в такой же дозировке приемлем; однако уровни итраконазола в сыворотке должны измеряться, чтобы удостовериться, что препарат абсорбируется.

Основные положения

C. neoformans распространен во всем мире; он попадает в организм в результате вдыхания почвенной пыли, загрязненной пометом птиц, особенно голубей.

У иммунокомпетентных пациентов инфекция, как правило, протекает бессимптомно и самостоятельно проходит без лечения.

У пациентов с иммунодефицитом Cryptococcus может распространяться во многие участки, чаще всего в мозг, мозговые оболочки и на кожу.

Диагностику проводят с помощью культурального исследования, окрашивания и/или выявления криптококкового антигена в сыворотке и ЦСЖ.

При локализованной болезни легких применяют флуконазол.

При менингите или другой тяжелой инфекции используют амфотерицин В с флуцитозином или без него, затем флуконазол.