Аллергический бронхолегочный аспергиллез у детей клинические рекомендации

Аспергиллез – заболевание, вызываемое плесневыми грибами рода Aspergillus, поражающее преимущественно органы дыхания – легкие и околоносовые пазухи, а также, в некоторых случаях, и другие органы – кожу, почки, головной мозг, органы зрения. Его считают второй по частоте после кандидомикоза микотической инфекцией [8].

В общем, в большинстве случаев диагноз различных форм аспергиллеза остается предположительным по совокупности признаков. Иногда приходится назначать лечение, особенно тяжелым больным с иммунологическими нарушениями, не обладая убедительными доказательствами в пользу аспергиллеза [7].

Лечение. Прежде всего, следует заметить, что большинство плесневых грибов, в том числе и Aspergillus, нечувствительны к флуконазолу.
При бессимптомной аспергилломе показано наблюдение. При развитии или высоком риске осложнений (повторное кровохарканье, легочное кровотечение, инвазивный рост) показано хирургическое удаление аспергилломы.
Однако нужно учесть, что в ряде случаев аспергилломы редуцируются и исчезают без оперативного лечения. В то же время, нередки осложнения и рецидивы после операции.
Для терапии инвазивного аспергиллеза легких (а также аспергилломы), в частности, с целью предоперационной подготовки, в случаях множественных аспергиллом, препаратом выбора является амфотерицин В в дозе 1,0-1,5 мг/кг/сутки внутривенно до стабилизации процесса. Средняя курсовая доза препарата составляет 1,5-2,0 г. Затем назначают итраконазол в дозе 400 мг/сутки на протяжении 2-6 мес [8].
У больных с менее выраженной иммуносупрессией возможна терапия с использованием только итраконазола: по 600 мг/сутки в течение 4 дней, затем по 400 мг/сутки 2-6 мес.
Амфотерицин В обладает рядом серьезных побочных эффектов: часто вызывает озноб и лихорадку, нефротоксичен, гастротоксичен, вызывает появление высыпаний на коже, нарушение ритма сердца и так далее. К тому же эффект препарата при инвазивных формах аспергиллеза не очень высок и составляет 10-40%. Итраконазол лучше переносится, но эффективность тоже невелика.
В последние годы на отечественном фармацевтическом рынке появился новый препарат из группы триазолов: вориконазол, обладающий широким антимикотическим действием, демонстрирующий большую клиническую эффективность по сравнению с итраконазолом и амфотерицином и меньшую токсичность, чем амфотерицин.
Препарат вводится в дозе 6 мг/кг два раза в первые сутки, затем – 4 мг/кг два раза в день на протяжении 7 дней (до 4 нед), а в дальнейшем – перорально по 200 мг два раза в сутки на срок от 4 до 24 нед.
Иная тактика используется для лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Купирование и профилактика бронхиальной обструкции, а также эозинофильных инфильтратов проводится с помощью системных кортикостероидов в дозе 0,5 мг/кг/сутки внутрь с последующим снижением до поддерживающей дозы (5-10 мг/сутки) на протяжении 3-6 мес.
Применение итраконазола по 200-400 мг/сутки на период от 1 до 6 мес после купирования синдрома бронхиальной обструкции способно снизить дозу и продолжительность приема кортикостероидов.
Возможно также лечение с использованием амфоглюкамина (амфотерицин В + метилглукамин), кетоконазола, флуцитозина, десенсибилизация аспергиллезными экстрактами [4].
Недавно для лечения инвазивных микозов разрешено использование нового эхинокандина – капсофунгина, выпускаемого во флаконах по 50 мг препарата, который разводится в 0,9% растворе хлорида натрия. В первый день вводится 70 мг один раз в сутки, потом 50 мг один раз в день внутривенно. Препарат может вызывать побочные действия (лихорадка, флебиты, головная боль, тошнота, высыпания на коже, повышение активности печеночных ферментов, иногда анафилаксия), но переносится лучше, чем амфотерицин В. Изучается возможность применения других эхинокандинов: микафунгина, анидулазофунгина [5].

Бронхолегочный аспергиллез – не особо редкое, но трудно диагностируемое, в силу ряда причин, заболевание, которое часто (главным образом в случае инвазивного процесса), представляет непосредственную угрозу жизни пациента. Назначение адекватной антимикотической терапии позволяет в ряде случаев спасти жизнь больного.

Выявление микотического компонента в этиологии тяжелой бронхиальной астмы, экзогенного аллергического альвеолита может служить основой для проведения элиминационных мероприятий.
Лечение аллергического бронхолегочного аспергиллеза проводится с использованием кортикостероидов и других противоастматических средств [6]. Однако использование антифунгальной терапии может значительно улучшить прогноз таких больных, хотя ее назначение в острый период, на фоне симптомов тяжелой астмы способно ухудшить течение процесса.
Роль аспергиллов в развитии различных бронхолегочных заболеваний требует дальнейшего изучения.

Victor E. Ortega

, MD, PhD, Center for Genomics and Personalized Medicine Research, Wake Forest School of Medicine;

, MD, Wake Forest School of Medicine

Last full review/revision March 2017 by Victor E. Ortega, MD, PhD; Emily J. Pennington, MD

АБЛА развивается в том случае, если дыхательные пути пациента с бронхиальной астмой или муковисцидозом колонизирует Aspergillus (грибы находятся в почве).

Патофизиология

По неясным причинам колонизация у этих пациентов вызывает выработку антител (IgE и IgG) и реакции клеточного иммуни-тета (реакции гиперчувствительности I, III и IV типа) на антигены Aspergillus, что приводит к частым, повторным обострениям бронхиальной астмы. Со временем, иммунные реакции, в сочетании с прямым токсическим действием гриба, приводят к повреждению дыхательных путей с развитием дилатации и, в конечном счете, бронхоэктазов и фиброза. Гистологически заболевание характеризуется обтурацией дыхательных путей слизью, эозинофильной пневмонией, инфильтрацией альвеолярных перегородок плазматическими и мононуклеарными клетками и увеличением количества бронхиолярных слизистых желез и кубических клеток.

В редких случаях другие грибы, такие как Penicillium, Candida, Curvularia, Helminthosporium и Drechslera, приводят к развитию идентичного синдрома, который носит название аллергический бронхопульмональный микоз; при этом бронхиальная астма или муковисцидоз отсутствуют.

Aspergillus находится в просвете дыхательных путей, но инвазии не происходит. Таким образом, АБПА нужно дифференцировать с инвазивным аспергиллезом, который встречается у пациентов с ослабленным иммунитетом; аспергилломами, которые представляют собой скопления Aspergillus у пациентов с кавернами или кистами легких; с редкой аспергиллезной Aspergillus пневмонией, которая встречается у больных, длительно получающих низкие дозы преднизолона (например, больные с ХОБЛ). Несмотря на явные различия, наблюдались совпадающие синдромы.

Клинические проявления

Симптомы аналогичны таковым при обострении бронхиальной астме или легочного муковисцидоза; также наблюдается кашель с мокротой грязно-зеленого или коричневого цвета, иногда – кровохарканье. Лихорадка, головная боль и анорексия – частые системные симптомы тяжелого заболевания. Симптомы – это проявления обструкции дыхательных путей, специфичными являются хрипы и удлинение выдоха, которые наблюдаются и при обострении бронхиальной астмы.

Диагностика

Бронхиальная астма в анамнезе

Рентген грудной клетки или КТ с высоким разрешением

Инъекционная кожная проба сантигенами Aspergillus

AspergillusПреципитины Aspergillus в крови

Положительный посев мокроты на наличие видов Aspergillus (или, реже, других грибков)

Заболевание следует заподозрить у пациентов с бронхиальной астмой при частых обострениях, наличии мигрирующих или неразрешающихся инфильтратов по данным рентгенографии органов грудной клетки (за счет ателектаза, обусловленного наличием слизистой пробки и закупорки бронха), признаках бронхоэктазов по данным визуализирующих методов, положительном результате посева мокроты на A. fumigatus или выраженной эозинофилии периферической крови.

Было предложено несколько диагностических критериев ( Диагностические критерии аллергического бронхопульмонального аспергиллеза), но практически в каждом случае оценивают не все критерии.

Когда диагноз уже заподозрен, оптимальным первым шагом будет кожная инъекционная проба с антигенами Aspergillus. Немедленная реакция на пробу есть поводом к измерению уровней сывороточного IgE и антител к Aspergillus (преципитинов), поскольку до 25% пациентов с астмой без аллергического бронхолёгочного аспергиллеза могут иметь положительный кожный тест. Уровень IgE > 1000 нг/мл (> 417 МЕ/мл) и положительная преципитация указывают на диагноз, который должен быть подтвержден измерением специфических иммуноглобулинов к Aspergillus (до 10% здоровых пациентов имеют циркулирующие преципитины). В случае подозрения на АБПА, диагноз подтверждает концентрация специфичных антител IgG и IgE к A. fumigatus, если она, по крайней мере в два раза выше, чем у пациентов без АБПА.

В случаях, когда результаты анализов расходятся, например, когда уровень IgE в сыворотке повышен, однако не выявлены иммуноглобулины, специфичные к A. fumigatus, анализ следует повторить, и пациента следует наблюдать в течение длительного времени, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз.

К.м.н., доцент Ю.И. Гладуш	Д.м.н., профессор Е.Н. Охотникова

Под колонизацией подразумевается сапрофитный рост A. fumigatus, подтвержденный микробиологически и/или повышением уровня антител класса IgG к антигенам A. fumigatus. Повышение уровня cпецифических IgЕ-антител к A. fumigatus и нормальный или незначительно повышенный уровень общего IgЕ при наличии типичной клинической картины БА свидетельствуют о наличии у больного БА с сенсибилизацией к грибам A. fumigatus. Диагноз АБЛА устанавливают на основании наличия полного или минимального набора диагностических критериев [7].

АБЛА – третья основная форма аспергиллеза легких, при которой развивается состояние гиперчувствительности, индуцируемое преимущественно A. fumigatus. Впервые АБЛА описали K.W.F. Hinson и соавт. в 1952 г. Хотя с тех пор во всех странах мира с каждым годом количество выявленных случаев АБЛА возрастает, сведений о его встречаемости в общей популяции нет.

По выборочным данным, АБЛА отмечают в 1-6% всех случаев БА [5]. У детей с муковисцидозом (МВ) БА с сенсибилизацией к грибам A. fumigatus выявляется в 3,6% случаев, а АБЛА – в 5,4% [7].

Гиперчувствительность ткани легких к плесневым грибам рода Aspergillus проявляется тремя синдромами:
• атопической БА;
• ЭАА;
• АБЛА.
Иммунный и воспалительный ответ при атопической микогенной БА подобен ответу на другие ингалируемые антигены, например домашнюю пыль. В связи с этим выделение атопической БА как клинической формы аспергиллеза легких представляется нецелесообразным. Схожая ситуация отмечается и при ЭАА: антигены грибов являются достаточно частым, но не единственным фактором, провоцирующим его развитие. При этом клинические проявления, течение болезни, иммунные нарушения и патоморфологические изменения в легких при ЭАА, обусловленные действием различных триггеров, не имеют принципиальных отличий. Поэтому лечение заболеваний этих групп не зависит от выявления аллергии к антигенам грибов. Выделение микотического компонента как триггера атопической БА или ЭАА необходимо, главным образом, для проведения элиминационных мероприятий. При АБЛА также отмечаются некоторые патогенетические механизмы, характерные для атопической БА и ЭАА [5].
В 1979 г. предложены восемь критериев для установления окончательного диагноза АБЛА, причем при подтверждении шести из них диагноз считают вероятным [5] (табл. 3).
Некоторые авторы считают выделение грибов
A. fumigatus из мокроты вторичным (малым) диагностическим критерием в диагностике АБЛА [13]. Чаще болезнь индуцируется именно этими грибами, хотя описаны случаи АБЛА, вызванные A. terreus и A. niger [12]. В процессе развития АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE-антител и IgG-антител достигает экстремально высоких титров, что обусловлено постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и клеточным Th2-типом иммунного ответа.
Пусковым фактором формирования АБЛА, вероятно, являются острая респираторная инфекция (ОРЗ, грипп, пневмония, острый бронхит, отмеченные в анамнезе у всех больных) и ингалирование спор грибов Aspergillus spp. в критическом количестве, фиксация и рост их на поврежденных участках дыхательных путей. Не исключено, что для развития процесса необходима предварительная сенсибилизация. В то же время сосудистые реакции у больных АБЛА, усиление инфильтрации в легких на фоне противогрибковой терапии в остром периоде, нарастание титров специфических IgG к A. fumigatus позволяют говорить о роли иммунных комплексов в формировании АБЛА.

Именно повреждение сосудов легких иммунными комплексами является важнейшим механизмом патогенеза АБЛА. Высвобождение протеолитических энзимов грибами и эозинофилами может вызывать развитие центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА. В бронхоэктатических полостях, в свою очередь, могут развиваться колонии грибов, которые становятся источником антигенов. В этих местах могут формироваться инфильтраты.

Существует мнение, что центральные или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в верхних долях, – это всегда патогномоничный признак АБЛА. С другой стороны, иногда АБЛА выявляют у больных с нормальной рентгенограммой грудной клетки [6].

Бронхоскопия при АБЛА выполняется, главным образом, для получения мокроты или бронхиальных смывов для микологического исследования, потому что каких-либо специфических изменений слизистой оболочки у таких пациентов не обнаруживают [6].
Следовательно, практическое значение имеют пять диагностических критериев АБЛА:
1. Бронхообструктивный синдром.
2. Наличие инфильтратов в легких (транзиторных или перманентных).
3. Эозинофилия в периферической крови.
4. Высокий уровень общего IgE в крови.
5. Обнаружение специфических IgG-антител и IgE-антител к A. fumigatus.
P.A. Greenberger и соавт. (1986) выделили пять стадий течения АБЛА, при которых диагностические критерии имеют различную выраженность (табл. 4).
Из-за различной выраженности упомянутых критериев в разных стадиях процесса могут возникать значительные трудности в диагностике в связи с тем, что:
1) лабораторные критерии зависят от стадии заболевания и проводимого лечения;
2) АБЛА может протекать на определенных этапах без клиники БА, которая может развиваться позднее, уже после появления инфильтративных изменений в легких и периодов эозинофилии. В то же время признаки стойкой бронхиальной обструкции отмечаются у всех больных;
3) бронхоэктазы при АБЛА могут не выявляться. Вместе с тем в ряде случаев бронхоэктазы могут быть не следствием, а, напротив, одним из основных факторов развития АБЛА, являясь местом колонизации грибов;
4) у части больных проведение кожных проб может быть противопоказано.
Выделяют три группы заболеваний, с которыми проводится дифференциальный диагноз АБЛА [6]:
1. Хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, при которых выявляются грибы Aspergillus spp. или имеется специфический антительный ответ:
• хронический бронхит с выделением Аspergillus spp.;
• атопическая БА с аллергией к Аspergillus spp.;
• инфекционно-зависимая БА с выделением Аspergillus spp.
2. Заболевания, сходные по клинической симптоматике, в патогенезе которых роль грибов Aspergillus spp. не установлена:
• БА с наличием инфильтратов, не связанных с Аspergillus spp.;
• синдром Чарджа – Стросса (аллергический гранулематозный ангиит).
3. Другие заболевания и синдромы, в развитии которых роль грибов Aspergillus spp. не исключена:
• эозинофильная пневмония;
• бронхоцентрический гранулематоз.
Для дифференциальной диагностики с заболеваниями 1-й группы достаточно использования серологических критериев (высокий уровень общего IgE, выделение специфических IgG и IgE к A. fumigatus). При этом АБЛА можно рассматривать и как вариант течения микогенной инфекционно-зависимой БА. Эти критерии применимы также для дифференциальной диагностики с заболеваниями, входящими во 2-ю и 3-ю группы, однако больные этих групп могут длительное время получать терапию системными ГКС, поэтому проведение дифференциальной диагностики в таких случаях является более сложной задачей. В связи с этим целесообразно использовать дополнительные методы: бактериологические, цитоскопические, инструментальные (КТ и сцинтиграфию).

Терапия АБЛА включает применение противовоспалительных, противогрибковых и симптоматических препаратов, а также бронхолитиков, муколитиков и плазмафереза [5, 6, 13].
В период обострения АБЛА назначаются системные ГКС перорально в дозе 0,5 мг/кг из расчета по преднизолону до достижения стойкого клинического эффекта (прекращения приступов удушья, разрешения инфильтратов в легких, стабилизации показателей ФВД), в среднем на 2 нед. В дальнейшем постепенно дозу ГКС снижают и переходят на интермиттирующий (через день) курс лечения в целях уменьшения риска развития побочных реакций. При наличии тяжелой БА на фоне АБЛА системные ГКС применяют ежедневно в поддерживающей дозе длительным курсом.

В случаях массивной вегетации грибов в бронхиальном дереве при длительной терапии системными ГКС существует определенный риск перехода колонизации в инвазивный процесс. Поэтому наряду с ГКС используют нестероидные противовоспалительные препараты (производные индолуксусной кислоты, например индометацин), что позволяет достичь стойкой ремиссии и снизить дозу системных ГКС.

Применение ИГКС при обострении АБЛА не сопровождается значительным клиническим эффектом, что, вероятно, связано с выраженной обструкцией дыхательных путей и большим количеством мокроты у таких пациентов.
Хотя необходимость проведения противогрибковой терапии при АБЛА до сих пор обсуждается, представляется ошибочным назначение антифунгальных препаратов в остром периоде АБЛА при наличии симптомов тяжелой БА. Зачастую наблюдается резкое ухудшение течения заболевания: усиление приступов удушья, нарастание интенсивности легочных инфильтратов, рецидивирование очагов инфильтрации в местах, где они отмечались ранее. Это, вероятно, вызвано значительным увеличением концентрации антигена вследствие разрушения грибов, образованием при избытке антигена средних и мелких иммунных комплексов и их токсическим действием.

Наличие бронхоэктазов требует проведения длительной (6-12 мес) пероральной противогрибковой терапии. Ингаляционное введение препаратов не эффективно в связи с сильным раздражающим действием и провоцированием приступов удушья.

Производные теофиллина (эуфиллин, теопек) применяют во всех случаях АБЛА для достижения максимальной обратимости бронхиальной обструкции. Всем больным с клиникой БА показаны ингаляции β₂-агонистов короткого действия для купирования приступов удушья, а также отхаркивающие средства (лучше муколитики), поскольку восстановление мукоцилиарного клиренса и уменьшение вязкости мокроты способствуют элиминации грибов из дыхательных путей.
Нам не удалось найти в доступной литературе каких-либо данных об использовании при этом заболевании антилейкотриеновых препаратов (зафирлукаста, монтелукаста).

Таким образом, для тяжелой БА и АБЛА характерно доминирование в клинической картине заболевания плохо контролируемого бронхообструктивного синдрома, что требует серьезного анализа возможных причин его развития, в том числе и рассмотрения вопроса об альтернативном диагнозе, углубленном обследовании больного и адекватной коррекции проводимого лечения.

Полный текст:

В статье обсуждается проблема аллергических бронхолегочных микозов, которые встречаются у детей гораздо чаще, чем диагностируются. Лечение их представляет сложную задачу, а прогноз весьма проблематичен. Помимо наиболее частого возбудителя Aspergillus этиологическим фактором аллергических бронхолегочных микозов могут быть разные грибы. На клиническом примере продемонстрированы трудности диагностики и лечения ребенка с аллергическим бронхолегочным микозом, вызванным редким видом мицелиальных грибов Paecilomyces lilacinus.

Мизерницкий Юрий Леонидович – д.м.н., проф., руководитель отдела хронических воспалительных и аллергических болезней легких Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева;

125412 Москва, Талдомская ул., д. 2.

руководитель Детского научно-практического пульмонологического центра Минздрава России.

Дьякова Светлана Эвальдовна – к.м.н., вед. науч. сотр. отдела хронических воспалительный и аллергических болезней легких Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева.

125412 Москва, Талдомская ул., д. 2.

Костюченко Маргарита Васильевна – к.м.н., ст. науч. сотр. отдела хронических воспалительный и аллергических болезней легких Научноисследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева.

125412 Москва, Талдомская ул., д. 2.

Клясова Галина Александровна – д.м.н., проф., зав. научно-клинической
лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии.

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4.

Мальчикова Анна Олеговна – к.б.н., науч. сотр. клинической лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии.

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4.

Афанасьева Мария Павловна – клин. ординатор отдела хронических воспалительный и аллергических болезней легких Научно-исследовательского
клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева.

125412 Москва, Талдомская ул., д. 2.

1. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Под ред. Р. Паттерсон, Л. Грэммер, П. Глинбергер. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000; 733

2. Каганов С.Ю., Розинова H.H., Нестеренко В.Н., Мизерницкий Ю.Л., Котов B.C. Аллергические заболевания легких у детей, обусловленные грибковой сенсибилизацией. Методические рекомендации. М., 1994; 12.

3. Козлова Я.И., Фролова Е.В., Филиппова Л.В., Учеваткина А.Е., Аак О.В., Климко Н.Н. и др. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у больных бронхиальной астмой: результаты проспективного исследования. Терапевтический архив 2017; 8: 13–16.

4. Sutton D.A., Fothergill A.W., Rinaldi M.G. Guide to Clinically Significant Fungi. Baltimore: Williams et Wilkins, 1998; 238–239.

5. Аллергические болезни у детей. Под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М.: Медицина, 1998; 348.

6. Мизерницкий Ю.Л., Миненкова Т.А. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. В кн.: Орфанные заболевания легких у детей. Под ред. Н.Н. Розиновой, Ю.Л. Мизерницкого. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2015; 110–114.

7. Бронхиальная астма у детей. Под ред. С.Ю. Каганова. М.: Медицина, 1999; 368.

8. Климко Н.Н., Колбин А.С. Перспективы использования новых системных противогрибковых препаратов в педиатрии. Проблемы медицинской микологии 2005; 7: 3–11.

9. Кулешов А.Р., Чучалин А.Г. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. Русский медицинский журнал 1997; 17: 7–14.

10. Chen S., Blyth C., Sorrell T., Slavin M.A. Pneumonia and lung infections due to emerging and unusual fungal pathogens. Semin Respir Crit Care Med 2011; 32(6): 703–716. DOI: 10.1055/s-0031-1295718

11. Houbraken J., Verweij P.E., Rijs A.J., Borman A.M., Samson R.A. Identification of Paecilomyces varioti in clinical samples and settings. J Clin Microbiol 2010; 48(8): 2754–2761. DOI: 10.1128/JCM.00764-10

12. Keshtkar-Jahromi M., McTighe A.H., Segalman K.A., Fothergill A.W., Campbell W.N. Unusual case of cutaneous and synovial Paecilomyces lilacinus infection of hand successfully treated with voriconazole and review of published literature. Mycopathol 2012; 174(3): 255–258. DOI: 10.1007/s11046-012-9540-0

13. Khan Z., Ahmad S., Al-Ghimlas F., Al-Mutairi S., Joseph L., Chandy R. et al. Purpureocillium lilacinum as a Cause of Cavitary Pulmonary Disease: a New Clinical Presentation and Observations on Atypical Morphologic Characteristics of the Isolate. J Clin Microbiol 2012; 50(5): 1800–1804. DOI: 10.1128/JCM.00150-12

14. Luangsa-Ard J., Houbraken J., van Doorn T., Hong S.B., Borman A.M., Hywel-Jones N.L., Samson R.A. Purpureocillium, a new genus for the medically important Paecilomyces lilacinus. FEMS Microbiology Letters 2011; 321(2): 141–149. DOI: 10.1111/j.1574-6968.2011.02322.x

15. Pastor F., Guarro J. Clinical manifestations, treatment and outcome of Paecilomyces lilacinus infections. Clin Microbiol Infect 2006; 12(10): 948–960. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2006.01481.x

16. Ramya T.G., Sabitha B., Geetha R.K. Paecilomyces lilacinus: An Emerging Pathogen. J Health Sci Res 2016; 1(2): 48–51.

17. Rimawi R.H., Carter Y., Ware T., Christie J., Siraj D. Use of voriconazole for the treatment of Paecilomyces lilacinus cutaneous infections: case presentation and review of published literature. Mycopathol 2013; 175(3–4): 345–349. DOI: 10.1007/s11046-012-9610-3

18. Saberhagen C., Klotz S.A., Bartholomew W., Drews D., Dixon A. Infection due to Paecilomyces lilacinus: a challenging clinical identification. Clin Infect Dis1997; 25(6): 1411–1413.

19. Steiner B., Aquino V., Paz A., Silla L.M., Zavascki A., Goldani L.Z. Paecilomyces variotiias an emergent pathogenic agent of pneumonia. Case Rep Infect Dis 2013; 2013: 1–3. DOI: 10.1155/2013/273848

20. Мизерницкий Ю.Л., Антонов В.Б., Котов В.С. Респираторные микозы. В кн.: Хронические заболевания легких у детей. Под ред. Н.Н. Розиновой, Ю.Л. Мизерницкого. М.: Практика, 2011; 169–178.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Аллергический бронхолегочной аспергиллез
Специальность	Инфекционное заболевание

Аллергический бронхолегочный аспергиллез ( АБЛА ) представляет собой состояние , которое характеризуется преувеличенной реакция иммунной системы (а реакция гиперчувствительности ) на грибок Aspergillus (чаще всего аспергилл дымящийся ). Это происходит чаще всего у людей, страдающих астмой или кистозный фиброз . Aspergillus споры широко распространены в почве и обычно встречаются в мокроте здоровых лиц. А. fumigatus отвечает за спектр легочных заболеваний , известных как aspergilloses .

ABPA вызывает дыхательные пути воспаления , что приводит к бронхоэктазам состояния -a отмеченному ненормальным расширением дыхательных путей. При отсутствии лечения, то иммунная система и грибковые споры могут повредить чувствительные ткани легких и привести к образованию рубцов.

Точные критерии для диагностики АБЛУ не согласованы. Грудь рентгеновские лучи и КТ , повышенные уровни в крови IgE и эозинофилов , иммунологические тесты для Aspergillus вместе с мокротой окрашиванием и культурами мокроты могут быть полезными. Лечение состоит из кортикостероидов и противогрибковых препаратов .

содержание

Признаки и симптомы

Почти у всех пациентов с клиническим диагнозом астмы , а также присутствует с хрипами (обычно эпизодическими в природе), кашлем , одышкой и непереносимости физической нагрузке (особенно у пациентов с муковисцидозом ). Умеренные и тяжелые случаи имеют симптомы , указывающие на бронхоэктазы , в частности толстой мокроты производства (часто содержащий коричневые слизистые пробки ), а также симптомы зеркалирования рецидива инфекции , такие как плевритная боль в груди и лихорадка . У пациентов с астмой и симптомами текущей инфекции, которые не отвечают на лечение антибиотиками, следует подозревать в АБЛА.

патофизиология

Aspergillus споры маленькие (2-3 мкм в диаметре) и может проникать глубоко в дыхательную систему в альвеолярном уровне. У здоровых людей, врожденные и адаптивные реакции иммунной системы вызваны различными иммунных клеток ( в частности нейтрофилах , альвеолярных резидентных макрофагов и дендритных клеток ) обращается к месту инфекции многочисленных воспалительных цитокинов и нейтрофильных аттрактантов (например, CXCR2 лигандов рецепторов). В этой ситуации, мукоцилиарный клиренс инициирует и споры успешно фагоцитоз , очищая инфекцию от хозяина.

У людей с предрасполагающими заболеваниями легких , такие-как персистирующая астма или муковисцидозом (или более редкими заболеваниями , такими как хроническое гранулематозным заболевание или синдром гипера-IgE ) -несколько факторы приводят к повышенному риску АБЛУ. К ним относятся иммунные факторы (например, атопии или иммуногенной HLA -ограниченных фенотипов ), а также генетические факторы (такие как ген CFTR мутаций в обоих астматиков и больных муковисцидозом). Допуская Aspergillus спор сохраняться в легочных тканях, что позволяет успешное прорастание , что приводит к Гифы растут в слизистых пробок.

Есть гиперчувствительность реакции, как тип I отклика (атопический, с образованием иммуноглобулина Е, или IgE) и типа III реакции гиперчувствительности (с образованием иммуноглобулина G или IgG). Реакция IgE с Aspergillus антигенов приводит к клеточной дегрануляции тучных с бронхоспазма и повышенной проницаемости капилляров . Иммунные комплексы (тип III реакции) и воспалительные клетки осаждаются в пределах слизистых оболочек дыхательных путей, что приводит к некрозу (отмиранию тканей) и эозинофильной инфильтрации. Тип 2 Т - хелперов - видимому, играют важную роль в АБЛА из - за повышенной чувствительности к интерлейкин (IL) 4 и IL-5 . Эти цитокины вверх регулируют дегрануляцию тучных клеток, усугубляя дыхательную снижение.

Aspergillus также использует ряд факторов , чтобы продолжить уклонение от ответов хоз ина, в частности , использование протеолитических ферментов , которые прерывают IgG антитела , направленные к нему. Другой важной особенностью является его способность взаимодействовать и интегрироваться с эпителиальных поверхностей, что приводит к массовым провоспалительного контр-ответа со стороны иммунной системы , включающей IL-6 , IL-8 и МСР-1 (а CCL2 рецептора лиганда). Протеазы , выпущенные как гриба и нейтрофилы вызывают дальнейшее повреждение эпителия дыхательных путей, что приводит к инициации ремонта механизмов (например, приток сыворотки и внеклеточным матриксом (ECM) белков) в месте инфекции. Aspergillus споры и гифы могут взаимодействовать с ECM белков, и это предположение , что этот процесс облегчает связывание спор поврежденных участков дыхательных путей.

Поскольку концентрации Aspergillus протеаза увеличиваются, иммунологический эффект переходит от провоспалительных к тормозному, а также уменьшает фагоцитарную способность очистить Aspergillus . В конечном счете, повторные острые эпизоды приводят к более широким масштабам повреждению легочных структур ( паренхимы ) и функций через необратимое ремоделирование легкого. При отсутствии лечения, это проявляется как прогрессивная бронхоэктаза и легочный фиброз , который часто наблюдается в верхних долях , и может привести к подобному радиологическому внешнему виду произведенного туберкулеза .

диагностика

Точные критерии для диагностики АБЛУ еще не универсально согласованы, хотя рабочие группы предложили конкретные рекомендации.

АБЛА следует подозревать у пациентов с предрасполагающим заболеванием легкого -Большей обычно астмой или муковисцидозом - и часто связан с хроническим ограничением дыхательных путей (CAL). Пациенты обычно с симптомами рецидивирующей инфекции , такие как лихорадка , но не реагируют на обычную терапию антибиотиками. Плохо управляемая астма частая находка, с серией случаев только найти 19% пациент ABPA с хорошо контролируемой астмой. Одышка и кровохарканье (кашель с кровью) общие черты, и слизи закупорка наблюдается в 31-69% пациентов.

Первый этап включает воздействие на коже аспергилл дымящихся антигены; немедленная реакция является признаком АБЛУ. Тест должен выполняться первым испытанием укола кожи, а если отрицательно следует с внутрикожной инъекцией. В целом чувствительность процедуры составляет около 90%, хотя до 40% больных бронхиальной астмы без АБЛА все еще может показать некоторую чувствительность к Aspergillus антигенам (явление, вероятно, связанное с менее тяжелой формой АБЛУ называют тяжелую астму с грибковой сенсибилизацией (SAFS)) ,

Сыворотка анализы крови является важным маркером тяжести заболевания, а также полезны для первичной диагностики АБЛУ. Когда сывороточный IgE является нормальным (и пациенты не проходят лечение с помощью глюкокортикоидных препаратов , ), АБЛА исключена в качестве причины симптомов. Поднятая IgE повышает подозрение, хотя не существует общепризнанной отсечки значения. Значения могут быть указаны в международных единицах (МЕ / мл) или нг / мл, где 1 МЕ равна 2,4 нг / мл. Поскольку исследования начали документировать уровни IgE в АБЛА в течение 1970 - х годов, различные предохранителями между 833-1000 МЕ / мл, были использованы как для исключения ABPA и , чтобы гарантировать дальнейшее серологическое тестирование. Текущий консенсус в том , что отсечка 1000 МЕ / мл следует использовать, так как более низкие значения встречаются в SAFS и астматического сенсибилизации .

IgG - антитела преципитации тестирование из сыворотки полезно, так как положительные результаты находятся в между 69-90% пациентов, хотя и в 10% астматиков с и без SAFS. Следовательно, он должен быть использован в сочетании с другими тестами. Существуют различные формы, в том числе иммуноферментного анализа (ELISA) и флуоресцентный фермент иммуноанализа (Feia). Оба они более чувствительны , чем обычные встречный иммуноэлектрофорез . IgG не может быть полностью специфичны для АБЛА, так как высокие уровни также находятся в хронической легочной аспергиллез (CPA) , наряду с более серьезными рентгенологических данных.

До недавнего времени , периферическая эозинофилия (высокие эозинофилы отсчетов) считалась частично свидетельствуют о АБЛА. Более поздние исследования показывают , что только 40% людей, страдающих ABPA присутствующих с эозинофилией, и , следовательно , низкое количество эозинофилов не исключает необходимости ABPA; например , у пациентов , перенесших стероидной терапии , имеют более низкие число эозинофилов.

При использовании высокого разрешения КТ, может быть лучше оценка распределения и структуры бронхоэктазы в легких, и, следовательно, это инструмент выбора в радиологической диагностике АБЛА. Центральный (ограниченный медиальные две трети медиальной половины легкой) бронхоэктазы, что периферический сужающийся бронхи считаются необходимым условием для ABPA патофизиологии, хотя до 43% случаев имеются значительное расширение на периферию легкого.

Мукоидного сдавление верхних и нижних дыхательных путей является общим открытием. Пробки гиподенсные , но появляются на КТ с высоким затуханием (более 70 Хаунсфилд единиц ) в до 20% больных. Где присутствует это сильный диагностический фактор АБЛУ и отличает признаки от других причин бронхоэктазы.

КТ может выявить более редко мозаичный внешний вид затухание , центродолевая узелки , дерево-в-зародыша помутнение и Плевролегочную фиброз (нахождения в соответствии с CPA, заболевание с АБЛА в качестве известного предшественника). Редко другие проявления можно увидеть на КТ, в том числе военных узелковых затемнений, perihilar затемнений (которые имитируют внутригрудной лимфаденопатии ), плевральный выпот и легочных масс. Кавитация и аспергиллома являются более редкие находки, не более 20% пациентов, и , вероятно , представляют собой переход от АБЛА к CPA , если оно сопровождается плевральной утолщение или fibrocavitary болезни.

Культивирование грибов из мокроты является благоприятным тестом в диагностике АБЛУ, но не 100% конкретная для АБЛА , как А. fumigatus повсеместно и часто изолирован от отхаркивающего легкого у других заболеваний. Тем не менее, между 40-60% пациентов действительно имеют положительные культуры в зависимости от количества образцов , взятых.

Новые критерии по ABPA в осложненной Астме Isham Рабочую группу предлагает критерий 6-ступенчатый для диагностики АБЛУ, хотя это еще не формализовано в официальные руководящие принципы. Это заменит нынешний золотой стандарт протокола промежуточной изобретенный Паттерсона и коллег. Стадия 0 будет представлять собой бессимптомную форму АБЛУ, с контролируемой астмой , но до сих пор выполняет основные диагностические требования положительного теста кожи с повышенной общей IgE (> 1000 МА / мл) в. Этап 6 является передовым ABPA, с наличием дыхательной недостаточности типа II или легочного сердца , с радиологических признаков тяжелого фиброза в соответствии с АБЛА на КТ с высоким разрешением. Он должен быть диагностирован после исключения других, обратимых причин острой дыхательной недостаточности .

лечение

В основе заболевания необходимо контролировать, чтобы предотвратить обострение и ухудшение АБЛУ, и у большинства пациентов это состоит в управлении их астмой или CF. Любые другие сопутствующие заболевания, такие как синусит или ринит, также должны быть решены.

Гиперчувствительность механизмы, как описана выше , способствует прогрессированию болезни с течением времени , и, когда его не лечить, приводит к обширному фиброзу легочной ткани. Для того чтобы уменьшить это, кортикостероидами терапия является основой лечения (например , с преднизолоном ); Однако исследования с участием кортикостероидов в АБЛА ограничены небольшими когортами и часто не двойные слепые . Несмотря на это, существует доказательства того, что острое начало ABPA улучшается при лечении кортикостероидов , как это уменьшает эпизоды консолидации . Есть проблемы , связанные с длительной терапией кортикостероидами-которые могут вызывать сильную иммунную дисфункцию при использовании хронически, а также метаболическими нарушениями, и подходы были разработаны для управления ABPA ряда потенциальных побочных эффектов от кортикостероидов.

Наиболее часто описывается метод, известный как диуретики, включает использование противогрибкового агента для очистки спор из дыхательных путей , прилегающей к кортикостероидной терапии. Противогрибковый аспект направлен на снижение грибковых причин бронхиального воспаления, в той же время сводя к минимуму дозы кортикостероида , необходимую для снижения вклада иммунной системы до прогрессирования заболевания. Убедительное доказательство (двойное слепое рандомизированное , плацебо контролируемая испытания) для итраконазол два раза в день в течение четырех месяцев, что привело к значительному клиническому улучшению по сравнению с плацебо, и зеркальными в больных МВ. Использование итраконазола , кажется, перевешивает риск от долгосрочного и высоких доз преднизолона. Новый триазол препараты, такие как позаконазол или вориконазол -У еще не изучены в углубленном через клинические испытания в этом контексте.

Хотя преимущества использования кортикостероидов в краткосрочной перспективе примечательны, а также улучшить качество жизни баллов, есть случаи АБЛУ конвертирования в инвазивный аспергиллез пока проходит лечение кортикостероидов. Кроме того, при одновременном использовании с итраконазолом, есть потенциал для взаимодействия наркотиков и индукции синдрома Кушинга в редких случаях. Нарушение обмена веществ, такие как сахарный диабет и остеопороз , а также может быть вызвано.

Для того , чтобы смягчить эти риски, кортикостероидные дозы уменьшаются каждые две недели , не предполагающие дальнейшего прогрессирования заболевания после каждого сокращения. При отсутствии обострений от этого заболевания не наблюдаются в течение трех месяцев после отмены кортикостероидов, пациент считается в полной ремиссии . Исключение из этого правила является пациентами , которые диагностированы с передовым АБЛОЙ; в этом случае удаления кортикостероидов почти всегда приводит к обострению и эти пациенты продолжали низкую дозу кортикостероидов (предпочтительно на графике через день).

Сыворотка IgE может быть использована для назначения лечения, а также уровни проверяются каждые 6-8 недель после стероидного лечения начинается, а затем каждые 8 недель в течение одного года. Это позволяет для определения базовых уровней IgE, хотя это важно отметить , что большинство пациентов не полностью снизить уровень IgE к исходному уровню. Рентген грудной клетки или КТ выполняются после 1-2 месяцев лечения , чтобы гарантировать инфильтраты решаем.

эпидемиология

Там ограничены национальные и международные исследования в бремя АБЛУ, затруднялись нестандартизированными диагностическими критериями. Оценки между 0,5-3,5% были сделаны для нагрузки ABPA при астме, и 1-17.7% в CF. Пять национальных когорты, выявления распространенности ABPA при астме ( на основе GINA оценок), были использованы в недавнем мета-анализе , чтобы произвести оценку глобального бремени ABPA осложняющих астмы. Из 193 миллионов людей, страдающих астмой во всем мире, распространенность ABPA астмы оценивается между крайностями 1.35-6.77 млн больных, используя 0.7-3.5% ставки истирания. Также было предложено компромиссное на 2,5% убыли, размещая глобальное бремя на уровне около 4,8 миллиона человек , пострадавших. Восточное Средиземноморье имела самый низкий оценочный уровень распространенности, с прогнозируемым случае бремя 351,000; коллективно, Америка самого высокое прогнозируемого бремени в 1,461,000 случаях. Они, вероятно , занижены общая распространенность, учитывая исключения пациентов и детей с МВ из исследования, а также диагностическое тестирование ограничиваются в менее развитых регионах.