Таблица цифр по герпесу
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Герпес, мирамистин, ВПГ
Герпетическая инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, занимает одно из ведущих мест по распространенности среди вирусных заболеваний. У большинства здоровых людей ВПГ-1 и ВПГ-2 вызывают широкий спектр заболеваний, причем как острую первичную инфекцию, так и рецидивирующие заболевания кожи и слизистых оболочек. У новорожденных и лиц с иммунодефицитами инфекция может протекать особенно тяжело и заканчиваться летальным исходом. Для профилактики и терапии инфекции ВПГ предложено много средств, однако препаратами выбора остаются нуклеозидные аналоги (например, ацикловир), которые обладают селективной антигерпесвирусной активностью, обусловленной подавлением репликации вируса и инактивацией вирусной ДНК-полимеразы. С 1982 г. стали регистрироваться штаммы ВПГ, устойчивые к действию ацикловира (АЦВ), а за последние 10 лет, когда АЦВ стал основным противогерпетическим средством, частота выделения таких штаммов резко возросла, особенно от иммунокомпрометированных лиц [1]. По данным разных авторов, АЦВ-резистентные штаммы ВПГ встречаются в 4–14% случаев у онкологических больных, ВИЧ-инфицированных и лиц, перенесших трансплантацию органов и тканей или получающих длительную иммуносупрессивную терапию. В этой связи актуальной задачей является поиск и изучение новых противогерпетических средств с альтернативным механизмом противовирусного действия.
Препарат Мирамистин® (мирамистин) из группы катионных антисептиков широко используется для индивидуальной профилактики заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), в том числе герпесвирусной инфекции (ГИ), а также для лечения бактериальных и грибковых осложнений у больных ЗППП. Имеются данные об успешном применении мирамистина при лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и легких различной этиологии. Сообщалось, что мирамистин проявляет антимикробную активность в отношении бактерий, грибов, простейших, а также обладает иммуномодулирующим и регенерирующим действиями, способностью повышать неспецифическую резистентность организма. Имеются данные о противовирусном действии мирамистина в отношении ретровирусов (ВИЧ), парамиксовирусов (корь, паротит) и некоторых других [2, 3]. Обнаружено, что мирамистин проявляет активность на ранних этапах инфекционного процесса; в основе его действия лежит предотвращение адсорбции и пенетрации вируса в клетки хозяина. Учитывая, что механизм противовирусного действия мирамистина отличается от действия АЦВ, можно предположить, что использование мирамистина для профилактики и комплексной терапии ГИ позволило бы снизить не только частоту появления штаммов ВПГ, резистентных к действию ацикловира и его аналогов, но и снизить распространенность вируса среди лиц групп риска, а также повысить эффективность противогерпетического лечения.
После полного формирования в лунках планшета монослоя клеток Vero B (в течение 24 ч) ростовую среду удаляли, клетки троекратно отмывали средой Игла и вносили в лунки в составе поддерживающей среды мирамистин (в максимально переносимых и меньших концентрациях) по одной из нижеприведенных схем. Противовирусную активность препаратов (ПАП) оценивали общепринятыми методами по их способности предотвращать развитие индуцируемого вирусами цитопатического действия (ЦПД) и ингибировать репродукцию вирусов в культуре клеток, а также по наличию вирулицидного действия [4–6]. Для профилактики герпесвирусной инфекции широко применяются вирулицидные препараты, оказывающие непосредственное разрушающее действие на вирусные частицы (например, оксолиновая мазь). Оценку вирулицидного действия проводили для того, чтобы выяснить, посредством какого механизма мирамистин проявляет свою активность в отношении вируса простого герпеса: подавления репродукции вируса или в результате разрушения (повреждения) им вирусных частиц.
Схема 1 (оценка цитотоксического действия препарата на неинфицированные клетки): различные концентрации препарата вводили в состав поддерживающей среды, которой покрывали сформировавшийся монослой. Планшеты инкубировали в течение 96 ч, как указано выше. Действие препарата оценивали ежедневно методом световой микроскопии по степени изменения морфологии клеточного монослоя.
Определяли ТЦД50 препарата, которая соответствовала концентрации, вызывающей видимые нарушения морфологии у 50% клеток монослоя, и максимально переносимую концентрацию (МПК) – наиболее высокую дозу препарата, не вызывающую видимых изменений клеточного монослоя, по сравнению с контролем. Для дальнейшего исследования применяли концентрации препаратов, не превышающие МПК.
Схема 2 (определение прямого вирулицидного действия препарата на вирионы ВПГ): в течение 1 ч инкубировали суспензии штаммов ВПГ-2 или ВПГ-1 в присутствии различных концентраций препарата мирамистин в среде Игла, при 37 °С в атмосфере с 5% СO2 с последующим титрованием суспензии в культуре клеток. Инокулюмы из серийных разведений (101–106) вносили в лунки планшета с монослоем, планшеты инкубировали 1 ч при 37 °С в атмосфере с 5% СO2, затем суспензию вируса удаляли, клетки троекратно отмывали средой Игла и вносили в лунки свежую питательную среду, после чего планшеты инкубировали 96 ч в тех же условиях.
Схема 3 (оценка ранней профилактической активности): внесение препарата за 1 ч до инфицирования клеток. В лунки планшета с отмытым монослоем вносили питательную среду, содержащую мирамистин в указанных концентрациях, и инкубировали, как описано выше. Через 1 ч в лунки планшета вносили суспензию вируса и инкубировали в течение 1 ч. Затем суспензию вируса удаляли, в лунки вносили питательную среду, не содержащую препарат, и планшеты инкубировали, как описано выше, в течение 96 ч.
Схема 4 (оценка экстреннопрофилактической активности): внесение препарата через 1 ч после инфицирования клеток. Клетки инкубировали в обычных условиях. В лунки планшета вносили суспензию вируса и инкубировали 1 ч. Затем в лунки планшета вносили питательную среду, содержащую мирамистин в указанных концентрациях, и клетки инкубировали, затем среду с несвязавшимися вирусами удаляли и вносили в лунки питательную среду, содержащую препарат в тех же концентрациях. Через 15 мин действие препарата останавливали внесением в каждую лунку по 100 мкл ЭТС, планшеты помещали в термостат и выдерживали в тех же условиях в течение 96 ч.
Схема 5 (оценка поздней профилактической активности): внесение препарата через 12 ч после инфицирования клеток. В лунки планшета с отмытым монослоем вносили суспензию вируса и инкубировали в течение 12 ч. Затем суспензию вируса удаляли и вносили в лунки питательную среду, содержащую препарат в указанных концентрациях. Через 15 мин действие препарата останавливали внесением в каждую лунку по 100 мкл ЭТС, планшеты помещали в термостат и выдерживали в течение 96 ч в указанных выше условиях.
С целью изучения влияния различных концентраций мирамистина на репродукцию вируса на 3–4-е сутки после инфицирования отбирали соответствующие пробы вируса и определяли его остаточную инфекционность. Пробы отбирали в микропробирки с крышкой (Eppendorf) и сохраняли при -70 °С. Перед постановкой опыта пробы подвергали троекратному замораживанию-оттаиванию. Затем клеточный дебрис удаляли центрифугированием, готовили серийные 10-кратные разведения проб, которыми в дальнейшем инфицировали отмытый монослой клеток Vero B. Планшеты инкубировали 1 ч, затем суспензию вируса удаляли, троекратно отмывали клетки от несвязавшегося вируса и вносили в лунки свежую питательную среду. Планшеты выдерживали в течение 96 ч в указанных ранее условиях. Результаты титрования оценивали по общепринятой методике.
Противовирусную активность препарата оценивали по 50% ингибиторной концентрации (ИК50), то есть минимальной концентрации препарата, при которой ЦПД вируса уменьшалось наполовину по сравнению с контролем.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус герпеса, герпес, генитальный герпес, урогенитальные инфекции, инфектология, вирусология, инфекционные болезни
Первичный эпизод герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса I (ВПГ-1) или II (ВПГ-2) типа, может протекать манифестно с клиническими проявлениями, локализованными в месте проникновения вируса в организм человека (на лице или гениталиях). Клинических проявлений может и не возникать – в этом случае инфицирование остается нераспознанным. Кроме того, могут обнаруживаться и системные проявления, характерные для многих вирусных инфекций. Далее вирус переходит в латентную фазу, локализуясь в периферических чувствительных нервных ганглиях. При этом вирус может вызывать развитие периодических обострений (поражений кожи и слизистой), или же заболевание остается бессимптомным, что не означает невозможность его передачи. Генитальный герпес может быть вызван как ВПГ-1 (возбудитель лабиального герпеса), так и ВПГ-2. Клинические проявления заболевания идентичны для инфекции, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2. В то же время клинические проявления конкретного эпизода у конкретного пациента могут зависеть от наличия герпеса в анамнезе (лабиального или генитального), а также первичного очага инфицирования. Обострения генитального герпеса, вызванного ВПГ-2, возникают чаще, чем при инфицировании ВПГ-1.
К классическим проявлениям генитального герпеса относятся: папулезные высыпания, трансформирующиеся в везикулы, а затем в язвы; регионарный лимфаденит; при рецидивирующем генитальном герпесе высыпаниям предшествует период продромы. Несмотря на то что клинические проявления герпеса хорошо узнаваемы, не стоит забывать о том, что проявления могут широко варьировать у отдельных пациентов. У многих пациентов поражения в области гениталий могут быть приняты за другие генитальные дерматозы. По этой причине по возможности стоит избегать постановки диагноза исключительно на основании клинической картины, особенно при выявлении атипичных симптомов.
Лечение
Первичный эпизод генитального герпеса
Показания к назначению лечения Течение и ведение первичных эпизодов генитального герпеса часто определяют последующее течение инфекции. В отсутствие лечения у многих пациентов могут развиваться местные или генерализованные осложнения. Именно при первичном эпизоде терапия оказывается особенно эффективной. В связи с этим следует назначать лечение герпеса противовирусными препаратами уже на первом приеме, не дожидаясь лабораторного подтверждения.
Кроме того, что местные препараты менее эффективны, чем системные, была показана взаимосвязь между местным применением ацикловира и формированием устойчивости к данному препарату [45]. Это означает, что применение местных препаратов не рекомендовано для лечения генитального герпеса (IV C). Парентерально препараты вводятся только в случае невозможности проглатывания препарата, при рвоте.
Рекомендованные схемы лечения (продолжительность лечения 5 дней): ацикловир 200 мг 5 раз в сутки, или ацикловир 400 мг 3 раза в сутки, или фамцикловир 250 мг 3 раза в сутки, или валацикловир 500 мг 2 раза в сутки. Выбор конкретного препарата должен осуществляться с учетом стоимости и вероятной приверженности пациента лечению. У некоторых пациентов продолжительность рецидива составляет более 5 дней. При продолжительных обострениях с сохраняющимися общими проявлениями, появлением новых высыпаний и развитием осложнений следует продлить курс лечения.
Особые случаи. Первичный эпизод генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов
Контролируемых исследований по тактике лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с первичным эпизодом генитального герпеса на данный момент не проведено. Некоторые врачи предлагают 10-дневный курс лечения любым противовирусным препаратом (из описанных выше) в дозе, в два раза превышающей стандартную (IV C).
- возможные варианты течения инфекции, включая бессимптомное вирусовыделение;
- варианты терапии;
- риск передачи половому партнеру, а также профилактические меры, снижающие этот риск;
- риск интранатальной передачи вируса – пациентка должна информировать акушера о наличии у нее герпесвирусной инфекции;
- необходимость обследования половых партнеров и, по возможности, установления источника инфекции.
Рецидивирующий генитальный герпес
Показания к назначению терапии Обострения генитального герпеса проходят самостоятельно и сопровождаются минимальной симптоматикой. В связи с этим решение о том, как поступать при очередных обострениях, следует принимать совместно с пациентом. Возможные варианты лечения: поддерживающая терапия, эпизодическая противовирусная терапия, супрессивная противовирусная терапия. Для каждого пациента подход должен подбираться индивидуально, и, кроме того, тактика терапии может изменяться со временем при изменении частоты обострений, тяжести клинической картины или социального статуса пациента. Для большинства пациентов подходит поддерживающая терапия, включающая в себя промывание физиологическим раствором и/или обработку вазелиновым
маслом.
- ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки или
- ацикловир 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 3–5 дней или
- валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в сутки или
- фамцикловир 125 мг внутрь 2 раза в сутки.
- ацикловир 800 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 2 дней или
- фамцикловир 1 г внутрь 2 раза в сутки в течение 1 дня [55] или
- валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3 дней (Ib A) [54, 56–59].
Рекомендуемые схемы лечения Оптимальным супрессивным режимом терапии считается прием 800 мг ацикловира ежедневно. К настоящему моменту опубликовано только одно исследование, посвященное подбору оптимальной дозировки ацикловира для супрессивной терапии, демонстрирующее, что прием 200 мг внутрь 4 раза в сутки достоверно эффективнее, чем прием 400 мг внутрь 2 раза в сутки (р 250) применение супрессивных доз ацикловира (400 мг 2 раза в сутки) помогает сохранить достаточный уровень CD4-лимфоцитов, в результате чего через 2 года приема ацикловира количество пациентов, нуждающихся в ВААРТ, снизилось на 16% по сравнению с контрольной группой [70].
Лечение половых партнеров Не существует доказательной базы для обоснования рекомендаций по оповещению половых партнеров. В отдельных случаях возможно приглашение партнеров на прием для проведения совместного консультирования. Оповещение партнеров при беременности обсуждается в дальнейших разделах руководства. При консультировании пациентов следует делать акцент на следующих пунктах:
- использование барьерных методов контрацепции необходимо даже в случае применения супрессивной терапии [16];
- бессимптомное вирусовыделение играет существенную роль в передаче ВПГ;
- оповещение партнеров с последующим проведением серологических исследований помогает выявить как неинфицированных, так и бессимптомных пациентов;
- правильное консультирование приводит к самостоятельному распознаванию рецидивов генитального герпеса у 50% бессимптомных серопозитивных пациенток. Выявление у таких пациенток клинически выраженных рецидивов приводит к снижению риска передачи ВПГ;
- риск передачи ВПГ снижается как при использовании барьерных методов контрацепции, так и при проведении супрессивной терапии.
Для всех беременных данной группы предпочтительно родоразрешение путем операции кесарева сечения, в особенности при развитии симптомов заболевания за 6 и менее недель до родов. Это связано с высоким риском вирусовыделения у таких пациенток (Ib B). Назначение супрессивной терапии (ацикловир 400 мг 3 раза в сутки) с 36-й недели беременности снижает риск развития рецидива к моменту начала родовой деятельности. Если существует необходимость ведения родов через естественные родовые пути, следует по возможности избегать длительного безводного промежутка, а также использования инвазивных процедур. Возможно использование ацикловира внутривенно как для роженицы, так и для новорожденного. Такая тактика должна согласовываться с неонатологами [77]. Лечение рецидивирующего генитального герпеса у беременных (III B)
Следует проинформировать пациентку, что вероятность инфицирования плода или новорожденного при рецидивирующем генитальном герпесе невысока. Для обострений генитального герпеса в третьем триместре беременности характерна небольшая продолжительность; роды через естественные родовые пути возможны в отсутствие высыпаний к моменту родов. Многие пациентки предпочтут родоразрешение путем операции кесарева сечения при наличии высыпаний к моменту начала родовой деятельности. В таких случаях возможно назначение ацикловира 400 мг 3 раза в сутки с 36-й недели беременности с целью снижения вероятности развития рецидива к моменту начала родовой деятельности и, соответственно, частоты родов путем операции кесарева сечения (Ia A) [78].
Если к моменту родов на гениталиях нет высыпаний, проведение родоразрешения путем операции кесарева сечения с целью профилактики неонатального герпеса не показано. Не показано проведение серии культуральных исследований или ПЦР на поздних сроках беременности с целью предсказать возможность вирусовыделения к моменту родов [79]. Не доказана целесообразность проведения культуральных исследований или ПЦР в родах с целью выявления бессимптомного вирусовыделения у женщин. Лечение рецидивирующего генитального герпеса на ранних сроках беременности
Несмотря на то что данных о безопасности ацикловира у беременных недостаточно, применение препарата в случаях вероятного инфицирования имеет достаточное количество сторонников. В случае рецидивирующего герпеса такой подход неприменим. На ранних сроках следует избегать как длительного, так и эпизодического назначения противовирусных препаратов. В ряде случаев (тяжелое и/или осложненное течение генитального герпеса) невозможно избежать назначения противовирусных препаратов. В таких ситуациях необходим индивидуальный подбор схемы терапии и тщательное наблюдение. Рекомендуется применение минимальной эффективной дозы ацикловира; и следует избегать использования более новых противовирусных препаратов.
Лечение рецидивирующего генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациенток (IV C) Существует независимая от других факторов некоторая доказательная база, свидетельствующая, что риск передачи ВИЧ выше от ВИЧ-инфицированных пациенток с эрозивно-язвенными проявлениями генитального герпеса во время беременности [26, 80]. Однако такие наблюдения подтверждаются не всеми авторами [26]. Необходимо назначение супрессивной терапии ВИЧ-инфицированным женщинам с эпизодами генитального герпеса в анамнезе (ацикловир 400 мг 3 раза в сутки с 32-й недели гестации). Такая тактика снижает вероятность передачи ВИЧ-1, в особенности при планировании физиологических родов. Раннее начало супрессивной терапии возможно при высокой вероятности развития преждевременных родов (IV C). Пока нет достаточных оснований для того, чтобы рекомендовать ежедневную супрессивную терапию пациенткам, имеющим антитела к ВИЧ-1 и серопозитивных по ВПГ-1 или -2, но не имеющим генитального герпеса в анамнезе [81].
Внимание! Ни один из противовирусных препаратов не рекомендован к использованию во время беременности. В то же время при использовании ацикловира не было зарегистрировано значительных нежелательных явлений в отношении течения беременности или состояния плода/новорожденного, за исключением транзиторной нейтропении [82, 83]. Данные по безопасности применения ацикловира можно экстраполировать на поздних сроках беременности и на валацикловир, который является его валиновым эфиром, но опыт применения валацикловира значительно меньше [84]. Фамцикловир не должен применяться при беременности.
Профилактика инфицирования (IV C) Риск инфицирования беременных варьирует в широких пределах в зависимости от географического положения. В связи с этим системой надзора должна быть выработана стратегия профилактики для каждого региона. Любая стратегия профилактических мероприятий должна быть направлена на обоих родителей. При первом обращении по беременности необходимо выяснить, были ли эпизоды генитального герпеса в анамнезе у пациентки или ее полового партнера. Пациенткам, не имевшим эпизодов генитального герпеса в анамнезе, но половые партнеры которых страдают рецидивирующим генитальным герпесом, следует рекомендовать план профилактических мероприятий. К таким мероприятиям относятся использование барьерных методов контрацепции, половое воздержание во время обострений, а также в последние 6 недель беременности. Было показано, что ежедневное супрессивное лечение значительно снижает риск передачи ВПГ серонегативному партнеру. Однако эффективность супрессивной терапии партнера-мужчины как метода профилактики инфицирования беременной женщины не оценивали, поэтому в настоящее время применять такую тактику нужно с осторожностью.
Дети, рожденные от матерей с первичным эпизодом генитального герпеса в момент родов
- Следует проинформировать неонатологов о наличии инфекции у матери.
- С целью раннего выявления инфицирования следует проводить ПЦР-исследование мочи, фекалий, мазков из ротоглотки, с конъюнктивы и кожи новорожденного.
- Возможно начало внутривенного введения ацикловира до получения результатов ПЦР-исследования.
- Если противовирусная терапия не проводится, необходимо тщательное наблюдение за новорожденным с целью выявления признаков инфицирования (вялость, лихорадка, отказ от кормления, высыпания).
Простой герпес (ПГ) у взрослых
- Международная ассоциация специалистов в области инфекций (МАСОИ)
Оглавление
Список сокращений
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ВПГ – вирус простого герпеса
ВПГ-1– вирус простого герпеса первого типа
ВПГ- 2– вирус простого герпеса второго типа
Д.м.н. – доктор медицинских наук
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИППП – инфекции, передающиеся половым путем
ИФА – иммуноферментный анализ
К.м.н. – кандидат медицинских наук
КТ – компьютерная томография
МЗ РФ – Министерство здравоохранения Российской Федерации
МКБ-10 – Международная классификация болезней, травм, и состояний, влияющих на здоровье 10-го пересмотра
МРТ – магнитно-резонансная томография
ПВТ – противовирусная терапия
ПГ – простой герпес
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РАН – Российская академия наук
РКИ – рандомизированное контролируемое исследование
РФ – Российская Федерация
ФЗ – федеральный закон
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы
ЦНС – центральная нервная система
ЩФ – щелочная фосфатаза
IgА – иммуноглобулины класса А
IgМ – иммуноглобулины класса М
IgG – иммуноглобулины класса G
Термины и определения
Афта – небольшое изъязвление (единичное или множественное) слизистой оболочки в виде эрозии, круглой или овальной формы, имеющее серый, белый, иногда красноватый оттенок.
Везикула (пузырек) – элемент сыпи, представляющий собой полушаровидное слегка возвышающееся над уровнем кожи, полостное образование величиной от мелкой булавочной головки (микровезикула) до небольшой горошины, располагающееся внутри эпидермиса. Полость содержит прозрачный или мутноватый серозный экссудат, изредка – серозно-геморрагический.
Качество медицинской помощи – совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата.
Клинические рекомендации – документ, основанный на доказанном клиническом опыте, описывающий действия врача по диагностике, лечению, реабилитации и профилактике заболеваний, помогающий ему принимать правильные клинические решения.
Супрессивная терапия – длительный, иногда многолетний, постоянный прием низких доз противовирусных препаратов из группы синтетических ациклических нуклеозидов вне рецидива заболевания.
Эпизодическая терапия – прием противовирусных препаратов из группы синтетических ациклических нуклеозидов в момент рецидива в терапевтических дозах при соблюдении кратности и длительности лечения.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Простой герпес (ПГ) – заболевание, возникающее в результате инфицирования вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 или 2 антигенных типов, характеризующееся появлением одиночных или сгруппированных везикулярных высыпаний величиной 1 – 4 мм на коже и/или слизистых оболочках на отечно-эритематозном основании, протекающие с возможным поражением внутренних органов, полиморфизмом клинических проявлений и хроническим течением с тенденцией к рецидивированию.
1.2 Этиология и патогенез
Вирус простого герпеса (Herpes simplex virus;) – вирус семейства Herpesviridae подсемейства Alphaherpesvirinae, содержащий дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). ВПГ первого (ВПГ-1) и второго (ВПГ-2) типа имеют общее свойство – постоянное персистирование в организме после инфицирования [1, 2, 3, 4, 5].
Вирион состоит из следующих основных компонентов: 1) нуклеоида, располагающегося в центральной части; 2) капсида, покрывающего нуклеоид и составленного из капсомеров, 3) суперкапсидной оболочки, 4) оболочки вириона, заключающей эти структуры. Нуклеоид включает вирусный геном, состоящий из линейной двуспиральной ДНК [1, 4, 5].
При комнатной температуре и нормальной влажности ВПГ сохраняется в течение суток, при температуре 50 – 52?С инактивируется через 30 мин., а при низких температурах (-70?С) вирус способен сохранять жизнеспособность в течение 5 суток. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) вирус выживает в течение 2 часов, на влажной стерильной медицинской вате и марле – в течение всего времени их высыхания (до 6 часов) [1, 4].
ВПГ неустойчив к действию физических и химических факторов, разрушается органическими растворителями, детергентами, протеолитическими ферментами [1, 4].
Уникальными биологическими свойствами ВПГ является тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека [1, 4, 5].
Персистенция представляет собой способность вируса непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса [1, 2, 3, 4, 5].
Основными звеньями патогенеза герпетической инфекции являются [1, 4, 6]:
тропизм ВПГ к эпителиальным и нервным клеткам, обусловливающий полиморфизм клинических проявлений герпетической инфекции;
инфицирование сенсорных ганглиев вегетативной нервной системы;
пожизненная персистенция ВПГ.
Первый этап патогенеза приобретенной герпетической инфекции – абсорбция и размножение вируса в месте инокуляции (у входных ворот инфекции): на слизистых оболочках полости рта, красной кайме губ, верхних дыхательных путей, конъюнктивы, половых органов, где появляются типичные пузырьковые высыпания. С током лимфы и крови ВПГ заносится в лимфатические узлы, различные внутренние органы [4, 6].
Второй этап – проникновение ВПГ неврогенным путем в сенсорные (симпатические) регионарные нервные ганглии, где он пожизненно сохраняется в латентном состоянии. Инфицирование сенсорных ганглиев – один из важных этапов патогенеза герпетической инфекции. Скорость распространения ВПГ по ходу нервных волокон достаточно высокая: через 3 часа после заражения вирус проникает в ближайшие нервные ганглии. Локализация ВПГ-1 и ВПГ-2 в ганглиях тех или иных нервов зависит от места (уровня) внедрения вируса в организм человека. ВПГ-1, вызывающий, как правило, поражение слизистой ротовой полости, носоглотки, губ, сохраняется в чувствительных ганглиях тройничного нерва (в Гассеровом узле) и других черепно-мозговых нервов. ВПГ-2, вызывающий преимущественно поражение гениталий, промежности, анальной области, нижних конечностей, ягодиц, персистирует в ганглиях пояснично-крестцового отдела позвоночника. Распространение ВПГ в центробежном направлении во время рецидива определяет анатомическое постоянство очагов поражения при рецидивах герпеса [1, 4, 6].
Распространение ВПГ-1 возможно также по зрительному нерву при офтальмогерпесе и обонятельному нерву при поражении носоглотки с последующим проникновением в центральную нервную систему (ЦНС), реже гематогенным путем [1, 4].
Диссеминация ВПГ-2 идет преимущественно гематогенным путем и в меньшей степени по ходу нервных волокон. Гематогенное распространение вируса и его занос в отдаленные нервные ганглии, в частности, крестцовых и поясничных нервов, обуславливают возможность развития герпетических поражений гениталий при неполовом заражении через слизистую ротовой полости. Именно этой особенностью патогенеза герпетической инфекции обусловлена возможность развития генитального герпеса у взрослых, не живущих половой жизнью [1, 4].
Возможно персистирование ВПГ в эпидермоцитах кожи, эпителии слизистых оболочек. Размножение герпеса в клетках эпителия кожи и слизистых оболочек приводит к развитию дистрофии и гибели клеток [1, 4].
Размножение вируса в региональных лимфатических узлах приводит к развитию лимфаденита, развивается внутриклеточная и внеклеточная вирусемия и последующая гематогенная диссеминация вируса во внутренние органы, мозг, отдаленные лимфоузлы и нервные ганглии [1, 4, 7].
Регистрируют адсорбцию вируса как на лейкоцитах, так и на эритроцитах. Особенность биологической аффинности (цитотропизма) вируса проявляется в инфицировании клеток мононуклеарно-макрофагальной системы, полиморфноядерных нейтрофилов, лимфоцитов. Репликация ВПГ в нейтрофилах и лимфоцитах сопровождается деструкцией последних. Что касается макрофагов, то эти клетки рассматриваются как микромодель резистентности или чувствительности макроорганизма к герпетической инфекции. Пермиссивность макрофагов для ВПГ и активная репродукция вируса в этих клетках, являются одним из патогенетических механизмом, детерминирующих чувствительность макроорганизма к герпетической инфекции и развитию клинических проявлений. Непермисивность макрофагов и развитие абортивной герпетической инфекции не способствует клинической реализации герпеса. У таких индивидуумов возможно развитие субклинических форм инфекции [10].
Герпетическая инфекция сопровождается развитием специфического гуморального и клеточного иммунитета. Особенности противогерпетического иммунитета: нестерильный (вирус не элиминируется из организма), типоспецифический (преимущественно против соответствующего типа вируса), частично перекрестный [8, 9, 11, 12, 13, 14].
Неэффективность противогерпетического иммунитета обусловлена тем, что вирус в ганглиях сохраняется не в виде интактных частиц, а в форме субвирусных структур – ДНК-белкового комплекса. О неэффективности гуморального иммунитета свидетельствуют рецидивы герпеса на фоне высоких титров противогерпетических антител. Противовирусные антитела не защищают от заражения тем же вирусом в другое место (аутоинокуляция), либо серологически родственным штаммом вируса в то же место (суперинфекция). После рецидива герпеса регистрируют недостоверное повышение титров антител к ВПГ, у меньшей части больных титры антител не меняются. В тоже время, высокий уровень гуморальных антител может обеспечить защиту плода от внутриутробного инфицирования [8, 9, 11].
Клеточный иммунитет, опосредованный Т-киллерами, естественными киллерами, макрофагами играет важную роль в предупреждении рецидива герпеса [13].
Важную роль играет местный иммунитет (мукозальный) при рецидивирующем герпесе. Обострение герпеса регистрируют на фоне снижения местного иммунитета при травмах, хирургических вмешательствах, половом контакте с травматизацией слизистых оболочек, местном применении кортикостероидов, обработке лица жидким азотом для омоложения кожи и др. [1, 4, 8].
Репродукция вируса в лимфоцитах, нейтрофилах, моноцитах-макрофагах лежит в основе иммунодефицита по Т-клеточному типу, который выявляется при герпетической инфекции. Механизмы иммунодепрессивного действия обусловлены подавлением хемотаксиса и снижением активности процесса фагоцитоза, угнетением функции естественных киллеров, реакции бласттрансформации лимфоцитов, возможной прямой стимуляции Т-супрессоров. Кроме того, регистрируют 50% снижение уровней иммуноглобулинов класса IgG2, авидности иммуноглобулинов класса IgМ. Регистрируют образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), их имуннопатологическое действие [9, 10, 13].
Существенную роль в патогенезе герпеса играет интерферонодефицит. Регистрируют подавление интерфероновой реакции лейкоцитов, их способности синтезировать in vitro альфа-интерферон при обработке (стимуляции) индукторами интерферона – интерфероногенами. Снижена способность лимфоцитов синтезировать гамма-интерферон, фибробластов – бета-интерферон. Уровни альфа-, бета- и гамма-интерферонов у больных рецидивирующей герпетической инфекцией снижены в 10 – 20 раз по сравнению с контрольной группой. Регистрируют также местное подавление образования интерферона в очагах герпетических поражений [8, 9, 11, 12, 14].
Важным патогенетическим компонентов герпетической болезни является сенсибилизация макроорганизма антигеном ВПГ. Развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа с инфильтрацией клеточных элементов на месте образующихся высыпаний, которые клинически регистрируются в виде покраснения, отечности, зуда в очаге герпетического поражения. С другой стороны наблюдают более тяжелое клиническое течение герпеса у аллергиков [1, 4].
1.3 Эпидемиология
Источник инфекции – больные люди и вирусоносители [1, 2, 3, 4, 6].
Пути и механизмы заражения ВПГ многочисленны и разнообразны, определяют особенности патогенеза герпетической инфекции.
ВПГ может присутствовать в различных биологических жидкостях организма: в слюне, моче, сперме, секретах из шейки матки, уретры, влагалища, отделяемом из носоглотки, слезной жидкости, в крови, в ликворе, в везикулярной жидкости высыпаний и др. [1, 4, 15, 16, 17, 18].
Входными воротами для вируса являются слизистые губ, ротовой полости, носоглотки, гениталий, конъюнктивы глаз, а так же кожа. Уровень риска заражения герпесом повышается при травматизации слизистых, например, при заболеваниях урогенитального тракта, сопровождающихся нарушением интактности слизистых и развитием язв, эрозий и трещин [1, 4, 16].
Инфицирование происходит при попадании вируссодержащих биологических жидкостей на слизистые при интимных контактах: половым путем (генито-генитальные, генито-анальные, орогенитальные контакты), при поцелуях. Возможна аутоинокуляция – механический перенос вируса из герпетического очага в другие места, например, занос руками вируса из полости рта при герпетическом стоматите на конъюнктиву глаза, в области гениталий, на любые участки тела через микроповреждения кожи [1, 4, 19, 20].
Присутствие вируса в слюне обеспечивает возможность его передачи воздушно-капельным путем, хотя этот путь заражения к ведущим не относится [1, 4, 16].
К горизонтальным путям передачи следует отнести ятрогенные: гемотрансфузионный, трансплантционный (при пересадке органов и тканей) [1, 4].
Вертикальный механизм заражения включает внутриутробное инфицирование плода через материнскую кровь, а также восходящим путем (из инфицированной шейки матки в полость матки беременной). Высокий риск заражения регистрируется при преждевременном разрыве оболочек плодного яйца. Наиболее часто заражение плода ВПГ происходит во время родов при прохождении плода через инфицированный родовой канал. Риск инфицирования плода может достигнуть 50% при развитии первичного генитального герпеса у беременной до 6 недель перед родами, при рецидиве генитального герпеса риск инфицирования плода оценивается в 3 – 5% [21, 22].
По оценкам экспертов, во всем мире ВПГ-1 инфицированы около 3,7 миллиарда человек в возрасте до 50 лет (67% населения), а ВПГ-2 инфицировано около 417 млн. человек в возрасте от 15 до 49 лет (11%) [23, 24].
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), смертность от герпетических энцефалитов и диссеминированных форм болезни (15,8%) занимает второе место после гриппа (35,8%) в общей структуре инфекционных заболеваний. [24, 25].
В России общее число пациентов с хроническими формами офтальмогерпеса, кожными и генитальными формами заболевания, герпетическими стоматитами в настоящее время приближается к 20 млн. человек [18, 26, 27].
По данным сероэпидемиологических исследований показатель выявления антител к ВПГ-1 и ВПГ-2 составляет от 70 до 90% и более. Инфицированность населения зависит от социально-экономического уровня жизни, бытовых традиций различных этнических групп населения. При герпетической инфекции манифестные клинические формы заболевания развиваются в 10 – 15% случаев, малосимптомные формы – в 10%, бессимптомная секреция вируса регистрируется – в 5%. Лица без эпизодов герпеса в анамнезе составляют 70% [16, 18, 25].
Генитальный герпес занимает второе место среди вирусных инфекций, передающихся половым путем (ИППП) после папилломавирусной инфекции. Всего пациентов с генитальным герпесом в России – около 8 млн. Около трети женщин детородного возраста инфицированы ВПГ-2 [19].
Частота регистрации неонатального герпеса за последние 30 лет возросла в 4 раза. При первичном генитальном герпесе во время беременности 50% детей, а при рецидивах герпеса только 5% детей рождаются с признаками очагового или генерализованного герпеса. Частота неонатального герпеса, по разным данным, составляет от 1:2500 до 1:60 000 [21, 26].
1.4 Кодирование по МКБ-10
1.4.1 Инфекции, вызванные вирусом герпеса [herpes simplex] (B00):
B00.0 Герпетическая экзема
B00.1 Герпетический везикулярный дерматит
В00.2 Герпетический гингивостоматит и фаринготонзиллит
В00.3+ Герпетический менингит (G02.0*)
В00.4+ Герпетический энцефалит (G05.1*)
В00.5+ Герпетическая болезнь глаз
В00.7 Диссеминированная герпетическая болезнь
В00.8 Другие формы герпетических инфекций
В00.9 Герпетическая инфекция неуточненная
1.4.2 Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция [herpes simplex] (A60):
А60.0 Герпетические инфекции половых органов и мочеполового тракта
А60.1 Герпетические инфекции перианальных кожных покровов и прямой кишки
А60.9 Аногенитальная герпетическая инфекция неуточненная
1.5 Классификация
1.5.1 По механизму инфицирования:
1.5.2 По форме инфекционного процесса:
латентная (бессимптомное носительство);
локализованная (один очаг поражения);
распространенная (два и более очага поражения);
генерализованная (висцеральная, диссеменированная).
1.5.3 По длительности присутствия вируса в организме:
1.5.4 По клиническим проявлениям и локализации:
типичные формы:
поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта: стоматит, гингивит, фарингит, эзофагит и др.;
поражения глаз (офтальмогерпес): конъюктивит, кератит, иридоциклит, неврит зрительного нерва, оптикомиелит и др.;
поражения кожи: герпес губ, герпес крыльев носа, лица, рук, ягодиц и т.д.;
поражения половых органов (генитальный герпес): поражение слизистых оболочек полового члена, вульвы, влагалища, цервикального канала и т.д.;
поражения нервной системы: менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, неврит, менингоэнцефалорадикулит, поражения бульбарных нервов и др.;
поражение внутренних органов: трахеобронхит, пневмония, гепатит, панкреатит и др.)
генерализованный ПГ: висцеральная форма (пневмония, гепатит, эзофагит и др.) и диссеминированная форма (сепсиса).
атипичные формы:
зостериформный простой герпес;
герпетиформная экзема Капоши (варицеллеформный пустулез Капоши);
Читайте также:
