Рецидив герпеса при вакцинации

08.02.2016
Уважаемые авторы! Открыт прием статей во 2-й номер 2016 года (выход номера — середина мая 2016 г.).
Подробнее >>

11.01.2016
Уважаемые авторы! Продолжается прием статей в 1-й номер 2016 года (выход номера — конец февраля 2016 г.).
Подробнее >>

28.12.2015
Уважаемые авторы! Сетевое издание входило в Перечень ВАК до 30 ноября 2015 г. Работа по включению издания в новый Перечень ВАК продолжается.
Информация о формировании Перечня ВАК
Подробнее >>

В мире проживает более 1 блн. человек, инфицированных Herpessimplexvirus (HSV) - 1 и 2, ежегодно прирост инфицированных составляет не менее 25 млн человек [49]. Распространенность и частота возникновения инфекции определяется наличием вирус-специфических антител у восприимчивых организмов. В 85-90 % случаев первичная инфекция протекает бессимптомно и только в 10-15 % - в виде клинической инфекции [38]. Около 1 млрд человек - одна шестая часть населения мира, инфицированы ВПГ-2 типа [29]. Генитальный герпес (ГГ) занимает 3-е место среди инфекций, передаваемых половым путем, уступая по частоте лишь гонорее и негонококковым уретритам [19]. Рост числа этого заболевания среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира, у мужчин и женщин распространенность ВПГ-2 возрастает с увеличением возраста пациентов [25; 24; 16; 23; 43]. Вирусы герпеса обладают уникальными свойствами, оказывая непосредственное цитопатическое, тератогенное или мутагенное действие [15; 2; 7; 25]. Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция ассоциирована со многими соматическими болезнями. Рецидивы заболевания HSV являются основным фактором повышенного риска развития слепоты, энцефалита, сахарного диабета 2 типа, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. васкулопатий (в связи с увеличением продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста в эндотелии сосудов), болезни Альцгеймера [28; 36; 39].

Терапия больных HSV индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецидивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления. Целью этиопатогенетической терапии ГГ является прекращение выделения вируса из мочеполовых органов и предотвращение распространения инфекции [10]. Согласно клиническим рекомендациям стандартом фармакотерапии пациентов с ГГ является эпизодическая или супрессивная терапия ациклическими нуклеозидами, высокая эффективность которых в терапии различных форм герпесвирусных инфекций доказана многочисленными исследованиями [9; 20; 1; 17]. Однако стали появляться работы, свидетельствующие об увеличении резистентности к лечению ацикловиром [22; 6; 13]. При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных факторов иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма, и монотерапия противовирусными препаратами не позволяет достигать желаемых результатов [11]. Большинство авторов считают, что лечение герпетической инфекции должно быть комплексным: этиологическим и патогенетическим, с использованием комбинации различных лекарственных средств с различным механизмом действия как в остром периоде (первичная инфекция или рецидив), так в периоде реконвалесценции и в межрецидивном периоде [14; 9; 18; 20; 1; 8; 11].

Вакцинопрофилактика является более эффективной стратегией профилактического подхода, направленной на снижение заболеваемости генитальным герпесом [37; 47], хотя ряд исследователей считает, что надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, не оправдали себя [8; 45].

Попытки разработки вакцины против HSV были предприняты еще в 1930 году. Вакцины были оценены как профилактические и терапевтические. Профилактические вакцины предотвращают заражение HSV-2-инфекцией и/или допускают развитие заболевания, в то время как терапевтические вакцины минимизируют тяжесть заболевания и/или предотвращают рецидивы HSV у уже инфицированных лиц. По мнению многих ученых, усилия должны, в первую очередь, сосредоточиться на развитии профилактических вакцин, пока не будет больше изучена биология и иммунология реактивации [34]. Терапевтические вакцины уменьшают число латентных копий ДНК HSV в ганглиях и способность уклонения HSV от иммунного ответа организма, стимулируют усиление CD8+ и CD4+ Т-клеточных ответов, систему комплемента и образование нейтрализующих антител в месте развития инфекции [34]. Поэтому большинство существующих вакцин полагаются на нейтрализующие антитела [44], которые способны индуцировать совершенно другие типы иммунных реакций, в том числе местный ответ В-клеток, для того, чтобы защитить организм человека от вируса герпеса при условии достаточной концентрации антител [45].

В исследовании F. Chiuppesietal. (2012) оценивалась вакцина HSV-1 gB1 против HSV-1 и HSV-2 у мышей. Ученые заключили, что вакцинация gB1 вызвала образование перекрестно-нейтрализующих антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который защитил 100 % особей от HSV-1 и 75 % особей от HSV-2 [30]. Важно отметить, что вакцинация предотвратила смерть 83 % животных, инфицированных HSV-2 такой дозой, которая убила 78 % невакцинированных особей [30]. Другой кандидат вакцины состоит из 32 синтетических пептидов, полученных из конъюгированного HSV с белками теплового шока человека 70 (hsp70) (Agenus). Эта вакцина вызывает продукцию IFNγ и Т-клеточные реакции, она безопасна и хорошо переносима для человека [45].

В качестве терапевтического средства также целесообразно применение G2 пептида, который способен выполнять роль молекулы доставки, уменьшать цитотоксичность в отношении здоровых клеток и оказывать противовирусное действие. G2 пептид предотвращает прикрепление вируса и его слияние с клетками хозяина, тем самым уменьшая его проникновение, а также подавляет передачу вирионов от клетки к клетке и образование бляшек, индуцированных HSV [26].

Североамериканские ученые разработали высокоочищенную версию вакцины против HSV-2 ACAM529, которая может быть применима в вакцинировании людей [40]. Целью исследования итальянских ученых было изучить возможность интраназальной иммунизации с помощью неионных поверхностно-активных везикул, содержащих либо переработанный гликопротеин B вируса герпеса 1 типа, или полилизин-пептиды для иммунизации мышей против HSV [31]. R. Cortesietal. (2013) пришли к выводу, что вакцинация мышей препаратом гликопротеина B приводит к Th 1-зависимому иммунному ответу и выражается в повышении уровня Ig2a в плазме, кроме того, интраназальная иммунизация везикулами гликопротеина B может обеспечить защиту от HSV-2.

M. Skoberne et al. (2013) оценивали вакцину GEN-003/MM-2 по ее способности индуцировать широкий спектр иммунного ответа у мышей и терапевтическую эффективность HSV-2 у инфицированных морских свинок. GEN-003 состоит из HSV-2 гликопротеина D2 (GEN-0032TMR340) и укороченной формы полипептида 4 (ICP4383-766), соединенной с матрицей М-2 (ММ-2). Вакцинация мышей GEN-003/MM-2 привела к значительному сокращению как распространенности, так и тяжести повреждений у HSV-2 инфицированных морских свинок. Авторами сделаны выводы о возможной роли иммунотерапевтической вакцинации GEN-003/MM-2 в качестве жизнеспособной альтернативы противовирусных препаратов в лечении и контроле генитального герпеса [42].

Ряд исследований MahajanB.B. et. al. (2013) подтвердили эффективность Zn 2 + в подавлении вирусов герпеса. Местное применение 4 % сульфата цинка (ZnSO₄) оказывает эффективное терапевтическое воздействие (образование корок в течение 1-3 дн.; полное заживление в течение 6-12 дн.) не только для лечения генитального герпеса, но и для предотвращения рецидивов и продления ремиссии, без каких-либо побочных эффектов, что было доказано с помощью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования [37].

Более новый подход получения вакцины из инактивированных субъединиц основан на попытке сгенерировать сбалансированный ответ Т-клеток и антител посредством использования Т-клеточных эпитопов, полученных из белка ICP4 и антител, продуцируемых на гликопротеин gD-2, в сочетании с фирменным адъювантом Matrix-M [46].

Рекомбинантная CJ9-gD вакцина вызывает сильные защитные иммунные ответы против первичной и рецидивирующей HSV-инфекций половых органов и подавляет степень латентной инфекции [47]. Синтетические агонисты TLR2,3,7 и 9 разработаны для активации врожденного иммунного ответа, тем самым увеличивая порог инфекции или ослабляя текущие эпизоды [47].

Вакцины из гликопротеина С HSV-1 (С1) и гликопротеина С HSV-2 (С2) используются в комбинации, как субъединичные антигены (gD1 и gD2), предотвращающие уклонение вируса от иммунных ответов, опосредованных компонентом комплемента C3b, который приводит к нейтрализации вируса, лизису инфицированных клеток и повышению В- и Т-клеточных реакций (двухвалентные субъединичные вакцины С2 / gD2 обеспечили лучшую защиту от регулярных эпизодов HSV-2, чем одновалентные, особенно в присутствии человеческого комплемента, на моделях животных) [27].

Сенсационная публикация J. Wangetal. (2014) гласит о создании онколитического вируса простого герпеса G47(∆)delta для лечения гепатоцеллюлярной карциномы человека. Вирус реплицируется в опухолевых клетках, после чего большинство из них регрессируют (>70%) [48].

Интересными в клиническом плане являются противогерпетические вакцины на основе дендритных клеток. Так, Останин А. А. и соавт. (2011) опубликовали патент RU(11) 2 485 962(13) C1 [21], в котором представлены результаты исследования аутологичных IFN-α индуцированных дендритных клеток, нагруженных рекомбинантным антигеном вируса герпеса, которые вводят больному подкожно 2 курсами в комбинации с препаратом рекомбинантного интерлейкина-2 в качестве адъюванта, что позволило уменьшить число рецидивов и выраженность клинических проявлений герпесвирусной инфекции за счет индукции эффективного антиген-специфического клеточного иммунного ответа. Заявляемый способ иммунотерапии был применен у 7 больных с орофациальной локализацией герпесвирусной инфекции. Лечение проводили на фоне полной отмены противовирусных препаратов и каких-либо других иммуномодуляторов. У больных регистрировалось достоверное уменьшение числа обострений. При этом у 3 пациентов в период 6-месячного наблюдения не было зарегистрировано ни одного обострения, а у 4-х, имевших рецидивы, обострения протекали в более легкой форме с меньшей площадью высыпаний и менее выраженной интоксикацией [18]. Следует сделать вывод, что предлагаемый способ лечения и профилактики герпетической инфекции является весьма перспективным и требует дополнительных исследований.

Таким образом, мнения ученых о ключевом звене успешности вакцин расходятся: одни считают таковым гуморальные иммунные реакции (HSV - нейтрализующие антитела), а другие - клеточный иммунитет (CD4+ и CD8+ Т-клетки), имеющиеся вакцины-кандидаты могут послужить основой для дальнейших клинических исследований.

Рецензенты:

Документ предназначен для лечебно-профилактических учреждений независимо от организационно-правовых форм собственности и ведомственной принадлежности, осуществляющих в установленном порядке деятельность в области иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также для учреждений, осуществляющих государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав
потребителей и благополучия человека

1. Разработаны ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Д.К. Львов, И.Ф. Баринский, А.А. Лазаренко, Л.М. Алимбарова); ФГУН ГИСК им. Л.А. Тарасевича Роспотребнадзора (М.С. Воробьева, О.А. Бархалева); НИИ Глазных болезней РАМН (А.А. Каспаров); РУДН, кафедра кожных и венерических болезней (А.Л. Тишенко, H.С. Сергеева); ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (И.И. Самойленко).

2. Утверждены и введены в действие Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 28 июня 2010 г.

3. Введены впервые.

Руководитель Федеральной службы

по надзору в сфере зашиты прав

потребителей и благополучия человека,

санитарный врач Российской Федерации

Дата введения: с момента утверждения

Реализация положений методических рекомендаций направлена на усовершенствование профилактики рецидивов хронических форм заболеваний, обусловленных вирусом простого герпеса 1 и 2 типов.

Методические рекомендации предназначены для лечебно-профилактических учреждений независимо от организационно-правовых форм собственности и ведомственной принадлежности, осуществляющих в установленном порядке деятельность в области иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также для учреждений, осуществляющих государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

ХГИ - хроническая герпетическая инфекция

ВПГ - вирус простого герпеса

РГИ - рецидивирующая герпетическая инфекция

Согласно данным ВОЗ, смертность от диссеминированных форм болезни, вызванной ВПГ, составляет 15,8 % от всех вирусных заболеваний и занимает 2-е место после показателя смертности от гриппа (35,8 %). Герпесвирусная этиология, обусловленная ВПГ-1 и ВПГ-2, прослеживается у 10,0 % всех энцефалитов и 20,0 % менингоэнцефалитов на территории нашей страны. Летальность при энцефалитах герпетической этиологии составляет 80,0 %. В России число госпитализированных больных с диагнозом ВПГ ежегодно превышает 2,5 млн чел., а трудопотери исчисляются более 40 млрд. руб. в год. К офтальмологам ежегодно обращаются свыше 500 тыс. больных с различными формами офтальмогерпеса и 60,0 % больных от общего числа поражений роговицы. Больные с хроническими поражениями кожных покровов, вызванных вирусами герпеса, а также больные с генитальным герпесом составляют более 10,0 % от всего населения России; в 2008 г. заболеваемость составила 18,1 на 100 тыс. населения.

Актуальность данной проблемы связана еще и с тем, что вирусы герпеса инициируют процессы атеросклероза; ассоциированы с онкологическими заболеваниями, неблагоприятно, порой фатально, действуют на течение беременности и родов, а также вызывают патологию у плода и новорожденных.

Имеются данные, что к 5-летнему возрасту около 60,0 % детей уже инфицировано вирусом герпеса, а к 15 годам - почти 90,0 % детей и подростков. Инфицированность и заболеваемость постоянно повышаются, опережая естественный прирост населения.

Источником заражения являются люди, инфицированные ВПГ, как с проявлениями болезни, так и без них. У зараженных людей ВПГ содержится в носоглоточной слизи, слезах, крови, моче, вагинальном секрете, сперме, менструальной крови, околоплодных водах.

ВПГ - это вирус сферической формы, состоящий из липопротеидов, белка, углеводов и ДНК. Внешняя оболочка защищает вирус от воздействия физических и химических факторов, участвует в прикреплении вируса к эпителиальной клетке человека. Из семейства герпес-вирусов выделяется более 100 вирусов герпеса, 8 из них являются возбудителями инфекций у человека, включая вирусы простого герпеса.

Основные пути заражения:

1) контактный (через поцелуи, слюну);

2) воздушно-капельный (через общение и предметы обихода);

3) трансплацентарный (от матери к плоду);

4) половой (сексуальные контакты);

5) парентеральный (через инфицированные препараты крови и раневые герпетические поражения слизистой рта, глаз, гениталий, кожи).

ВПГ-1 вызывает поражение губ, носа, кожи, афтозный стоматит, кератоконъюнктивит, менингоэнцефалит. ВПГ-2 вызывает поражение гениталий, неонатальный герпес, диссеминированные формы. Заболевание протекает чаще в тяжелых формах, с ежемесячными обострениями.

Результаты изучения противорецидивной терапии, проведенного за период от 3 до 5 лет у 3000 больных с часто рецидивирующими формами герпетической инфекции, показали, что рецидивы заболевания полностью прекратились у 1890 больных (63,0 %), стали возникать достаточно реже у 810 (27,0 %) и не изменилась частота рецидивов у 240 (8,0 %) больных (A.Л. Тищенко). На примере изучения герпетических кератитов, иридоциклитов и кератоиридоциклитов показано, что в расчете на 1 больного частота возникновения рецидивов заболевания снижается в 3,2 раза после проведения вакцинации (А.А. Каспаров).

В исследованиях Л.А. Марченко (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН), проведенных у 200 больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ), уже через 6 мес. после вакцинации у 31,5 % заболевших наблюдалось значительное улучшение (увеличение межрецидивного периода в 3 раза - до 7 мес.), у 58,0 % улучшение (ремиссии увеличивались в 1,5 - 2 раза) и только у 10,5 % больных терапевтический эффект был мало выражен или отсутствовал. Из 200 больных 77 были обследованы через 2 г. после регулярной, дважды в год, вакцинации. При этом у 40 больных (52,0 %) клинические симптомы РГИ полностью отсутствовали. Подавляющее большинство из 200 больных прекратило лечение в связи с наступившим улучшением в результате вакцинации.

По данным Н.С. Потекаева и М.А. Самгина (кафедра кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова), после регулярного применения вакцины у 233 больных рецидивирующим генитальным герпесом наступало удлинение периодов ремиссии заболевания до 1 - 3 лет. 88 больных обследовались этими авторами через 5 лет после регулярной четырехлетней вакцинации: полное излечение наблюдалось у 42 человек; значительное улучшение - у 24 человек, что соответствовало 75 % больных РГИ.

Лиофилизированная вакцина представляет собой аморфную массу от желтого до розового цвета, гигроскопична. Выпускается во флаконах по 0,3 мл, предназначена для внутрикожного введения. Одна прививочная доза - 0,2 мл. В упаковке - 5 флаконов и инструкция по применению. Срок годности - 2 г. Вакцина с истекшим сроком годности использованию не подлежит.

При использовании вакцины следует руководствоваться инструкцией по ее применению.

Вакцинация хронически инфицированных ВПГ людей сопровождается усилением в 3 - 4 раза специфических реакций Т-клеточного иммунитета (реакции бласттрансформации лимфоцитов - РБТЛ), реакции задержки миграции лимфоцитов (РЗМЛ), тогда как высокий уровень В-клеточных реакций (титр антител, выявляемый в реакциях нейтрализации и связывания комплемента) остается неизменным. Усиление РБТЛ на антигены ВПГ сохранялось в течение 45 дней после курса внутрикожной вакцинации (5 инъекций).

Сравнительное изучение активности реакций Т-клеточного иммунитета у вакцинируемых показало усиление специфической Т-киллерной активности лимфоцитов. Вакцинация способствует стимуляции высокой активности NK-клеток и прекращению вирусемии.

Как непосредственно после вакцинации, так и в отдаленные сроки (6 месяцев после вакцинации) вирусемию у обследованных больных методом ПЦР не обнаруживали, а методом МФА - выявляли в лейкоцитах крови у 6 из 50 случаев.

У больных офтальмогерпесом проведение 2 курсов вакцинации в год способствовало повышению уровня IgA в слезной жидкости и не влияло на уровень специфических IgM и IgG в сыворотке крови.

Таким образом, проведенные многолетние клинико-вирусологические исследования по разработке и внедрению в практику инактивированной формалином дивакцины против ВПГ-1 и ВПГ-2 показали ее выраженную активность в профилактике рецидивов ХГИ, обусловленную активацией реакций клеточного иммунитета и специфической десенсибилизацией.

Цель вакцинации - активация клеточного иммунитета, его иммунокоррекция и специфическая десенсибилизация организма.

- больные ХГИ (с клиническими проявлениями) и обострениями болезни (рецидивами) - чаще 3 раз в год;

- пожилые люди - на общих основаниях;

- ВИЧ-инфицированные пациенты в 1-й и 2-й стадии - до развития активной симптоматики СПИД.

Подбор пациентов и проведение вакцинации осуществляет лечащий врач, ответственный за проведение вакцинопрофилактики. Контроль за соблюдением условий вакцинации, а также транспортированием, хранением, учетом вакцины и возможных нежелательных реакций при проведении вакцинации возлагается на органы, осуществляющие государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

При организации и проведении вакцинации необходимо руководствоваться нормативными и методическими документами в сфере организации и проведения иммунопрофилактики инфекционных заболеваний, а также инструкцией по применению препарата (характеристика вакцины, способ и техника ее введения, медицинские противопоказания, побочные действия, условия хранения и транспортирования и т.д.).

Вакцинацию проводят в лечебных организациях (стационар, диспансер, поликлиника) под контролем врача. Вакцину применяют в стадии ремиссии, не ранее чем через 5 дней после полного исчезновения клинических проявлений герпетической инфекции; при офтальмогерпесе - не ранее чем через 1 мес.

Курс вакцинации при герпетической инфекции кожи и слизистых состоит из 5 инъекций, которые проводят с интервалом в 7 дней.

Больным с осложненной герпетической инфекцией (рецидивы - 1 и более раз в месяц) 2-ю и последующие инъекции повторяют с интервалом в 10 дней. Через 6 мес. проводят повторный курс вакцинации (5 инъекций).

Содержимое флакона растворяют в 0,3 мл растворителя (вода для инъекций приобретается в аптеке). Для этого растворитель с помощью шприца с иглой вносят во флакон с вакциной, который затем встряхивают до полного растворения содержимого. Растворенный препарат должен представлять собой слегка опалесцирующую жидкость от бледно-желтоватого до розоватого цвета.

1) герпетическая инфекция в активной стадии (рецидив). Вакцинацию проводят не ранее чем через 5 дней с момента исчезновения клинических проявлений, при офтальмогерпесе - не ранее чем через 1 мес.;

2) острые инфекционные и неинфекционные заболевания;

3) хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации;

4) злокачественные новообразования;

6) аллергия к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов;

7) наличие активной симптоматики СПИД.

После введения вакцины в отдельных случаях могут развиваться местные и общие реакции.

Местная реакция: гиперемия кожи диаметром до 2 см в течение первых суток и слабое кратковременное жжение являются нормальной реакцией организма на введение препарата.

Общая реакция может выражаться в незначительном повышении температуры, слабости, проходящих без лечения.

При возникновении более выраженных местных и общих реакций или обострении основного процесса вакцинацию следует прекратить. Вакцинация может быть продолжена после полного исчезновения клинических проявлений общей реакции на введение вакцины.

Все случаи более выраженных местных и общих реакций у больного должны быть обследованы врачом и занесены в медицинскую документацию.

1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Грибенюк С.В. Герпес, этиология, диагностика, лечение. М.: Медицина, 1986. 351 с.

3. Кузьмин В.Н. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин //Лечащий врач. 2009. № 3. С. 42 - 47.

4. Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Лазаренко А.А., Алимбарова Л.М., Давыдова А.А. и соавт. Инактивированная вакцина против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов как средство иммунокоррекции при хронической герпетической инфекции //ЖМЭИ, 1999. № 6. С. 98 - 102.

5. Баринский И.Ф., Карпович Л.Г., Губанова Е.И., Алимбарова Л.М. и соавт. Механизм лечебного эффекта герпетической поливакцины при хроническом офтальмогерпесе и герпесе гениталий //Вопросы вирусологии, 2000. Т. 45. № 1. С. 30 - 33.

6. Марченко Л.А. Генетический герпес у женщин (клиника, диагностика, лечение) //Materia Medica, 1996. № 2 (10). С. 53 - 73.

7. Баринский И.Ф., Сидорович И.Г., Лазаренко А.А. и др. Способность полиоксидония повышать иммуногенность герпесвирусных вакцин //Иммунология 2001, № 2. С. 17 - 20.

8. Баринский И.Ф., Самойленко И.И., Зайцев А.В. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции //Российский журнал кожных и венерических болезней (герпес), 2006. № 1. С. 43 - 47.

9. Мартынов В.А. Герпетическая инфекция: Учебно-методическое пособие для студентов, интернов и врачей. Рязанский государственный мед. университет им. ак. И.П. Павлова. Рязань, 2008 г.

10. Barinsky I.F., Herpetic infection as a secondary immunodeficiency and ways of its correction //Sov. Med. Reviews, No. 5. 1993. P. 1 - 21.

11. Oxman M.N., Levin M.J., Jonson G.R., Strauss S.E. et al //N. Engl. J. Med., 2005. 352. P. 2271 - 2284.

12. Menior B., Longnecker R., Roisman B. //J. Inf., 1998. 158. P. 602 - 611.

13. Corev L. et al//JAMA, 1999. 282. P. 331-340

14. Stanberry L. R. et al//New Engl. J., J. Med., 2002. 347. P. 1652 - 1661.

Читайте также:

• Яблочный уксус при лишае у собаки
• Каприновая кислота от вшей и гнид
• Ветрянки из пластиковых бутылок
• Папилюкс papillux средство от бородавок и папиллом
• Можно курить когда у тебя герпес на губе

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.