Особенности иммунного ответа при герпесе

Вирусы герпеса широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма-хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции [1, 2, 9]. Вирусами герпеса инфицировано 65–90 % населения планеты. По данным ВОЗ, смертность, обусловленная герпесвирусами, занимает второе место после гриппа. Считается, что на территории России различными формами герпетической инфекции страдают около 20 млн человек. Особую актуальность герпетическая инфекция приобрела в связи с одновременной циркуляцией в организме человека нескольких серотипов вирусов одновременно. При герпесе, как и при других заболеваниях с персистенцией вируса, часто развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и её неспособностью полностью элиминировать вирус из организма [1, 9, 10]. По данным ряда исследователей, у больных с хронической герпесвирусной инфекцией в сравнении с контролем обнаружено достоверное повышение цито-токсических клеток (CD8), лейкоцитарного индекса интоксикации, снижение содержание Т-хелперов (CD4), T-клеток (CD3), иммуно-регуляторного индекса в периоде обострения заболевания. Изменения клеточного иммунитета зависело от периода заболевания и степени тяжести патологического процесса, то есть, чем тяжелее протекало заболевание, тем выраженнее были иммунологические изменения [3, 4, 11, 12]. При наличии микст-инфекции (герпес 1, 2 типов в комплексе с цитомегаловирусом) авторы отмечали увеличение количества активированных T-лимфоцитов и клеток T-хелпера, тогда как смешанная инфекция (цитомегаловирусная инфекция и ВЭБ-инфекция) сопровождалась острым уменьшением в лимфоцитах CD3+/CD95+ [5,10].

Спектр клинических проявлений герпесвирусных инфекций отличается значительным разнообразием, однако все более характерным для данных инфекций становится атипичное течение с преобладанием первично-хронических и рецидивирующих форм [1, 9]. Все чаще хронические герпесвирусные инфекции ассоциируются с формированием у больных синдрома хронической усталости [6, 13].

В последние годы при изучении патогенеза герпесвирусных инфекций были получены доказательства ключевой роли иммунной системы и неспецифической резистентности организма в развитии особенностей течения заболевания. Это связано с тем, что нарушения иммунного реагирования являются немаловажным фактором, определяющим течение болезни и ее исход. Знание особенностей иммунопатогенеза хронической формы герпесвирусных инфекций позволит предупредить развитие активного непрерывно-рецидивирующего варианта заболевания и позволит наиболее эффективно определить тактику терапии, особенно у пациентов с часто рецедивирующими формами.

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей иммунного ответа при хронической герпетической инфекции и оценка эффективности сочетанной противовирусной и иммуномодулирующей терапии (Панавир и Глутоксим).

Материалы и методы исследования

Основную группу составили 30 пациентов обоего пола с хронической рецидивирующей инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирусом (ЦМВ) или их сочетанием (микст-инфекция) возрастом от 20 до 50 лет. Отбор больных в группы осуществлялся методом сплошного наблюдения при обращении в консультативную поликлинику Красноярской краевой клинической больницы. Анализ результатов проводился при обострении заболевания.

Контрольную группу составили 36 практически здоровых на момент обследования человек, идентичных по полу и возрасту, без острых патологических процессов в течение 2-х месяцев, предшествующих обследованию, а также хронических заболеваний в анамнезе.

Для иммунологического исследования в утренние часы натощак согласно стандартной методике у всех пациентов проводилось взятие периферической крови из локтевой вены в вакуумные пробирки Green Vac-Tube (Южная Корея) с консервантом, содержащим раствор Li-гепарин и этилендитетрамин (ЭДТА).

Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов проводилось после инкубации сыворотки крови с раствором ПЭГ-6000 и последующим учетом результатов на фотоэлектроколориметре фильтр № 1 (длина волны 315 нм). Концентрация сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG измерялась методом Mancini [12]. Определение количественных показателей фагоцитарного звена производилась методом латексной агглютинации [7].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни (T) [8].

Результаты исследования и их обсуждение

Все пациенты с хронической формой герпесвирусной инфекции при осмотре предъявляли жалобы на наличие у них без видимых причин выраженной утомляемости, усталости и снижения работоспособности, которые отмечались в течение последних 1–3 лет. У 7 больных (23,33 %) на протяжении этого срока отмечалась постоянная температура до 37,2–37,5 °С с периодическими повышениями до 38 °С и ознобами. Значительная часть обследованных (21 человек; 70,00 %) предъявляли жалобы на эпизоды повышения температуры до 38°С, повторяющиеся 2–4 раза в год и продолжающиеся до 2–3 недель. Практически все пациенты (93,33 %) отмечали частые периодические боли в горле или повторные ОРВИ (5 и более раз в год). У большинства имели место разной степени выраженности головные боли, нарушения сна и ухудшение памяти (17 человек; 56,67 %), миалгия (66,67 %), артралгия (26,67 %) и мышечная слабость с быстрой утомляемостью (83,33 %). При осмотре у 22 больных (73,33 %) определялись увеличение и легкая болезненность лимфатических узлов, чаще – шейных, затылочных и нижнечелюстных, а у 7 человек (23,33 %) установлено наличие гепатоспленомегалии. Учитывая данную симптоматику, больным был выставлен диагноз СХУ (по МКБ 10 – G93.3).

В качестве стандартной терапии назначался Панавир – высокомолекулярный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов, обладающий противовирусным действием за счёт индукции интерферонов всех субклассов, а также Глутоксим, являющийся иммуномодулятором и системным цитопротектором за счёт влияния на внутриклеточные процессы тиолового обмена.

После лечения субфебрильная температура тела и боли в горле сохранялись лишь у 5 пациентов (16,7 %). Лимфаденопатия отмечалась всего у 8 пациентов (26,7 %), миалгии – у 7 (23,3 %), слабость, утомляемость – у 10 (33,3 %), а нарушения памяти и расстройства сна – у 9 (30 %).

Таким образом, после комбинированной противовирусной и иммуномодулирующей терапии отмечается значительная регрессия основных симптомов заболевания.

В иммунограмме больных хронической герпесвирусной инфекцией до лечения по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 1) отмечалось увеличение процентного содержания лимфоцитов, но не выявлялось абсолютного лимфоцитоза, Т-лимфоцитоза. Отмечался дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов за счет снижения содержания CD4-клеток и увеличения количества CD8-цитотоксических лимфоцитов, что, вероятно, объясняется стимуляцией дифференцировки CD8-клеток при длительной персистенции вирусов в организме.

По сравнению с контрольной группой отмечалось уменьшение содержания IgА в сыворотке крови и увеличение уровня ЦИК, уровни же других классов иммуноглобулинов достоверно не различались. Также было отмечено уменьшение количества активно-фагоцитирующих клеток и подавление их поглотительной способности.

После лечения в группе больных с хронической герпесвирусной инфекцией наблюдалось стремление к нормализации иммунорегуляторного индекса за счёт роста процентного содержания CD4 и снижения уровня CD8, что связано с уменьшающейся вирусной нагрузкой. Отмечалась тенденция к увеличению уровня IgА в сыворотке крови и достоверное увеличение уровня IgG по сравнению с группой контроля, несколько уменьшался уровень ЦИК. По фагоцитарному звену отмечена нормализация показателей поглотительной активности (фагоцитарный индекс достоверно с контролем не различался).

По маркёрограмме герпесвирусных инфекций при сравнении групп между собой (табл. 2) значительно снижалось содержание Ig G EBNA к ВЭБ, практически не встречались маркёры активации ВЭБИ (Ig G EA к ВЭБ – у 3,33 %, Ig M VCA к ВЭБ – у 3,33 %), увеличивалась авидность Ig G VCA к ВЭБ. Отмечено снижение титра IgG к ВПГ и ЦМВ и увеличение авидности этих антител.

Показатели иммунного статуса больных хроническими герпесвирусными инфекциями до и после лечения (M ± m)

Обмен опытом

При изучении влияния инфекций матери на течение и исходы беременности особый интерес представляют вирусы семейства Herpesviridae. Это связано с их убиквитарностью (широким распространением), способностью к пожизненной персистенции (persistence - упорство, постоянство, англ.) с периодической активизацией при иммунодефицитных состояниях и переходом латентных форм в манифестные и генерализованные.

Первичная и возвратная инфекции при беременности могут оказать повреждающее воздействие на плаценту, плод и новорожденного, вызвать тяжелые врожденные заболевания.

Широкое распространение этих инфекций, недостаточность законодательной базы, стандартов обследования, недооценка врачами клинического профиля значимости современных лабораторных тестов в ряде случаев приводят к неправильному назначению и интерпретации анализов, необоснованному назначению терапии ("по диагностическим титрам"), необоснованному прерыванию беременности, отсутствию контроля над группой риска (серонегативные). Для наилучшего понимания значения результатов диагностики герпес-инфекций важно представлять биологические свойства вирусов, особенности жизненного цикла, распространенность и характер вызываемых ими заболеваний.

Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1-ого и 2-ого типов (HSV-1 и HSV-2), вирусом ветряной оспы (VZV), цитомегаловирусом (CMV) опасны для здоровья беременных и плода и отнесены к группе TORCH инфекций [3, 10, 13, 7, 8]. В последние годы расширено представление о патогенетическом значении вируса Эпштейна - Барр (EBV). Доказано, что EBV также может приводить к внутриутробному инфицированию плода с неблагоприятными исходами беременности и влиять на состояние здоровья детей раннего возраста. Установлено, что определенный вклад (особенно при микст-инфекции) в перинатальную патологию может вносить и вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) [4].

Первичное инфицирование герпес-вирусами в большинстве случаев протекает мягко или бессимптомно. Попав в организм человека, герпес-вирусы адсорбируются на клетке, освобождаются от внешней оболочки, нуклеокапсид вируса проникает в цитоплазму, затем в ядро клетки, в ядре происходит транскрипция - считывание генетической информации с геномной ДНК. В цитоплазме клеток осуществляется трансляция (синтез вирус-специфических белков на матрице иРНК). Первыми синтезируются сверхранние белки (IE), которые координируют дальнейшую экспрессию вирусного генома, ряда клеточных генов и в дальнейшем не входят в структуру вируса. Выявление сверхранних белков (IEА) или антител к ним свидетельствует об активном размножении вируса, об активном инфекционном процессе. Затем появляются ранние белки (Е), способствующие репликации вирусной ДНК и образованию структурных вирусных белков (L), далее происходит биосинтез вирусных компонентов, сборка вирионов и выход их из клетки. Образуется новое поколение зрелых полноценных вирусных частиц, а сама клетка гибнет.

Такой тип взаимодействия вируса и клетки называется продуктивным (синонимы: активная инфекция, размножение, активизация, репликация или репродукция). Но инфекционный процесс может остановиться на любой стадии. Так, герпес-вирусы могут существовать в форме латентной (скрытой) инфекции, когда неинфекционный вирус (нуклеокапсид без внешней оболочки) присутствует в какой-либо ткани, не размножается и его практически нельзя обнаружить. При иммунодефицитных состояниях вирус снова начинает размножаться - активизация или реактивация. Активная и латентная стадии персистирующей инфекции не являются стабильными, в течение жизни человека они сменяют одна другую.

Активизация инфекции может привести к развитию клинически выраженных форм, но чаще протекает бессимптомно. На протяжении "здоровой жизни" хозяина появляются новые вирусные генерации, незначительные для того, чтобы быть замеченным хозяином, но достаточные для продукции инфекционного потомства, способного инфицировать других лиц или плод у беременной женщины. Иллюстрацией бессимптомной активизации является обнаружение анти-CMV IgM у 7-8 % доноров крови, определение ДНК CMV вируса у 10 % здоровых детей раннего возраста в моче, выявление ДНК CMV в генитальном тракте и сперме у практически здоровых женщин и мужчин [11].

В случае первичного заражения герпес-вирусами при нормально функционирующей иммунной системе запускаются последовательные реакции, индуцирующие формирование специфического иммунитета в течение 14-28 дней. Происходит стимуляция B-лимфоцитов. Они вырабатывают сначала IgМ с небольшой специфичностью и большой контактирующей поверхностью. Затем появляется клон B-клеток, способных вырабатывать высокоспецифичные IgG. В начале первичной инфекции обнаруживаются низкоавидные (непрочно связывающиеся с антигеном) IgG, а в дальнейшем продуцируются более совершенные высокоавидные IgG. Далее формируются B-клетки памяти, которые при повторном контакте с антигеном способны за короткое время активировать другие клоны вырабатывать IgG [6].

IgМ и низкоавидные IgG при первичной инфекции обнаруживают от 4-6 дней с начала клинических проявлений до 2 месяцев с пиком на 2-й неделе. Концентрация высокоавидных IgG нарастает, достигает максимума на 4-6-й неделе первичной инфекции, затем в более низких титрах высокоавидные IgG обнаруживают многие годы. Низкоавидные IgG - можно обнаружить только при первичной инфекции. Рецидив не всегда сопровождается появлением антивирусных IgM и приростом титров G-антител.

В результатах лабораторных анализов соотношение низко- и высокоавидных IgG выражается в виде индекса авидности (ИА).

Если ИА не превышает 35-40 %, существует значительная вероятность протекания острого первичного инфекционного процесса с серьёзной угрозой для плода.

При ИА от 40 до 60 % говорить уверенно об остроте процесса нельзя (серая зона). Необходимо повторное исследование индекса через 1-2 недели.

ИА более 60-70 % говорит о том, что у пациента выявлены высокоавидные IgG, пациент ранее был инфицирован цитомегаловирусом, вирус пожизненно находится в его организме. Риск заражения плода относительно низкий.

Таким образом, активная стадия как при бессимптомной, так и при манифестной форме инфекции может быть обнаружена лабораторными методами. Лабораторные маркеры активизации - это антитела к сверхранним белкам (анти CMV - IEA-антитела), IgM к структурным белкам (L), низкоавидные IgG, нарастание титров IgG антител, появление сероконверсии (т. е. появление положительной реакции на антитела в ранее отрицательных образцах), увеличение частоты выявления вирусов в различном клиническом материале.

При герпес-инфекциях вирус не элиминируется из организма. Вирус находится в организме одновременно со специфическими IgG после заражения пожизненно. Поэтому специфические IgG к герпес-вирусам являются косвенным показателем инфицированности. Неэффективность специфического гуморального и клеточного иммунитета связана с тем, что вирус существует в виде субвирусных структур - ДНК-белкового комплекса (латенция), а не в виде полных, неповрежденных частиц. В этом состоянии вирус недоступен действию вируснейтрализующих антител и Т-киллеров - "иммунное ускользание" [6].

Частота выявления IgG к HSV и CMV или показатель инфицированности этими вирусами женщин репродуктивного возраста г. Хабаровска составляет 97,2-97,6 %, значит только 2-3 % беременных женщин в г. Хабаровске не инфицированы герпес-вирусами, и только у части этих женщин во время беременности может произойти первичное заражение с высоким риском трансплацентарной передачи (для CMV-40-50 %, для HSV - до 70 %) [9, 10, 13]. Из сказанного следует, что у беременных г. Хабаровска передача инфекции плоду может происходить, главным образом, при возвратной инфекции или реактивации уже существующего в организме персистирующего вируса или при суперинфекции (заражение новым штаммом уже инфицированной женщины). Риск передачи вируса плоду при возвратной инфекции снижается (CMV 0,2-2 %, HSV 2-5 %). Серологические маркеры активизации или реактивации персистирующей герпетической и цитомегаловирусной инфекции - анти-HSV IgM к структурным белкам, анти-CMV IgM к структурным и сверхранним белкам - нами выявлены у беременных женщин г. Хабаровска в 3,2 %, 2,4 % и 2,9 % случаев соответственно. Низкоавидные IgG и к HSV и к CMV - в 2,0 %) [9].

В целом у иммунокомпетентных пациентов высота титров специфических IgG коррелирует с наличием острой инфекции, но в каждом случае титр IgG зависит не столько от количества вируса, сколько от состояния иммунной системы конкретного пациента и даже от используемой для диагностики тест-системы. Более того, часто при острой и тяжелой инфекции на фоне иммунодефицита наблюдается низкая концентрация IgG. Высокие титры анти-HSV IgG выявляли у 71 % женщин репродуктивного возраста, высокие титры анти-CMV IgG - у 53 [9]. Антитела способствуют противовирусной защите. Поэтому проводить диагностику на основании высоты титров антител или ставить целью снижение титров антител при беременности - ошибочно.

Таким образом, выявление высоты титров антител имеет относительное диагностическое значение. Простой серологический тест на наличие специфических IgG, свидетельствующих об инфицированности, или выявление титра IgG не может быть использованы для постановки диагноза.

Уровень анти-CMV и анти-HSV IgG в сыворотке крови матери не имеет диагностического значения для новорожденного. Уровень анти-CMV или анти-HSV IgG в сыворотке крови ребенка в неонатальном периоде не имеет диагностического значения [10].

Клинические и лабораторные данные должны быть рассмотрены в совокупности.

Методы лабораторной диагностики герпес-вирусных инфекций подразделяют на две группы: прямые и непрямые.

Прямые методы, направленные на выявление возбудителя (на культуре тканей, лабораторных животных), выявление его антигенов, ранних белков (реакция иммунофлюоресценции - РИФ, биочиповая технология) и/или выявление вирусного генома - ДНК (методом ПЦР) в разном клиническом материале (продолжительность выявления вируса при первичной инфекции составляет до 1 месяца, при рецидиве - 7-10 дней).

Культуральный метод не применяется в учреждениях практического здравоохранения в настоящее время из-за его длительности, трудоемкости, большой стоимости. Цитологическое исследование, метод электронной микроскопии также не применяются из-за низкой чувствительности и специфичности. По чувствительности, специфичности, доступности, относительно невысокой стоимости и быстроте получения результатов ПЦР предпочтительнее других методов для использования в диагностических целях.

Диагностически значимым является выявление ДНК герпес-вирусов в аутопсийном материале в случаях гибели плодов и новорожденных, при этом относительно CMV, EVB, HHV-6 важен количественный метод [14, 13].

Непрямые серологические методы: иммуноферментный (ИФА) и РИФ, направлены на выявление антител в сыворотке крови, плазме, спинномозговой жидкости; с помощью этих методов можно установить форму и стадию инфекции.

В диагностически сложных случаях используется референтный метод иммуноблот и биочиповые технологии. Иммуноблот позволяет раздельно детектировать IgM и IgG к отдельным белкам герпес-вирусов, следить в динамике за сменой белков, что имеет высокое диагностическое и прогностическое значение.

Диагностика герпетической инфекции во время беременности

При генитальном герпесе диагноз ставят по клинической картине, учитывая продромальную болевую симптоматику и типичные мелкие везикулярные высыпания у беременной. При сомнении в диагнозе из этих везикул можно выявить ДНК HSV методом ПЦР.

Формы активной стадии герпетической инфекции

1. Первичная инфекция. Развивается после заражения вирусом неинфицированного ранее лица. У неинфицированных пациентов антитела не определяются, первичная инфекция сопровождается сероконверсией, появлением специфических IgM, низкоавидных IgG, нарастанием титров антител, выявлением ДНК вируса в клинических образцах. Первичная инфекция может развиваться с выраженными клиническими проявлениями в виде везикулярных высыпаний или с бессимптомной секрецией вируса. При первичной генитальной герпетической инфекции у беременной женщины особенно высок риск передачи инфекции плоду, поэтому для врача акушера-гинеколога важна целенаправленная работа по выявлению случаев первичной инфекции [13, 15, 16].

2. Рецидив герпеса: повторно регистрируемые клинические проявления герпеса. Обнаруживаются следующие лабораторные маркеры: высокоавидные анти-HSV IgG+, анти-HSV IgM ± выявление ДНК вируса в клинических образцах.

3. Первый эпизод герпеса: впервые выявленные клинические проявления у ранее инфицированных лиц. Лабораторные маркеры: высокоавидные анти-HSV IgG+, анти-HSV IgM ± выявление ДНК вируса в клинических образцах.

4. Бессимптомная герпетическая инфекция. У беременных с генитальным герпесом в анамнезе или у больного герпесом партнера выявляются серологические маркеры активизации и/или ДНК вируса в клинических образцах [6].

Неактивная стадия герпетической инфекции - латентная инфекция. Инфекционный вирус не обнаруживается в клинических пробах. Вирус сохраняется в виде ДНК - белкового комплекса в корешковых ганглиях сакральных нервов. Обнаруживаются высокоавидные анти-HSV IgG.

Диагностика цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) во время беременности

Рутинный серологический скрининг в настоящее время не рекомендуется. Диагностику ЦМВИ проводят в случаях, когда беременная перенесла гриппоподобное заболевание или заболевание, сходное с инфекционным мононуклеозом, а также при появлении подозрительных эхо-графических данных. При ЦМВИ различают активные и неактивные стадии. Неинфицированная женщина, у которой нет ни клинических, ни лабораторных маркеров инфекции, представляет группу риска, так как она может быть инфицирована во время беременности. Поэтому необходимо таких женщин повторно исследовать раз в 3 месяца для выявления опасной для плода первичной инфекции [13, 16, 17].

Активные формы ЦМВИ

1. Первичная ЦМВИ. Инкубационный период составляет 2-12 недель. Процесс размножения вируса медленно нарастает, продолжительность активной стадии первичной инфекции от 2 до 6-8 месяцев. Лабораторные маркеры, указывающие на размножение CMV: выявление ДНК CMV в клинических пробах (крови, в генитальных мазках, моче, слюне, ликворе), обнаружение анти-CMV IgM и IgG к сверхранним белкам EIA, анти- CMV IgM к структурным белкам L, низкоавидных анти-CMV IgG, 4-кратный прирост титров G- антител в парных сыворотках, сероконверсия [16, 17].

Титры анти-CMV IgG могут колебаться, их повышение или падение не всегда позволяет оценить активность вируса. Анти-CMV IgM могут отсутствовать у больных с выраженной цитомегалией и, наоборот, определяться при отсутствии других признаков активации вируса. Анти-CMV IgM могут выявляться при наличии ревматоидного фактора, активной репликации других вирусов герпеса. Низкоавидные анти-CMV IgG выявляются только при первичной инфекции. По мере развития иммунного ответа размножение вируса прекращается. Инфекция переходит из активной стадии в неактивную.

2. Реактивация латентной инфекции. При возвратной инфекции под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов (интеркуррентные инфекции, беременность, применение иммунодепрессантов, облучение, онкогематологические заболевания, диабет, СПИД) происходит снижение клеточного иммунитета. При этом персистирующий вирус переходит из неактивной (латентной) в активную фазу (активизация, реактивация, размножение). Появляются маркеры активизации (кроме низкоавидных IgG). Активизация может происходить как бессимптомно, так и с клиническими проявлениями.

Неактивная форма ЦМВИ

Латентная инфекция. На этой стадии вирус не размножается, персистирует в эпителиальных клетках протоков и паренхиме слюнных желез, лимфоретикулярных клетках почек, лейкоцитах периферической крови. Маркеры репликации вируса не определяются. Выявляются только анти-CMV IgG, последние циркулируют в крови в течение всей жизни и имеют тенденцию к снижению титра.

Эффективность противовирусных препаратов может реализоваться только в фазе репликации вируса, при активных формах. Программа ведения и лечения беременных женщин составляется c учетом форм и стадий герпес-инфекций. Основные положения о диагностике герпес-инфекций были сформулированы комитетом ВОЗ в 1985-1986 гг. и используются с тех пор в мировой литературе [1, 2, 13, 14, 15, 16, 17].

В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes — ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано с их значительной эпидемиологической ролью и социальной значимостью в современном мире. Неуклонный рост числа герпетических заболеваний у взрослых и детей обусловливает необходимость всестороннего изучения герпетической инфекции и разработки эффективных методов профилактики и лечения разнообразных форм этой инфекции. Среди вирусных инфекций герпес занимает одно из ведущих мест в силу повсеместного распространения вирусов, многообразия клинических проявлений, как правило, хронического течения, а также различных путей передачи вирусов.

Он входит в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Герпес-вирусы могут циркулировать в организме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают тяжелые заболевания со смертельным исходом. По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте (15,8%) после гепатита (35,8%).

Герпес-вирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae и в настоящее время наиболее четко классифицированы. Семейство Herpesviridae включает в себя более 80 представителей, 8 из которых для человека наиболее патогенны (human herpes virus-HHV). Герпес-вирусы — филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов — подразделяются на 3 подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей: α, β и γ (табл. 1, по данным Н. Г. Перминова, И. В. Тимофеева и др., Государственный научный центр вирусологии и биотехнологий).

α-герпес-вирусы, включающие HSV-1, HSV-2 и VZV, характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция α-герпес-вирусов протекает в различных типах клеток, вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях.

β-герпес-вирусы видоспецифичны, поражают различные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. К этой группе относятся CMV, HHV-6, HHV-7.

γ-герпес-вирусы характеризуются тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в которых они длительно персистируют и которые могут трансформировать, вызывая лимфомы, саркомы. В эту группу входят вирус Эпштейна-Барр и HHV-8-герпес — вирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV). KSHV является наиболее близким по геномной организации Т-клеточно-тропному обезьяньему герпес-вирусу Саймири (HVS).

Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере, EBV и HVS) трансформировать клетки in vitro. Все герпес-вирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДНК), икосадельтаэдрическому капсиду, сборка которого происходит в ядре инфицированной клетки, оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека.

В эпидемиологическом плане наиболее интересны следующие сведения о герпес-вирусах: вирионы чрезвычайно термолабильны — инактивируются при температуре 50–52°С в течение 30 мин, при температуре 37,5°С — в течение 20 ч, устойчивы при температуре 70°С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50-процентном растворе глицерина. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпес-вирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве — до 3 ч, во влажных медицинских вате и марле — до их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч).

Уникальными биологическими свойствами всех герпес-вирусов человека является тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпес-вирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпес-вирусов — это пожизненное сохранение вирусов в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпес-вируса) ганглиев чувствительных нервов. Штаммы герпес-вирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпес-вируса свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее — вирус Эпштейна-Барр.

По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (простого герпеса 1 и 2 типов, варицелла зостер, цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпеса человека 6 и 8 типов). В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем, при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т. п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции.

Герпес-вирусные инфекции широко распространены в мире и имеют тенденцию к неуклонному росту. Особенностью герпес-вирусной инфекции является возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем, чем и обусловлено многообразие вызываемых герпес-вирусами заболеваний, варьирующих от простых кожно-слизистых до угрожающих жизни генерализованных инфекций. Важное свойство герпес-вирусов — это способность после первичного инфицирования в детском возрасте пожизненно персистировать в организме и реактивироваться под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов.

Инфицирование человека указанными герпес-вирусами сопровождается клиническими симптомами соответствующего острого инфекционного заболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей: внезапная эритема (вирус герпеса человека 6 типа), афтозный стоматит (вирусы простого герпеса 1 или 2 типов), ветряная оспа (вирус варицелла зостер), инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна-Барр), мононуклеозоподобный синдром (цитомегаловирус). У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпес-вируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онкогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.

Часто, особенно при снижении иммунореактивности организма, герпес-вирусы выступают в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к более тяжелому, с необычными клиническими проявлениями, течению основного заболевания. Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, а также ЦМВ входят в число возбудителей TORCH-инфекций. Они играют важную роль в нарушении репродуктивной функции человека, развитии серьезных заболеваний матери, плода, новорожденного и детей младшего возраста.

Вызываемые вирусами ВПГ, CMV, ВЭБ заболевания рассматриваются как СПИД-индикаторные в связи с их частым обнаружением при данной патологии. В 1988 г. они включены в расширенное определение случаев, подлежащих эпидемиологическому надзору по поводу СПИДа. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о роли некоторых герпес-вирусов (ВГЧ-8, ЦМВ, ВЭБ и др.) в развитии ряда злокачественных новообразований: назофарингеальной карциномы, лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфомы, рака груди, аденокарциномы кишечника и простаты, карциномы цервикального канала шейки матки, саркомы Капоши, нейробластомы и др.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, а частота инвалидизации — 50%), офтальмогерпес (почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы) и генитальный герпес.

Все методы индикации и идентификации вирусов основаны на следующих принципах:

выявление вируса per se (электронная микроскопия);
выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток (накопление вирусов в чувствительных к ним клетках);
выявление и идентификация вирусов с помощью антител (МФА, ИФА, РАЛ, ИБ, РН, РСК);
выявление и идентификация нуклеиновых кислот (ПЦР, МГ).

Электронная микроскопия: быстрая диагностика позволяет обнаружить ГВ или их компоненты непосредственно в пробах, взятых от больного, и дать быстрый ответ через несколько часов. Возбудитель выявляют с помощью электронной микроскопии клинического материала при негативном контрастировании.

Серологические методы уступают по информативности и чувствительности другим способам лабораторной диагностики и не позволяют с достаточной степенью достоверности установить этиологию той или иной формы заболевания. Нарастание титров антител происходит

в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса, и в то же время оно может и не наблюдаться у иммунодефицитных лиц. Для установления 4-кратного нарастания титра антител к герпес-вирусной инфекции (показатель первичной инфекции) необходимо исследование парных сывороток. Серологические реакции (РСК, РН) обладают высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью, а кроме того, сложны в постановке.

Широкое практическое применение получили иммунофлюоресцентный метод, ИФА, РАЛ, ИБ.

Наиболее точным методом диагностики герпес-вирусной инфекции является выделение вируса из различных клеточных культур.

Для обнаружения вируса герпеса используют молекулярно-биологические методы: полимеразную цепную реакцию и реакцию молекулярной гибридизации, которые позволяют выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. ПЦР может считаться самой чувствительной и быстрой реакцией. Чувствительность метода дает возможность определить одну молекулу искомой ДНК в образцах, содержащих 10 клеток.

Лечение герпетической инфекции до настоящего времени остается сложной задачей. Хроническое течение процесса приводит к иммунной перестройке организма: развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакции клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма. Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующихся для лечения герпетической инфекции, лекарственных средств, обеспечивающих полное излечение от герпеса, не существует. Герпес-вирусная инфекция относится к трудно контролируемым заболеваниям. Это связано, в первую очередь, с разнообразием клинических поражений, развитием резистентности вируса к лекарственным средствам, наличием у герпес-вирусов молекулярной мимикрии. Поэтому для успешного лечения герпетической инфекции необходимо правильно подобрать противовирусный препарат, его дозу и длительность лечения, использовать комбинацию различных лекарств. В схемы терапии для повышения эффективности лечения необходимо также включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса, а также патогенетические средства, облегчающие состояние пациента.

В настоящее время все антигерпетические средства подразделяются на 3 основные группы антивирусных препаратов (табл. 3).

Механизм действия химиопрепаратов (аномальных нуклеозидов: валтрекса, вектавира, фамвира, цимевена) связан с угнетением синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

В препаратах-иммуномодуляторах (алпизарин, имунофан, ликопид, полиоксидоний) активно действующие вещества обладают иммуностимулирующими свойствами в отношении клеточного и гуморального иммунитетов, окислительно-восстановительных процессов, синтеза цитокинов.

Препараты-индукторы ИФН (амиксин, неовир, циклоферон) сочетают этиотропный и иммуномодулирующий эффекты действия. Препараты индуцируют образование эндогенных ИФН (α, β, γ) Т- и В-лимфоцитами, энтероцитами, гепатоцитами.

Особое место среди средств антигерпес-вирусной терапии занимает герпетическая вакцина для активации клеточного иммунитета, его иммунокоррекции в фазе ремиссии. Вакцинация преследует 2 цели: предупреждение первичной инфекции и возникновения состояния латентности, а также предупреждение или облегчение течения заболевания.

Однако, несмотря на наличие обширного списка антигерпетических препаратов, герпес остается до сих пор плохо контролируемой инфекцией. Это обусловлено и генотипическими особенностями возбудителя, и длительной персистенцией вируса в организме, и формированием штаммов, устойчивых к антивирусным препаратам. Максимальный клинический эффект может быть получен только при рациональной комплексной терапии лекарственных средств с различным механизмом действия.

Санкт-Петербургской группой ученых вирусологов и инфекционистов во главе с В. А. Исаковым предложена программа лечения и профилактики герпетической инфекции (табл. 4).

Преимущества комплексной терапии ГИ.

Сочетанное применение противогерпетических химиопрепаратов и иммунобиологических средств обеспечивает синергидный эффект.
Благодаря снижению дозы противовирусного ХПП уменьшается вероятность развития побочных эффектов, сокращается токсическое воздействие на организм больного.
Снижается вероятность возникновения устойчивых штаммов герпес-вирусов к данному препарату.
Достигается иммунокорригирующий эффект.
Сокращается продолжительность острого периода болезни и сроков лечения.

Таким образом, терапия ГИ является сложной и многокомпонентной задачей.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Т. К. Кускова, кандидат медицинских наук
Е. Г. Белова, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва

Читайте также: