Нобелевская премия за герпес

Герпес и нанотрубки: кто получит Нобеля

В ожидании оглашения лауреатов Нобелевской премии 2017 года аналитические компании строят прогнозы по поводу возможных кандидатов. Многолетняя статистика показывает, что наиболее точно выдавать подобные предсказания удается компании Thomson Reuters, которая занимается этим с 2002 года. В этом году данные были предоставлены ее бывшим подразделением по науке и интеллектуальной собственности Clarivate Analytics.

Нобелевская неделя начнется в понедельник, 2 октября, с объявления лауреатов по физиологии и медицине. По прогнозам Clarivate Analytics, на премию, как и в прошлом году, претендуют ученые, чьи работы были посвящены изучению рака.

Так, профессор Льюиса Кантли обнаружил сигнальные пути ферментов фосфоинозитид-3-киназ и изучил их роль в росте опухолей. Группа исследователей, состоящая из вирусолога Юань Чанг и ее мужа онколога Патрика Мура, открыла вирус герпеса восьмого типа, ассоциированный с саркомой Капоши — множественными злокачественными новообразованиями кожи.

Этот вирус обнаруживается почти у 100% пациентов с саркомой, сама же она занимает первое место среди злокачественных новообразований, поражающих больных ВИЧ-инфекцией, достигая цифр 40-60%.

Еще один кандидат на премию — профессор Карл Фристон, внесший серьезный вклад в анализ данных, полученных методами визуализации мозга, в частности, статистического параметрического картирования и воксель-базированной морфометрии.

Премию по физике Clarivate Analytics прочит тройке исследователей из США и Голландии — Фаэдону Аворису, Полу МакЮэну и Корнелису Деккеру, которые сделали значительный вклад в исследования углеродных нанотрубок, графена, графеновых нанолент и их использования в электронике.

Углеродные нанотрубки, цилиндрические структуры, состоящие из свернутых в трубку графеновых плоскостей, имеют широчайший спектр применения —

от создания сверхпрочных материалов и тросов для космических лифтов до формирования искусственных мышц и соединений между биологическими нейронами и электронными устройствами в новейших нейрокомпьютерных разработках.

Другой кандидат — Митчелл Фейгенбаум, отличившийся открытиями в области нелинейных и хаотических систем, а также открывший в 1975 году постоянную Фейгенбаума — константу, характеризующую бесконечный каскад бифуркаций (одного из механизмов перехода от порядка к хаосу) удвоения периода при переходе к детерминированному хаосу.

Кроме того, по мнению аналитиков, на премию может рассчитывать российский астрофизик Рашид Сюняев — за глубокий вклад в понимание Вселенной, в том числе ее происхождения, процессов образования галактик, аккреции дисков черных дыр и многие другие космологические явления.

Весьма велики шансы получить Нобелевскую премию у исследователей, впервые зафиксировавших гравитационные волны, однако Clarivate Analytics о них не упоминает.

Среди претендентов на премию по химии тоже есть россиянин — ведущий научный сотрудник Института химической физики (ИХФ) им. Н. Н. Семенова РАН Георгий Шульпин.

Вместе с коллегами из США Джоном Беркоу и Робертом Бергманом он может получить премию за работы в области углеродно-водородной функционализации — отрасли, разрабатывающей новые методы синтеза органических соединений.

Также в список возможных лауреатов вошел датчанин Йенс Норсков за фундаментальные достижения в области гетерогенного катализа на твердых поверхностях и команда из химиков Тсутому Миясаки, Нам-Гю Парка и Генри Снейта за открытие минерала перовскита и разработки на его основе.

Перовскитовые солнечные батареи считаются одними из самых перспективных кандидатов для создания солнечной энергетики. Так, в 2016 году австралийским ученым удалось добиться КПД 18%, в течение года они планировали довести этот показатель до 24%. Для сравнения, средняя эффективность кремниевых батарей — около 18%, при этом кремний требует запекания в несколько этапов при температуре выше 800˚C.

Батареи из перовскита можно делать при низкой температуре, к тому же они получаются в 200 раз тоньше кремниевых.

Премию по экономике могут получить исследователи Колин Камерер и Джордж Лоуэнстейн за открытия в области нейроэкономики и поведенческой экономики, Роберт Холл за анализ производительности труда и исследования, посвященные снижению уровня безработицы, и команда из Майкла Дженсена, Стюарта Майерса и Рагхурама Раджана за вклад в изучение решений, касающихся корпоративных финансов.

Имена первых лауреатов Нобелевской премии будут оглашены уже 2 октября.

Злокачественные опухоли, развивающиеся из клеток эпителиальной ткани, довольно часто поражают половые органы и генитальный тракт как у женщин, так и у мужчин. Самая распространённая среди них — опухоль шейки матки: по уровню заболеваемости она на втором месте среди онкологических заболеваний у женщин (печальную пальму первенства держит рак молочной железы). Каждый год рак шейки матки уносит 250 тысяч жизней. Учёные давно предполагали, что рак шейки матки и другие генитальные разновидности рака вызываются каким-то вирусом, передающимся половым путём, например вирусом герпеса.

Однако с герпесом у Хаузена ничего не получилось: ДНК вируса герпеса в образце опухоли шейки матки обнаружить не удалось. Поэтому учёный предположил, что рак шейки матки обусловлен не вирусом герпеса, а другим агентом — вирусом папилломы человека (HPV — human papilloma virus). Предположение неожиданное, поскольку вирус папилломы считался в то время довольно безобидным. HPV поражает эпителиальные ткани и вызывает появление доброкачественных опухолей, похожих на бородавки.

В 1974 году Хаузен опубликовал данные первого эксперимента по гибридизации культуры клеток опухолевой ткани шейки матки с РНК вируса папилломы. И снова никакой ДНК вируса папилломы в опухоли он не обнаружил. Свою неудачу Хаузен объяснил тем, что существуют различные разновидности вируса папилломы, поэтому РНК одного вида не взаимодействует в ДНК вируса другого вида. Очень скоро он нашёл экспериментальные доказательства своей гипотезы.

Вирус папилломы — маленькая двадцатигранная частица диаметром 52—
54 нм. Вирусные частицы содержат одну циклическую молекулу ДНК — около 8 тысяч пар — в оболочке из 72 белков. Сейчас известно более 100 генотипов HPV. Теперь, когда стало возможным идентифицировать все или почти все существующие в природе генотипы вируса, HPV обнаруживается у 99,7% пациенток с раком шейки матки. К счастью, в большинстве случаев вирусы уничтожаются иммунной системой до начала ракового перерождения эпителия: почти 90% инфицированных HPV 16 и 18 излечиваются в течение двух лет.

На протяжении жизни до 80% сексуально активного населения инфицируются какой-либо разновидностью HPV. Риск развития онкологических заболеваний зависит от типа вируса и генетической и иммунологической предрасположенности человека.

Уже создана профилактическая вакцина, которая представляет собой смесь структурных белков (без ДНК) вирусов HPV 6, 11, 16 и 18, играющих ключевую роль в развитии рака шейки матки. По расчётам, всеобщая вакцинация сможет предотвратить 70% случаев рака шейки матки. Пока не ясно, помогает ли вакцина при уже свершившемся злокачественном перерождении. Также неизвестна длительность действия вакцины — достаточно одной иммунизации или нужно вводить вакцину многократно.

БЫСТРОЕ ОТКРЫТИЕ МЕДЛЕННОГО ВИРУСА

С конца 1982 года несколько вирусологических лабораторий приступили к поиску возбудителя СПИДа. У больных СПИДом в крови быстро исчезают CD4 + T лимфоциты, поэтому логично было предположить, что именно эти клетки служат мишенью болезнетворного агента. В 1982 году группа вирусной онкологии отделения вирусологии Института Пастера (Париж, Франция) под руководством Люка Монтанье и Франсуазы Барре-Синусси занялась исследованием CD4 + T лимфоцитов у пациентов на ранней стадии СПИДа. Они обнаружили, что клеточная среда CD4 + T лимфоцитов содержит фермент — обратную транскриптазу, которая активна в так называемых ретровирусах (РНК- содержащих вирусах, способных к обратной транскрипции). Учёным сразу стало понятно, что искать нужно именно ретровирус, и открытие не заставило себя ждать. Изучая мембрану CD4 + T клеток в электронный микроскоп, учёные увидели типичные ретровирусные частицы.

В течение всего лишь одного года группа Люка Монтанье и Франсуазы Барре-Синусси выделила и охарактеризовала новый ретровирус размером 90—130 нм в цилиндрической белковой оболочке. Результаты признало научное сообщество. В 1985 году геном ВИЧ был независимо расшифрован в Институте Пастера и других научных центрах в Европе и США. Оказалось, что вирус состоит из 9 генов, кодирующих синтез 15 вирусных белков.

Быстрое выявление возбудителя СПИДа группой Люка Монтанье и Франсуазы Барре-Синусси способствовало скорейшей разработке способов борьбы с этим заболеванием. Уже существуют методы лечения, позволяющие на десятилетия отодвинуть смерть заражённого СПИДом. Имеющиеся на сегодняшний день препараты снижают скорость распространения вируса в организме, замедляют гибель CD4 + T лимфоцитов, поддерживают иммунную систему. Около 3 млн человек принимают антиретровирусные препараты, однако еще 6 млн больных в развивающихся странах нуждаются в медицинской помощи. Поэтому нельзя сказать, что глобальная эпидемия СПИДа находится под контролем.

До сих пор нет лекарства, полностью вылечивающего от СПИДа, или вакцины, которая бы уменьшала риск заражения вирусом. Прогресс в разработке вакцины ограничен недостаточным пониманием механизма развития иммунитета к ВИЧ. Сложность лечения обусловлена длительным латентным периодом вирусной инфекции. Но интенсивные исследования продолжаются, и в будущем меры борьбы со СПИДом наверняка станут доступнее и эффективнее.

Лариса Андреевна Марченко, профессор:

– Мы сегодня поговорим о генитальном герпесе, об использовании современных препаратов, которые появились на нашем рынке при такой патологии, как генитальная герпетическая инфекция. Я буду высказывать и свое мнение, и, безусловно, я буду опираться на документы, которые на сегодняшний день являются основополагающими. Это Европейские рекомендации по лечению генитальной герпетической инфекции, которые пролонгированы до мая 2013 года, и, к сожалению, срок пролонгации истек, но новых рекомендаций нет. И почему мы в большей степени опираемся на эти рекомендации? Потому что наш друг, Радж Пател, который два раза был в России, он возглавляет эти рекомендации. И приятно сказать, что профессор Гомберг Михаил Александрович, друг нашей клиники и друг всех акушеров-гинекологов России, он от России выступает экспертом, также и создателем этих рекомендаций, и поэтому на сегодняшний день мы работаем по этим рекомендациям.

Прежде всего, должна сказать, что 2013 год был таким эпохальным, потому что 100 лет с открытия вируса герпеса, и вирусологи хорошо изучили морфологию, антигенные структуры, механизмы репликации, все вирусологические свойства. А мы с вами клиницисты, и нам надо лечить, уметь лечить больных, страдающих генитальным герпесом. И вот до фактически 1974 года хорошо работал тезис о том, что количество лекарственных средств, используемых при генитальной герпетической инфекции, было обратно пропорционально их эффективности. И только в 1974 году создается аналог нуклеозидов ацикловир, и где-то через 10 лет Гертруда Элайон получает Нобелевскую премию за создание этого противовирусного препарата. Сами понимаете, вирус герпеса – это вирус, который поражает не только эпителиальную клетку, но и нервную клетку, и создавали препараты, и дали Нобелевскую премию, потому что от герпетических менингитов и энцефалитов смертность составляла более 80%. Тем не менее, получив Нобелевскую премию за создание этого препарата, фирмы не остановились, и в связи с тем, что все-таки биодоступность препарата была достаточно низкая относительно, 15-30%, также сродство с тимидинкиназой было не очень высокое, также относительно недолго находился препарат в клетке, возникали привыкания к препарату, и появились ацикловир-резистентные штаммы.

Через 10 лет появляется валиловый эфир ацикловира, и проходит еще 10 лет, и в 1994 году создается фамцикловир, последний препарат из этой группы, производная пенцикловира. И исследователям удается достичь уже 77%-ной биодоступности. Препарат долго находится в хорошей связываемости тимидинкиназой, до 20 часов находится в клетке, и практически привыкания к этому препарату пока еще не появилось. Но инфекция серьезная, генитальным герпесом на сегодняшний день, известно, страдает каждая пятая женщина нашей планеты в возрасте после 12 лет. Драматическая ситуация в Африке. А во всех развитых странах, включая Россию, примерно одинаковые показатели. 20% женщин в России страдает генитальной герпетической инфекцией. И особенности эпидемиологии, ключевая позиция при этой патологии заключается в том, что каждая пятая пациентка страдает генитальным герпесом, но вы как клиницист помните об очень маленьком количестве больных, у которых эта инфекция, перед вашими глазами, из 20 пациенток, которые теоретически страдают генитальным герпесом, перед глазами вот эти 4 красных человечка, у которых типичная форма герпеса с классической лихорадкой, которая повторяется в зависимости от того, 1-м или 2-м типом герпеса страдает женщина, ежемесячно или раз в год.

Вы совершенно не знаете о четырех женщинах, которые страдают бессимптомным проявлением герпеса, но у которых, к сожалению, в 70% случаев при бессимптомной форме погибнут дети от внутриутробной герпетической инфекции, и мать постфактум пойдет обследоваться на генитальную герпетическую инфекцию, потому что морфологи дадут заключение о том, что плод был инфицирован герпесом. И остальные пациентки из 20, здесь у нас 12, они будут страдать атипичной формой герпеса, которые будут приходить к врачу с жалобами на зуд, жжение, неприятные ощущения, бели. А вы если не обследуете их на наличие вируса герпеса, ДНК вируса герпеса в половом тракте, будете находиться в неведении, и не будете знать, как лечить этих пациенток. Но, к сожалению, долгое время считалось, что генитальным герпесом заболевают женщины, которые инфицированы 2 м типом вируса. Но на сегодняшний день уже почти каждая пятая и там третья больная инфицирована и 1-м типом, чего не было буквально 20 лет назад, потому что широко развиты орогенитальные контакты.

И вот мы, исследуя пациенток наших в Covance лаборатории в Швейцарии, показали, что в структуре инфицирования генитальным герпесом каждая третья больная инфицирована 1-м типом. Да, конечно, 50% – 2-м типом, и надо, конечно, с самого начала типировать пациенток, типировать обязательно, потому что известно – если клиника тяжелая, обострения каждый месяц, 6 и более обострений в год, а есть пациентки, которые 12 обострений имеют в год, уже заранее известно, что это 2-й тип герпеса, и не надо проводить им терапию эпизодически, лечить каждое обострение, а все-таки надо переходить к терапии супрессивной по отношению к возбудителю этой инфекции, и проводить длительные 6-8-месячные курсы лечения, дабы получить положительный эффект и не дискредитировать препараты, которые входят в линейку препаратов, которые получили Нобелевскую премию. Очень редко в нашей специальности дают за препараты Нобелевскую премию. Поэтому возникает вопрос: а вообще надо ли обязательно типировать, если классическая лихорадка герпетическая? Может быть, можно по внешнему виду поставить диагноз? Анкетирование достаточно большой группы женщин и мужчин показало, что на основе клинических симптомов трудно достаточно бывает заподозрить диагноз, а диагноз ставился с помощью типоспецифических антител, в России таких антител нет, когда по крови можно поставить диагноз.

Но по анамнезу достаточно по тому, как рассказывает нам пациентка, дебют заболевания, клинические проявления, достаточно трудно поставить диагноз, и все-таки надо, конечно, обязательно каждый случай подозрительный на генитальный герпес, а генитальный герпес – это венерическое заболевание, передаваемое половым путем, это трагедия большая для нашей пациентки, мы должны понимать, что и внутрисемейные отношения могут меняться. И если женщина или мужчина еще не в браке, у них какие-то ограничения в половых контактах. Конечно, мы должны поставить им четко диагноз, что это генитальный герпес, тем более, что есть заболевания, которые похожи, также сопровождаются язвенными проявлениями и похожи на герпес, но это не герпес. Чтобы не спутать герпес с сифилисом и с красным плоским лишаем, и с болезнью Бехчета (это очень интересное заболевание, но нет времени говорить), с рецидивирующим кандидозом. Кстати, у больных с генитальным герпесом в 30% случаев это причина рецидивирующей кандидозной инфекции. Поэтому если у больной 4 и более обострения кандиды в течение жизни, надо обследовать обязательно на генитальный герпес. Надо также проводить дифф. диагноз и с чесоткой, и с банальной травмой, и с пузырчаткой. Я, кстати, один раз не поставила, не знаю, дерматовенерологам иногда приходится показывать этих пациенток, потому что мы не сталкиваемся с пузырчаткой. И со стрептококковым импетиго, который, в общем, хорошо знают дерматологи, поэтому иногда приходится обращаться к нашим коллегам.

Поэтому на сегодняшний день методом диагностики является, конечно, четкий метод. Надо найти ДНК вируса герпеса 1-го или 2-го типа методом ПЦР в реальном времени. С высокой и специфичностью, и чувствительностью этот метод, он ничем не уступает классическому культуральному методу. Но, если вы в своих клиниках иммуноферментным методом, иммунофлуоресцентным методом пользуетесь, то от таких методов надо уходить, потому что они имеют очень низкую специфичность. Хочу сразу сказать, что вот бактериальные инфекции, когда мы правильно делаем онкоцитологию больным или, грамотней сказать, ПАП-тест, то параллельно мы определяем, какое количество лейкоцитов в мазке, какой тип клеток, то в рекомендациях четко записано: метод ПАП-теста не может ни в коем случае использоваться для постановки диагноза генитального герпеса, потому что в мазке вы ничего не увидите. Это надо помнить. Вот на сегодняшний день в России мы определяем, к сожалению, смешанные антитела в крови и к 1-му, и ко 2-му типу. И 95% нашего населения – носители 1-го и 2-го типа герпеса, комбинации этих типов. Поэтому по крови ставить диагноз генитального герпеса нельзя, потому что страдает 20%, а вы невольно цифру увеличите до 95%.

С помощью смешанных антител мы выявляем только группу больных, особенно беременных, когда мы смотрим на TORCH-инфекции, которые серонегативные по генитальной герпетической инфекции… – по инфекции герпетической, простите, не генитальной, а просто по герпетической инфекции в целом, – и потом в процессе беременности мы наблюдаем, не появилась ли сероконверсия к возбудителю просто герпесвирусной инфекции, и следим именно за 5% женщин, которые не имеют антител к герпесу. Поэтому ставить диагноз с помощью тестов по крови на сегодняшний день нельзя ни у нас в России, ни в мире, потому что вот эти типоспецифические антитела IgG2, они очень дорогие, и для клинической практики ими не пользуются на Западе. К ним прибегают на Западе, у нас их нет, потому что очень дорого стоят, только в случаях таких, которые трудноразрешимые в России, когда вы раз за разом видите герпетические высыпания, классическую герпетическую лихорадку, берете мазок из цервикального канала, и не находите возбудителя, не находите ДНК вирусную. Вот в этом случае прибегают к серологическим исследованиям.

Возникает вопрос: может быть, заражение, если вирус генитального герпеса можно исключить с помощью, если серонегативный анализ на антитела, и тоже это неправильно. По антителам – это дополнительный метод. В России очень любят ориентироваться на антитела. Нельзя, потому что они теоретически должны формироваться к 22-му дню от момента заражения, но у 20% они не формируются в течение ближайших 3 месяцев. Вот поэтому-то женщина, которая в первом триместре беременности серонегативная, ей надо брать во втором и в третьем триместре, следить за появлением серонегативности. Вот еще есть очень важный момент. Почему так много стало генитальной герпетической инфекции? Люди никто не хотят заражать друг друга в остром периоде, когда максимум высыпаний на половых органах. Но никто, к сожалению, не знает, что 7 дней до высыпания и 7 дней после того, как высыпания эти зажили, идет жесткая репродукция вируса, выделение вируса из предполагаемого очага, и в этот момент наши больные остаются источниками заражения.

Как можно снизить риск передачи инфекции? Конечно, использование презервативов, безусловно. Конечно, в первый год заболевания, понятно, наиболее высокий процент заражения в половой паре. Конечно, во время обострений, безусловно, нельзя жить половой жизнью. Но есть еще метод, который позволяет спокойно жить людям, которые находятся в дискордантных парах, то есть если один половой партнер страдает генитальным герпесом, а второй либо бессимптомный носитель, но он думает, что он здоров, или на самом деле здоров. Если пациентка страдающая, кстати, женщина, частыми тяжелыми формами генитального герпеса, она должна использовать фамцикловир в режиме супрессивной терапии, и у нее в 95% случаев она не будет выделять вирус, и риск передачи инфекции снижается на 48%. Это сделаны были международные исследования такие на примере валацикловира, но всего на 48%. Но это большое значение имеет, конечно. Осложнения, дает ли генитальный герпес? Я говорю сейчас о генитальном герпесе. Осложнения? Да, к сожалению. Особенно при первичном эпизоде, во время беременности. Также бывает, асептические менингиты, чаще они характерны для женщин, в три раза реже они встречаются у мужчин. Могут спорадические энцефалиты бывать.

Может развиться синдром Элсберга. Это синдром, который характеризует радикулоневропатиями, когда больная даже не может помочиться, у нее временная парализация нижних конечностей, сильные боли радикулярные. К счастью, они проходят на терапии аналогами нуклеозидов, и обязательно к этому лечению должны быть привлечены и специалисты невропатологи, в частности. Очень частый синдром Белла, когда неврит лицевого нерва при генитальном герпесе встречается. Значительно реже – поражения внутренних органов, могут быть даже гепатозы, пневмониты. И следует помнить, во всех случаях, когда есть обострения, обязательно надо начинать со специфической терапии аналогами нуклеозидов обязательно, и использовать обязательно, лечение должно проводиться совместно, обязательно привлекать специалистов невропатологов, дерматологов и так далее. Что касается того, как же мы должны интерпретировать наши результаты лабораторные, и как должны лечить наших пациенток. На сегодняшний день в мире существует жесткий один подход – использовать при генитальной герпетической инфекции аналоги нуклеозидов. К сожалению, Россия – особая страна, где пользуются либо иммуномодулирующей терапией, – возможно, иммуномодулирующая терапия это будущее в лечении генитального герпеса, но пока иммуномодуляторы не найдены, – либо комбинированной терапией. Но, с точки зрения фармакотерапии это вообще абсурд.

Если эффективность аналогов нуклеозидов 95%, зачем же увеличивать до 98, может быть, используя, добавляя иммуномодуляторы? Это нереально. Поэтому все-таки мы должны придерживаться рекомендаций международных, где написано, что генитальный герпес надо лечить аналогами нуклеозидов. И вот сегодня мы обсуждаем фамвир, препарат, производный от пенцикловира, и механизм действия препарата заключается в том, за это и была дана Нобелевская премия, что этот препарат, если у больной в организме нет острой репродукции вируса, а когда начинается репродукция вируса, выделяется фермент тимидинкиназы, который вообще ни в каких ситуациях в человеческом организме, кроме как острое инфицирование генитальным герпесом или экстрагенитальным герпесом, не появляется. Поэтому под влиянием тимидинкиназы фамцикловир из неактивной формы начинает превращаться в моно-, и трифосфат, и уже трифосфат обладает активным действием. Но хочу сразу вам сказать, что фамцикловир, согласно рекомендации FDA, равно как и валацикловир, не разрешен беременным. Поэтому мы сегодня беременности касаться не будем, и будем обсуждать лечение пациенток наших фамцикловиром вне беременности.

И еще раз подчеркиваю, почему сегодня мы говорим об этом препарате, – потому что препарат имеет высокую биодоступность, хорошее сродство с тимидинкиназой, и не формируется мутантных штаммов. Потому что у меня огромный опыт использования препаратов, и ацикловира, и валацикловира, и в ряде случаев больные получают препараты и говорят, что эффекта нет. У нас теперь есть новый препарат, который нам поможет в этих ситуациях. Невольно мы сами формируем мутантные штаммы, и в рекомендациях международных записано, что генитальный герпес – это болезнь всего организма, и поэтому сегодня уже никто не пользуется при этой патологии кремом ацикловира, потому что он ответственен как раз, считается, за развитие мутантных штаммов. Какие же режимы использования фамцикловира? При остром эпизоде, при первичном эпизоде генитального герпеса мы пользуемся фамцикловиром по 250 миллиграмм 3 раза в день не менее 5-7 дней, поэтому препарат существует в двух дозах – 250 миллиграмм и 125 миллиграмм. Причем, начинаем лечить препаратом сразу по подозрению.

Если диагноз генитального герпеса мы выставляем больной, получив положительный ответ ДНК-зонда, наличие генитального герпеса, то лечение начинаем сразу, как приходит к нам больная, и мы подозреваем только эту патологию. Потому что, если у нее нет генитального герпеса, если у нее эта язва обусловлена травмой, то тимидинкиназы не будет в организме, и препарат не окажет никакое действие, и неактивированный фамцикловир никак не воздействует на незараженные клетки, никакого отрицательного действия на организм не будет, а положительное будет, если мы рано начинаем лечить. Вот как раз на слайде показано, что, к сожалению, и вы должны это понимать, ни один аналог нуклеозидов на сегодняшний день не может вылечить больную от генитального герпеса, потому что в течение ближайших 48-72 часов вирус попадает в ганглии нервные, и там находится на протяжении 64 лет в виде голой ДНК. Потом, как только воздействует какой-то провоцирующий фактор, для женщин это часто менструация, поэтому обострение, инфицирование 2-м типом часто бывает связано с менструальными днями, вирус опять идет восходящим путем к тому месту, куда впервые попал. Но, если больная в супрессивном режиме получает препарат, он у нее находится все время в организме, она еще не знает, что у нее началось обострение, а выделенная тимидинкиназа активирует препарат, и идет как бы скрытое лечение.

Итак, эффективность фамцикловира высокая, 90%, и поэтому нам думается, что нет смысла изменять те режимы использования препаратов, которые на сегодняшний день предлагают Международные рекомендации, в частности, Европейские. Еще раз подчеркну, создателем этих рекомендаций являются наши отечественные профессора, в частности, дерматовенерологи. И вот такой красивый слайд. Вот так Сальвадор Дали представлял себе генитальный герпес. А на самом деле он совсем имеет другое обличие. Но фантазия, возможно, важнее знаний, говорил Эйнштейн. И, может быть, на этой основе мы создадим новые препараты. Благодарю за внимание.

Десятого сентября на интернет-сайте журнала Cell Host & Microbe появилось поистине удивительное сообщение, подписанное исследователями из США, Канады, Великобритании и Бельгии. Они экспериментально доказали, что антивирусный препарат ацикловир, который уже много лет используют для борьбы с герпесом, можно превратить в эффективное оружие против СПИДа.

Это открытие помог сделать тот самый герпес-вирус, против которого работает ацикловир. Оказалось, что он изменяет молекулярную структуру ацикловира и тем самым заставляет его блокировать размножение вируса человеческого иммунодефицита.

Алексей Левин: Леонид, давайте начнем с ацикловира.

Леонид Марголис: Ацикловир, он же зовиракс, применяют в медицине уже лет тридцать. Он продается без рецепта и прекрасно работает против инфекций, вызванных вирусами простого герпеса первого и второго типа.

Надо сказать, что это поистине удивительное лекарство, которое занимает совершенно особое место в истории фармакологии. Обычно создание новых лекарственных средств начинается с того, что ученые выделяют их активные ингредиенты из бактериальных культур или, скажем, соков растений. А вот ацикловир, если мне не изменяет память, стал первым в мире лекарством, которое было искусственно сконструировано на молекулярном уровне.

Это сделала замечательная уроженка Нью-Йорка Гертруда Элион [Gertrude Belle Elion], которая 20 лет назад получила за свои работы Нобелевскую премию. Она создала, единолично или в соавторстве, много синтетических лекарств против менингита, лейкемии, бактериальных инфекций дыхательных путей и других патологий. И при этом не имела никаких научных степеней, только университетский диплом.

Ацикловир – тоже ее детище. Механизм его действия изучен до тонкостей. Этот препарат совершенно нетоксичен, его можно принимать внутрь граммами без всякого риска. Более того, сам по себе он абсолютно инертен и не оказывает никакого влияния на физиологические процессы. Он включается в работу только в клетках, зараженных герпес-вирусами. Как это происходит, хорошо известно.

Ацикловир активируется лишь в том случае, его молекула присоединяет три фосфатные группы, каждая из которых состоит из атома фосфора, трех кислородных атомов и двух атомов водорода. Молекулярные перестройки, приводящие к заякориванию таких групп, называются фосфорилированием и играют огромную роль в биохимии. Чтобы они осуществлялись, необходимы специальные ферменты.

Один из таких ферментов, тимидинкиназу, производит вирус герпеса. Тимидинкиназа подцепляет к молекуле ацикловира первую фосфатную группу, а другие две потом присоединяются к ней другими ферментами, которые уже присутствуют в клетках. По этой причине ацикловир может работать лишь в клетках, атакованных вирусом герпеса, и никак не воздействует на клетки, свободные от этой инфекции.

А.Л.: Как в точности он действует?

Л.М.: Весьма хитроумно. Активированный ацикловир встраивается в вирусную ДНК и блокирует ее дальнейший синтез. Можно сказать, что он действует в качестве затычки, останавливая удлинение ДНК. Однако до сих пор считалось, что против других вирусов он совершенно бесполезен.

А.Л.: Это, как я понимаю, только присказка, а сказка впереди?

Л.М.: Совершенно верно. Пока была предистория, теперь можно перейти к нашей работе. Мы изучали, как взаимодействуют между собой вирусы герпеса и иммунодефицита. Чтобы собрать такую информацию, мы одновременно заражали ими кусочки живой человеческой ткани, выделенной из миндалин и шейки матки, поскольку оба вируса там хорошо размножаются. А чтобы поставить контрольный эксперимент, мы решили отключить вирус герпеса с помощью ацикловира. К нашему великому удивлению, в этих тканях тут же перестал размножаться и вирус СПИДа.

Тогда мы стали копать глубже. Взяли новые ткани тех же типов, по отдельности заразили их обоими вирусами и тогда уже ввели ацикловир. Размножение вируса герпеса, как и ожидалось, сразу застопорилось, но то же самое случилось и с вирусом иммунодефицита. Это уже не лезло ни в какие ворота.

А.Л.: Действительно, парадокс…

Л.М.: В том-то и дело. Сначала мы просто не знали, что и думать. Решили повторить те же опыты уже не на кусочках тканей, а на чистых культурах клеток Т-лимфоцитов. Там уже все было по учебнику, ацикловир действовал только против герпеса. Тогда мы вернулись к тканям и проверили, нет ли в них герпес-вируса. Сами-то мы их, конечно, не инфицировали, но ведь вирусы герпеса могли там появиться и в результате спонтанного заражения.

И вот оказалось, что во всех тканях, с которыми мы работали, имеются вирусы герпеса, только не те, против которых применяют ацикловир. Герпес-вирус ведь существует в восьми вариантах, некоторые из которых совершенно безобидны. Американцы заражены ими почти поголовно и даже не замечают их присутствия в организме. Мы получаем ткани для опытов из больниц, где они остаются после хирургических операций. Так что не приходится удивляться, что наши образцы были изначально инфицированы сравнительно безвредным герпесом.

А вот лабораторные клеточные культуры, на которых мы ставили контрольные эксперименты, никаких вирусов, конечно, не содержали. Тут уж пришлось признать, что ацикловир блокирует вирус СПИДа при каком-то участии вируса герпеса. Это подтвердили контрольные эксперименты.

А.Л.: И что же, удалось узнать, как герпес-вирусу удаются такие подвиги?

Л.М.: Ну, пробный ответ напрашивался сам собой. Поскольку вирус герпеса вызывает тройное фосфорилирование молекул ацикловира, было естественно предположить, что такие модифицированные молекулы обладают антиспидовым потенциалом. И мы не ошиблись…

Оказалось, что фосфорилированный ацикловир вмешивается в работу фермента, который позволяет вирусу СПИДа копировать свою генетическую информацию. В самом вирусе она записана на молекулах рибонуклеиновых кислот, но чтобы встроиться в клеточные ядра, вирус должен ее переписать на молекулах ДНК. Такую задачу выполняет фермент обратная транскриптаза, который и блокируется модифицированным ацикловиром.

Естественно, сначала мы ничего этого не знали. Пришлось обратиться за помощью к профессору университета Эмори Раймонду Шинази [Raymond Schinazi], крупнейшему специалисту по обратной транскриптазе. Сначала он заявил, что ацикловир никак не может воздействовать на вирус СПИДа, иначе это давно бы открыли. Но уже через неделю он мне позвонил и подтвердил нашу гипотезу. Он выделил в чистом виде вирусную обратную транскриптазу и обнаружил, что она угнетается трижды фосфорилированным ацикловиром. Шинази также выяснил, как именно это происходит на молекулярном уровне. После этого сомнений уже не осталось.

А.Л.: В таком случае, Леонид, разрешите Вас поздравить с крупным открытием. Что за ним последует?

Л.М.: Во-первых, есть все основания надеяться, что обычным ацикловиром можно лечить носителей ВИЧ-инфекции, зараженных вирусом простого герпеса. Так это или нет, покажут клинические испытания, которые уже начались. Кроме того, трижды фосфорилированный ацикловир уже удалось получить в лаборатории. Не исключено, что он станет самостоятельным средством против СПИДа. Оправдаются ли эти надежды, покажут будущие исследования.

. Поговорив с доктором Марголисом, я порадовался и собственному везению. Не так уж часто журналисту удается выслушать рассказ о только что сделанном открытии, которому, возможно, будет суждено стать основой лечения тяжелейшей болезни. Надеюсь, он заинтересует и посетителей нашего сайта.