Нистатин и генитальный герпес

Русское название

Латинское название вещества Ацикловир

Химическое название

2-Амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6H-пурин-6-он (в виде натриевой соли)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Ацикловир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Ацикловир

Ацикловир — белый кристаллический порошок, максимальная растворимость в воде (при 37 °C) 2,5 мг/мл, молекулярная масса 225,21. Ацикловира натриевая соль — максимальная растворимость в воде (при 25 °C) превышает 100 мг/мл, молекулярная масса 247,19; приготовленный раствор (50 мг/мл) имеет pH примерно 11.

Фармакология

Является синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов. После поступления в инфицированные клетки, содержащие вирусную тимидинкиназу, ацикловир фосфорилируется и превращается в ацикловира монофосфат, который под влиянием клеточной гуанилаткиназы преобразуется в дифосфат, и затем под действием нескольких клеточных ферментов — в трифосфат. Ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой, включается в цепочку вирусной ДНК , вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной ДНК без повреждения клеток хозяина.

Ацикловир ингибирует in vitro и in vivo репликацию герпесвирусов человека, включая следующие (перечислены в порядке снижения противовирусной активности ацикловира в культуре клеток): вирус Herpes simplex 1 и 2 типов, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и ЦМВ .

При длительном лечении или повторном применении ацикловира у больных с выраженным иммунодефицитом развивается устойчивость вирусов Herpes simplex и Varicella zoster к ацикловиру. В большинстве клинических изолятов, полученных от ацикловир-резистентных больных, обнаруживается относительный дефицит вирусной тимидинкиназы, либо нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы.

При герпесе предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой фазе опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.

При приеме внутрь частично абсорбируется из ЖКТ , биодоступность — 20% (15–30%), не зависит от лекарственной формы, снижается с увеличением дозы; пища не оказывает значимого влияния на всасывание ацикловира. После приема внутрь по 200 мг ацикловира каждые 4 ч у взрослых средние равновесные значения C_max — 0,7 мкг/мл и C_min — 0,4 мкг/мл; T_max — 1,5–2 ч.

После в/в капельного введения взрослым средние значения С_max через 1 ч после инфузии в дозе 2,5; 5 и 10 мг/кг составляли 5,1; 9,8 и 20,7 мкг/мл соответственно. С_min через 7 ч после инфузии соответственно равнялись 0,5; 0,7 и 2,3 мкг/мл. У детей старше 1 года значения С_max и С_min при введении в дозе 250 и 500 мг/м 2 были аналогичны таковым у взрослых при дозах 5 и 10 мг/кг соответственно. У новорожденных и младенцев в возрасте до 3 мес, которым ацикловир вводился в дозе 10 мг/кг в/в капельно в течение 1 ч каждые 8 ч С_max составляла 13,8 мкг/мл), C_min — 2,3 мкг/мл.

Связывание с белками низкое (9–33%). Проходит через ГЭБ , плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке (при дозе 1 г/сут внутрь с молоком матери в организм ребенка поступает 0,3 мг/кг). Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, включая головной мозг, почки, печень, легкие, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинно-мозговую жидкость, содержимое герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации обнаруживаются в почках, печени и кишечнике. Концентрация в спинно-мозговой жидкости составляет 50% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени, под действием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и, в меньшей степени, альдегидоксидазы в неактивные метаболиты. Метаболизм ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

Основной путь элиминации — через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При приеме внутрь в неизмененном виде выводится примерно 14%, при в/в введении — 45–79%. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче — 9-карбоксиметоксиметилгуанин. На долю основного метаболита приходится до 14% (при нормальной функции почек). Менее 2% выводится с фекалиями, следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.

T_1/2 при приеме внутрь у взрослых — 2,5–3,3 ч. T_1/2 при в/в введении: у взрослых — 2,9 ч, у детей и подростков от 1 года до 18 лет — 2,6 ч, у детей в возрасте до 3 мес — 3,8 ч (при введении в/в капельно 10 мг/кг в течение 1 ч 3 раза в сутки). У пациентов с хронической почечной недостаточностью T_1/2 — 19,5 ч, во время проведения гемодиализа — 5,7 ч, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе — 14–18 ч. При однократном сеансе гемодиализа в течение 6 ч концентрация ацикловира в плазме снижается на 60%, при перитонеальном диализе клиренс ацикловира значительно не изменяется.

При нанесении на пораженную кожу (например при опоясывающем герпесе) всасывание умеренное; у больных с нормальной функцией почек концентрации в сыворотке крови составляют до 0,28 мкг/мл, при нарушении функции почек — до 0,78 мкг/мл. Выводится почками (примерно 9% суточной дозы).

Глазная мазь легко проникает через эпителий роговицы и создает терапевтическую концентрацию в глазной жидкости.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность, тератогенность

У крыс и мышей, получавших в течение жизни ацикловир в дозах до 450 мг/кг/сут через желудочный зонд (при этом значения C_max были выше наблюдаемых у человека в 3–6 раз у мышей и в 1–2 раза у крыс), канцерогенного действия не обнаружено.

Ацикловир проявлял мутагенное действие в некоторых тестах: из 16 in vivo и in vitro тестов на генную токсичность ацикловира результаты 5 тестов были позитивными.

Ацикловир не оказывал влияния на фертильность и репродукцию у мышей при введении внутрь в дозах 450 мг/кг/сут и у крыс при п/к введении в дозе 50 мг/кг/сут, при этом плазменные уровни были в 9–18 раз выше (у мышей) или в 8–15 раз выше (у крыс), чем у человека. При высшей дозе (50 мг/кг/сут п/к) у крыс и кроликов (плазменные уровни составляли 11–22 или 16–31 таковых у человека) установлено снижение эффективности имплантации.

Тератогенность. Ацикловир не оказывал тератогенного действия при введении в период органогенеза мышам (450 мг/кг/сут, внутрь), кроликам (50 мг/кг/сут, п/к и в/в), а также в стандартном тесте у крыс (50 мг/кг/сут, п/к).

Исследований канцерогенности ацикловира при наружном применении не проводили.

У человека нарушений сперматогенеза, подвижности или морфологии сперматозоидов не зарегистрировано. Однако высокие дозы ацикловира — 80 или 320 мг/кг/сут интраперитонеально у крыс, а также 100 или 200 мг/кг/сут в/в у собак — вызывали атрофию семенников и асперматогенез. Тестикулярных нарушений не наблюдалось при в/в введении ацикловира собакам в дозах 50 мг/кг/сут в течение 1 мес или 60 мг/кг/сут внутрь в течение 1 года.

Применение вещества Ацикловир

Для системного применения: первичные и рецидивирующие инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (типа 1 и 2), включая генитальный герпес, герпетические поражения у больных иммунодефицитом (лечение и профилактика); опоясывающий лишай, ветряная оспа.

Для наружного применения: простой герпес кожи и слизистых оболочек, генитальный герпес (первичный и рецидивирующий); локализованный опоясывающий лишай (вспомогательное лечение).

Для местного применения в офтальмологии: герпетический кератит.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ацикловиру или валацикловиру.

Ограничения к применению

При в/в введении: дегидратация, почечная недостаточность (риск нефротоксического действия), неврологические нарушения или неврологические реакции на прием цитотоксичных ЛС , в т.ч. в анамнезе.

При приеме внутрь: дегидратация, почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено). Ацикловир проходит через плаценту. Данные об исходе беременности у женщин, принимавших ацикловир системного действия в I триместре беременности, не показали увеличения числа врожденных пороков у детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в наблюдение было включено небольшое количество женщин, достоверных и определенных выводов о безопасности ацикловира при беременности сделать нельзя.

Кормление грудью. Ацикловир проникает в грудное молоко. После приема ацикловира внутрь, он определялся в грудном молоке в концентрациях, соотношение которых с концентрациями в плазме крови составляло 0,6–1,4. При таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир в дозе 0,3 мг/кг/сут. Учитывая это, следует назначать ацикловир кормящим женщинам с осторожностью, только в случае необходимости.

Побочные действия вещества Ацикловир

При системном применении:

Со стороны органов ЖКТ : при в/в введении — анорексия, тошнота и/или рвота; при приеме внутрь — тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны нервной системы: при в/в введении — головокружение, признаки энцефалопатии (спутанность сознания, галлюцинации, судороги, тремор, кома), делирий, угнетенное состояние или психоз (неврологические нарушения обычно наблюдаются у пациентов с предрасполагающими состояниями); при приеме внутрь — недомогание, головная боль, головокружение, ажитация, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: при в/в введении — анемия, нейтропения/нейтрофилия, тромбоцитопения/тромбоцитоз, лейкоцитоз, гематурия, ДВС-синдром, гемолиз, снижение АД .

Со стороны мочеполовой системы: при в/в введении — транзиторное повышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке крови (связано с величиной C_max в плазме и состоянием водного баланса пациента), острая почечная недостаточность (чаще при быстрой в/в инъекции).

Прочие: анафилактические реакции, кожные аллергические реакции (зуд, сыпь, синдром Лайелла, крапивница, многоформная эритема и др.), нарушение зрения, лихорадка, лейкопения, лимфаденопатия, периферические отеки, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина; при в/в введении — реакции в месте в/в введения: флебит или локальное воспаление (боль, отечность или покраснение), некроз (при попадании препарата под кожу); при приеме внутрь — миалгия, парестезия, алопеция.

При наружном применении: болезненность, жжение, зуд, кожная сыпь, вульвит.

При применении глазной мази: жжение в месте нанесения, блефарит, конъюнктивит, точечная поверхностная кератопатия.

Взаимодействие

Другие нефротоксичные ЛС повышают риск нефротоксического действия. При одновременном применении с пробенецидом (блокирует канальцевую секрецию) увеличиваются T_1/2 и AUC ацикловира, снижается почечный клиренс и замедляется выведение, возможно усиление токсического действия.

Передозировка

Симптомы: головная боль, неврологические нарушения, одышка, тошнота, рвота, диарея, почечная недостаточность, летаргия, судороги, кома.

Лечение: симптоматическая терапия, поддержание жизненно важных функций, достаточная гидратация, гемодиализ (особенно при острой почечной недостаточности и анурии).

Нет данных о передозировке при местном применении.

Пути введения

В/в (капельно), внутрь, местно.

Меры предосторожности вещества Ацикловир

При лечении ацикловиром рекомендуется прием большого количества жидкости (для предупреждения образования осадка ацикловира в почечных канальцах).

Следует соблюдать осторожность при в/в введении пациентам с неврологическими расстройствами, нарушениями функции печени, нарушениями электролитного баланса, выраженной гипоксией, а также с нарушением функции почек (и при назначении внутрь). Для снижения риска поражения почек при в/в введении препарат следует вводить медленно, в течение 1 ч. При появлении симптомов нефропатии препарат отменяют.

Токсическое действие ацикловира на ЦНС более вероятно у больных с нарушенным иммунитетом, у пациентов пожилого возраста, при использовании высоких доз.

При терапии ацикловиром в клинической практике регистрировали тромбоцитопеническую пурпуру и/или гемолитический уремический синдром, в редких случаях с летальным исходом, у пациентов с клинически выраженными формами ВИЧ-инфекции.

Не рекомендуется для назначения детям при лечении ветряной оспы, если заболевание протекает в легкой форме.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов или использовать презервативы, т.к. применение ацикловира не предупреждает передачу вируса партнеру.

Крем и мазь для наружного применения (5%) не рекомендуется наносить на слизистые оболочки полости рта и глаз, т.к. возможно развитие выраженного местного воспаления.

При лечении глазной мазью не следует носить контактные линзы.

Основные факты

Введение

ВПГ-2 передается почти исключительно половым путем и проявляется в генитальной или анальной области (генитальный герпес). Тем не менее ВПГ-1 через орально-генитальный контакт также может передаваться на область половых органов и вызывать генитальный герпес.

Инфицирование оральным и генитальным герпесом в основном проходит бессимптомно, но может сопровождаться легкими симптомами либо вызывать образование болезненных пузырьков или язв в инфицированной зоне.

Вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1)

ВПГ-1 — высококонтагиозная инфекция, широко распространенная эндемичная во всем мире. Большая часть заражений вирусом ВПГ-1 случается в детстве, затем инфекция сохраняется на протяжении жизни. В подавляющем большинстве случаев при инфицировании ВПГ-1 развивается оральный герпес (инфекция внутри или вокруг рта, которую иногда называют оролабиальным или орофациальным герпесом), но в некоторых случаях вирус вызывает и генитальный герпес (инфекция в генитальной или анальной области).

В 2012 году, согласно расчетам, число инфицированных вирусом ВПГ-1 составляло около 3,7 миллиарда человек в возрасте до 50 лет или 67% населения планеты. Распространенность инфекции, по расчетам, была наивысшей в Африке (87%) и самой низкой в странах Америки (40—50%).

Число инфицированных генитальной формой ВПГ-1 в 2012 году, согласно расчетам, составляло в мире 140 миллионов человек в возрасте от 15 до 49 лет, но ее распространенность существенно различалась в зависимости от региона.

Наибольшее число случаев инфицирования генитальной формой ВПГ-1, по оценкам, регистрируется в странах Америки, Европы и Западной части Тихого океана, где заражение ВПГ-1 по-прежнему происходит во взрослом возрасте. В других регионах, например в Африке, инфицирование ВПГ-1 в основном происходит в детстве, до начала половой жизни.

Оральная герпетическая инфекция, как правило, бессимптомна, и большинство инфицированных ВПГ-1 не знают о том, что заражены. Среди симптомов орального герпеса можно выделить болезненные пузырьки или открытые поражения (так называемые язвы) внутри или вокруг рта.

Генитальный герпес, вызванный ВПГ-1, может протекать бессимптомно или с легкими симптомами, которые остаются незамеченными. Если симптомы все же появляются, то генитальный герпес характеризуется наличием одного или более пузырьков или язв в генитальной области. После первоначального появления генитального герпеса могут возникать повторные симптомы, однако частота их появления при генитальном герпесе, вызванном ВПГ-1, как правило, невысока.

ВПГ-1 передается главным образом через оральный контакт и вызывает оральную герпетическую инфекцию вследствие контакта с вирусом ВПГ-1 в простудных пузырьках, слюне и на поверхностях во рту или вокруг рта. Однако вследствие орально-генитального контакта ВПГ-1 может также попасть на генитальную область и вызвать генитальный герпес.

ВПГ-1 может передаваться через поверхность ротовой полости или кожи, которая выглядит нормальной и на которой отсутствуют симптомы. Однако риск передачи наиболее высок при наличии активных поражений.

У лиц, уже инфицированных оральной формой герпеса, последующее заражение генитальной зоны ВПГ-1 маловероятно.

В редких случаях инфекция, вызванная ВПГ-1, может передаваться от матери с генитальной формой ВПГ-1 ребенку при родах.

У лиц со слабой иммунной системой, например у лиц, находящихся на поздней стадии заражения ВИЧ, ВПГ-1 может вызвать более тяжелые симптомы и более частые рецидивы. В редких случаях инфекция ВПГ-1 также может вызвать более тяжелые осложнения, например, энцефалит или кератит (глазная инфекция).

Развитие неонатального герпеса может происходить при контакте новорожденного с ВПГ в половых путях во время родов. Это заболевание является редким, составляя примерно 10 случаев на 100 000 деторождений в мире, однако оно может приводить к длительной неврологической инвалидизации или смерти. Риск развития неонатального герпеса особенно высок, если первичное инфицирование матери ВПГ происходит на поздних сроках беременности. У женщин, перенесших генитальный герпес до беременности, риск передачи ВПГ детям крайне низок.

Рецидивы симптомов орального герпеса могут вызывать дискомфорт и приводить к социальной стигматизации и появлению психологических расстройств. При генитальном герпесе эти факторы могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на качество жизни и сексуальные отношения. Однако со временем большинство людей с одной из форм герпеса приспосабливаются к жизни с инфекцией.

Наиболее эффективными лекарственными средствами для лиц, инфицированных ВПГ, являются такие антивирусные средства, как ацикловир, фамцикловир и валацикловир. Они помогают снизить тяжесть и частоту появления симптомов, однако излечить инфекцию не могут.

ВПГ-1 наиболее контагиозен во время обострения орального герпеса с проявлением симптомов, однако может передаваться и в тех случаях, когда симптомы не ощущаются и не наблюдаются. Лицам с проявляющимися симптомами орального герпеса следует избегать орального контакта с другими людьми и совместного пользования предметами, которые были в контакте со слюной. Также им следует воздерживаться от оральных половых сношений, чтобы не допустить передачу герпеса на гениталии полового партнера. Лицам с симптомами генитального герпеса следует воздерживаться от половых сношений, пока у них наблюдаются какие-либо симптомы.

Лица, уже инфицированные ВПГ-1, не могут заразиться повторно, однако могут заразиться вирусом простого герпеса второго типа (ВПГ-2), поражающим генитальную область (см. ниже).

Систематическое и правильное пользование презервативами может помочь предупредить распространение генитального герпеса. Однако презервативы способны лишь снизить риск инфекции, поскольку заражение генитальным герпесом может произойти на тех участках, которые презервативом не защищены.

Беременным женщинам с симптомами генитального герпеса следует информировать об этом своих медработников. Предотвращение первичного инфицирования вирусом генитального герпеса особенно важно на поздних сроках беременности, поскольку именно в таких случаях существует максимальный риск развития неонатального герпеса.

Проводятся дополнительные исследования для разработки более эффективных методов профилактики заражения ВПГ, например вакцин. В настоящее время изучаются несколько вакцин-кандидатов против ВПГ.

Вирус простого герпеса второго типа (ВПГ-2)

Инфекция ВПГ-2, вызывающая генитальный герпес, широко распространена в мире и передается, главным образом, половым путем. ВПГ-2 — основная причина генитального герпеса, который также может быть вызван вирусом простого герпеса первого типа (ВПГ-1). Заражение ВПГ-2 сохраняется всю жизнь и не поддается лечению.

Генитальный герпес, вызванный ВПГ-2, является глобальной проблемой: согласно расчетам, в 2012 году примерно 417 миллионов человек в мире являлись носителями инфекциями. Распространенность инфекции, по оценкам, была наивысшей в Африке (31,5%), за которой следовала Америка (14,4%). Было также показано, что распространенность инфекции увеличивается с возрастом, хотя наибольшее число впервые инфицированных лиц составляют подростки.

Женщины инфицируются ВПГ-2 чаще, чем мужчины: в 2012 году носителями инфекции являлись примерно 267 миллионов женщин и 150 миллионов мужчин. Это объясняется тем, что половым путем ВПГ передается более эффективно от мужчины к женщине, чем от женщины к мужчине.

Генитальная герпетическая инфекция часто протекает бессимптомно или с легкими симптомами, которые остаются незамеченными. Большинство инфицированных не знают о наличии у них инфекции. Как правило, о ранее поставленном диагнозе генитального герпеса сообщают около 10—20% лиц, инфицированных ВПГ-2.

В тех случаях, когда симптомы все же проявляются, генитальный герпес характеризуется наличием одного или более пузырьков в области гениталий или анальной области, или открытыми поражениями (так называемыми язвами). Помимо язв в области гениталий симптомами первичного заражения генитальным герпесом часто являются озноб, ломота в теле и воспаление лимфатических узлов.

После первоначального приступа генитального герпеса, вызванного ВПГ-2, нередки повторные симптомы, однако они менее интенсивны, чем при первом приступе заболевания. Частота приступов со временем сокращается. Люди, инфицированные ВПГ-2, могут ощущать легкое покалывание или стреляющую боль в ногах, бедрах и ягодицах прежде, чем появятся генитальные язвы.

ВПГ-2 обычно передается при половых сношениях через контакт с поверхностями половых органов, через кожу, через пораженные участки или жидкости человека, инфицированного этим вирусом. ВПГ-2 может передаваться через кожу в генитальной или анальной областях, которые выглядят здоровыми, а также часто передается даже при отсутствии симптомов.

В редких случаях инфекция, вызванная ВПГ-2, может передаваться от матери младенцу при родах.

Доказано, что ВПГ-2 и ВИЧ влияют друг на друга. Инфекция ВПГ-2 увеличивает риск заражения ВИЧ-инфекцией приблизительно в три раза. Кроме того, лица, зараженные ВИЧ и ВПГ-2, с большей вероятностью передают ВИЧ другим. У лиц, инфицированных ВИЧ, ВПГ-2 является одной их наиболее частых инфекций и встречается у 60-90% лиц с ВИЧ-инфекцией.

Инфекция ВПГ-2 у лиц, живущих с ВИЧ (и других лиц с ослабленным иммунитетом), часто протекает в более тяжелой форме и с более частыми рецидивами. На поздней стадии ВИЧ ВПГ-2 может привести к таким более серьезным, хотя и редким осложнениям, как менингоэнцефалит, эзофагит, гепатит, пневмонит, некроз сетчатки или диссеминированная инфекция.

Неонатальный герпес — редкая, но в ряде случаях смертельная болезнь, которая может развиться, если новорожденный контактирует с ВПГ в родовых путях во время родов. Риск развития неонатального герпеса особенно высок, если первичное инфицирование матери ВПГ происходит на поздних сроках беременности. У женщин, перенесших генитальный герпес до беременности, риск передачи ВПГ детям крайне низок.

Рецидивы симптомов генитального герпеса могут вызывать боль и приводить к социальной стигматизации и появлению психологических расстройств. Эти факторы могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на качество жизни и сексуальные отношения. Тем не менее со временем большинство инфицированных вирусом герпеса приспосабливаются к жизни с этой инфекцией.

Наиболее эффективными лекарственными средствами, для лиц, инфицированных ВПГ, являются такие антивирусные средства, как ацикловир, фамцикловир и валацикловир. Они помогают снизить тяжесть и частоту появления симптомов, однако инфекцию не излечивают.

Лицам с генитальной формой инфекции ВПГ следует воздерживаться от полового контакта в период проявления симптомов генитального герпеса. ВПГ-2 наиболее контагиозен во время появления язв, однако он также может передаваться в тех случаях, когда никакие симптомы не ощущаются или не наблюдаются.

Систематическое и правильное пользование презервативами может помочь предупредить распространение генитального герпеса. Однако презервативы обеспечивают лишь частичную защиту, поскольку ВПГ может находиться на участках, не защищенных презервативом. Мужское обрезание, сделанное под медицинским наблюдением, может обеспечить мужчинам пожизненную частичную защиту против ВПГ-2, а также ВИЧ и вируса папилломы человека (ВПЧ).

Беременные женщины с симптомами генитального герпеса должны информировать об этом своих медработников. Предупреждение новых случаев инфицирования вирусом генитального герпеса особенно важно на поздних сроках беременности, поскольку в этот период риск развития неонатального герпеса является максимальным.

Проводятся дополнительные исследования для выявления более эффективных методов профилактики заражения ВПГ, например, вакцинами или бактерицидами местного применения (препаратами для защиты от инфекций, передаваемых половым путем, которые могут применяться интравагинально или интраректально).

Реагирование ВОЗ на герпес (ВПГ-1 и ВПГ-2)

ВОЗ и партнеры прилагают усилия к ускорению исследований по разработке новых стратегий профилактики и борьбы с неонатальными и генитальными инфекциями, вызванными ВПГ-1 и ВПГ-2. Эти исследования включают разработку вакцин против ВПГ и бактерицидов местного применения. В настоящее время изучается ряд вакцин-кандидатов и бактерицидов.

Как безобидный большую часть времени грибок обвинили в несуществующей болезни, чем мы похожи на грибы, почему борьба с грибковой инфекцией и опасна, и трудна, а также от чего помогает Нистатин, а где доказана его бесполезность, рассказывает Indicator.Ru.

Антигрибковый препарат Нистатин занимает 217 место в списке самых часто выписываемых лекарств в США. В 2018 году его 2 464 584 раза прописали жителям этой страны. Назначают Нистатин против заболеваний, связанных с грибковыми инфекциями — чаще всего кандидозами. К этой группе заболеваний относится далеко не только знаменитая по неприятной рекламе молочница: грибки рода Candida (особенно Candida albicans) вызывают также пеленочный дерматит у малышей, поражают кожу, могут инфицировать полость рта, глотку и пищевод.

Дрожжи-оборотни и несуществующая болезнь

Колония Candida albicans

Candida albicans под 200-кратным увеличением

Y tambe/Wikimedia Commons

Из чего же, из чего

Действующий компонент препарата, известного под названиями Нистатин или Микостатин, относится к полиенам — веществам, в структуре которых можно найти как минимум три двойные связи между молекулами углерода. Нистатин, из которого делают одноименный препарат, был выделен из бактерий Streptomyces noursei в 1950 году и был первым антигрибковым препаратом из этой химической группы.

Так выглядит Нистатин на молекулярном уровне

Как и многие антибиотики, назначаемые против грибков, Нистатин опаснее для человека, чем антибактериальные препараты. Грибы, как и простейшие, намного больше похожи на нас: как и мы, они относятся к эукариотам, в клетках которых есть ядро (а еще животных и грибы объединяют в группу заднежгутиковых, в отличие, например, от растений). У нас похожее строение клеток и механизмы синтеза белка. Поэтому найти у бактерии уязвимое место, которого у человека нет, намного легче, чем обнаружить его у гриба.

Нистатин связывается с молекулами эргостерола, из которых по большей части состоит клеточная мембрана многих грибов. Так он мешает клетке отгораживаться от внешнего мира и четко регулировать, какие вещества будут поступать снаружи. Вместо них в оболочке клеток животных можно найти молекулы холестерола. Грибок гибнет, но остается проблема: Нистатин не очень-то разборчив и может связываться и с другими стеролами, нанося вред и клеткам человека.

Нистатин vs микроволновка

Почти четыре десятка двойных слепых контролируемых клинических испытаний посвящены Нистатину, который при грибковых инфекциях можно как наносить на зараженную область, так и применять внутрь.

Несколько статей рассказывают о том, как Нистатин борется с кандидозом или стоматитом из-за ношения зубных протезов. Так, одна работа сравнивает местный препарат с водным экстрактом чеснока на 40 пациентах, другая — с дезинфекцией вставных челюстей в микроволновках, и оба лечения оказываются так же эффективны, как и Нистатин. Еще одна работа показывает эффективность Нистатина в пастилках (всего на 24 пациентах). Обзор исследований по лечению кандидоза в полости рта и глотки заключает, что действие Нистатина превосходит плацебо, но уступает другому антигрибковому препарату, Флюконазолу.

Другие работы касаются пеленочного дерматита — так, исследование, опубликованное в The Journal of Pediatric в 1982 году, показывает, что применение Нистатина и внутрь, и местно будет одинаково по эффективности с только местным, и каждый из них требует более 10 дней (но оба метода превосходят плацебо).

Что же говорят нам Кохрейновские обзоры? Нистатину посвящены восемь из них.

Испытания на 4226 пациентах, просуммированные в обзоре, рассмотревшем способность антигрибковых препаратов предотвращать кандидоз полости рта при химиотерапии, предоставили убедительные доказательства, что лекарства, которые всасывются в желудочно-кишечном тракте, выполняют свою работу, но Нистатин (который не всасывается) справляется хуже всех. Не удалось установить эффективность Нистатина для профилактики кандидоза полости рта у детей и взрослых с ВИЧ. В целом же пациентам с подавленным иммунитетом авторы еще одного обзора (на этот раз на основании 14 исследований на 1569 пациентах) не рекомендуют Нистатин: доказано, что для профилактики он бесполезен.

Беременность, новорожденные и диализ

При вагинальном кандидозе у беременных Нистатин в виде кремов и мазей показал свою эффективность. Однако лекарства из группы имидазолов работали лучше него. Правда, стандартный курс в четыре дня оказался недостаточным для большинства пациентов, а вот семидневный курс позволил вылечить 90% участниц.

Новорожденным с очень маленьким весом Нистатин может помочь в профилактике грибковых инфекций, хотя риска смерти он не снижает. Однако к этим результатам авторы обзора рекомендуют относиться с осторожностью, так как качество исследований на эту тему сомнительно. Доказательства того, что Нистатин помогает в профилактике грибковых инфекций детям и взрослым в тяжелых состояниях, но с нормальным уровнем нейтрофилов (тип иммунных клеток — лейкоцитов) в крови, тоже признаны слабыми. Но хотя про подавления инфекций вопрос остается открытым, известно, что рост грибков в теле (исключая кровь), даже когда они еще не патогенные, такие препараты подавляют.

Наконец, еще один обзор рассматривает эффективность противогрибковых лекарств при брюшинном, или перитонеальном, диализе, когда серозная оболочка под названием брюшина используется как мембрана для фильтрации жидкостей и их обмена с кровью. Такая процедура нужна людям, у которых отказали почки, однако из-за нее можно занести инфекцию в брюшину, вызвав перитонит. По имеющимся данным (39 исследований на 4435 пациентах), Флюконазол и Нистатин, принимаемые внутрь, помогают избежать грибкового заражения.

Indicator.Ru рекомендует: лучше плацебо, но слабее имидазолов

Нистатин — ветеран в войне с грибками-оборотнями. Неудивительно, что лекарство входит в список важнейших, дешевых и эффективных препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения. Несмотря на то, что грибки приобретают устойчивость, а новые препараты (Флюконазол и другие имидазолы) оказываются сильнее по действию, Нистатин все же остается эффективным против грибковых инфекций при ношении протезов и подгузников. Для профилактики он, однако, не всегда полезен: пациентам с ВИЧ, подавленным иммунитетом и во время химиотерапии он, скорее всего, не поможет. Однако при перитонеальном диализе Нистатин предотвращает грибковый перитонит.

Нистатин не следует прекращать принимать раньше времени, даже если улучшение налицо, иначе грибок может разрастись с новой силой (так, при вагинальном кандидозе у беременных препарат лучше помогает за семь дней, чем за четыре, а при кандидозе ротовой полости может требовать трехнедельного лечения). Однако у этого правила есть исключение.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата может вызвать контактный дерматит у 0,1% пациентов. Еще реже, но намного опаснее может быть другой вариант аллергии на Нистатин. Если из-за применения лекарства у вас начались лихорадка и боль в суставах, напоминающие грипп, на коже появляются болезненные мокнущие области, слизистые оболочки покрываются пузырями, а глаза чешутся и болят — лучше прекратить принимать препарат и обратиться к врачу. Описанные симптомы — предвестники серьезного повреждения кожи и слизистых оболочек, связанного с гибелью клеток дермы. Это состояние называется синдромом Стивенса-Джонсона, и, если не убрать причину такой реакции (обычно ею становится лекарственный препарат), она грозит перерасти в токсический эпидермальный некроз, вызывающий пневмонию, заражение крови (сепсис) и даже полиорганную недостаточность. Все эти состояния могут достаточно быстро привести к смерти.

Хотя такие случаи очень редки, антибиотики, направленные на истребление грибков, вреднее для человека, чем антибиотики, метящие в бактерий. Поэтому перед лечением стоит точно убедиться, что вы заражены грибком, а не бактериями, чтобы не создавать своему организму дополнительных трудностей.

Но, согласно упомянутому в начале статьи обзору в Applied Microbiology and Biotechnology, разработка противогрибковых препаратов продвигается медленно. Во-первых, потому что грибы относительно похожи на нас, и их тяжело истребить, не навредив себе. Во-вторых, потому что еще сравнительно недавно грибковые инфекции воспринимались как неприятная временная проблема, а не как серьезная угроза для жизни. Но с распространением иммунодефицита даже слабая инфекция становится непобедимой — и, возможно, это подтолкнет к разработке новых лекарств.