Мильгамма при генитальном герпесе

Валацикловир
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг.

Фармакокинетические параметры ацикловира

С_max - максимальная концентрация в плазме крови;

Т_max - время до достижения максимальной концентрации в плазме крови;

Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет лишь 4 % от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 часа после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.

Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.

Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15 %). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-ОН-АСV); около 2,5 % для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (СММG).

После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: СММG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы; 8-ОН-АСV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88 % от общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир, 11 % - на СММG и 1 % - на 8-ОН-АСV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.

У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 часов. Менее 1 % от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80 % от принятой дозы) и метаболита ацикловира - СММG.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 часов по сравнению с примерно 3 часами при нормальной функции почек.

Экспозиция ацикловира и его метаболитов СММG и 8-ОН-АСV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функций почек (средний клиренс креатинина 111 мл/мин, диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2000 мг каждые 6 часов, и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний клиренс креатинина 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1500 мг каждые 12 часов. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира, СММG и 8-ОН-АСV были в 2, 4 и 5-6 раз выше, соответственно. Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови), СММG или 8-ОН-АСV между двумя популяциями с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Период полувыведения ацикловира не зависит от функции печени.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг в сутки, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами.

Максимальная концентрация ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза в сутки, была сопоставима или выше максимальной концентрации, наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

- Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis).

- Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом.

- Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ), и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов.

- Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.

- Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому другому компоненту препарата.

- Детский возраст до 12 лет.

- Детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Тем не менее, применение высоких доз ацикловира при парентеральном введении вызывало тестикулярные эффекты у крыс и собак.

Исследования по влиянию валацикловира на фертильность у людей не проводились. Однако не было зарегистрировано изменений в количестве, подвижности и морфологии сперматозоидов у 20 пациентов через 6 месяцев ежедневного применения валацикловира в дозах от 400 мг до 1000 мг.

Имеются ограниченные данные о применении препарата Валацикловир при беременности. Препарат следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В регистрах беременных были задокументированы исходы беременности у женщин, принимавших валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом валацикловира), 111 и 1246 наблюдений, соответственно (из которых 29 и 756 принимали препараты в первом триместре беременности), представляли собой исходы беременности, зарегистрированные проспективно. Анализ данных, представленных в регистре беременных, повергавшихся воздействию ацикловира, не выявил увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией, ни по одному из пороков развития не выявлено специфичности или закономерности, указывающих на общую причину. Поскольку в регистр беременных было включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Период грудного вскармливания

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, проникает в грудные молоко. После приема валацикловира в дозе 500 мг внутрь С_max в грудном молоке в 0,5-2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Соотношение значений AUC ацикловира в грудном молоке к AUC в сыворотке крови матери варьировались от 1,4 до 2,6 (среднее значение 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвергаются такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови.

Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребенка.

Препарат Валацикловир следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания.

Тем не менее, ацикловир для внутривенного введения применяется для лечения ВПГ у младенцев в дозе 30 мг/кг/сутки.

Препарат Валацикловир принимается вне зависимости от приема пищи, таблетки следует запивать водой.

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis)

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В случае первичного герпеса, который может протекать в более тяжелой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах ВПГ наиболее верным считается назначение препарата Валацикловир в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Применение валацикловира может предотвратить развитие поражения, если его применять при первых признаках и симптомах рецидива, вызванного ВПГ.

В качестве альтернативного лечения лабиального герпеса эффективно назначение препарата Валацикловир в дозе 2000 мг 2 раза в сутки в течение 1 суток. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 сутки, так как превышение продолжительности этого курса лечения не приводит к дополнительной клинической пользе.

Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

У иммунокомпетентных пациентов рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки.

Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Взрослые с иммунодефицитом

У взрослых пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 2000 мг 4 раза в сутки, назначается как можно раньше, после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.

Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса

Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Особые группы пациентов

Эффективность лечения препаратом Валацикловир у детей не исследовали.

Пациенты пожилого возраста

Необходимо учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста, доза препарата Валацикловир должна быть соответствующим образом скорректирована.

Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Пациенты с нарушением функции почек

Дозу препарата Валацикловир рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции почек (см. режим дозирования в Таблице 2). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Валацикловир для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек

Клиренс креатинина, мл/мин

Доза препарата Валацикловир

Опоясывающий герпес и офтальмический опоясывающий герпес у иммунокомпетентных взрослых (лечение)

1000 мг 3 раза в сутки

1000 мг 2 раза в сутки

1000 мг 1 раз в сутки

500 мг 1 раз в сутки

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз сутки

Лабиальный герпес у иммунокомпетентных взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет (лечение)

2000 мг 2 раза в сутки

1000 мг 2 раза в сутки

500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки

ВПГ (профилактика (супрессия))

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

500 мг 1 раз сутки

500 мг 1 раз в двое суток

Взрослые с иммунодефицитом

500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки

Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет

менее 10 или у пациентов на гемодиализе

2000 мг 4 раза в сутки

1500 мг 4 раза в сутки

1500 мг 3 раза в сутки

1500 мг 2 раза в сутки

1500 мг 1 раз в сутки

Дополнительная информация для показания: лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis)

Опыт применения препарата Валацикловир у детей со значениями клиренса креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м 2 отсутствует.

Дополнительная информация для показания: профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза препарата Валацикловир корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.

Дополнительная информация для показания: лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса

Препарат Валацикловир следует применять после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании исследования с применением однократной дозы валацикловира 1000 мг у взрослых пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (при сохраненной синтетической функции печени) коррекции дозы препарата Валацикловир не требуется.

Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (декомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы препарата Валацикловир, однако клинический опыт при данных патологиях ограничен.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена следующим образом: очень часто: > 1 на 10, часто: > 1 на 100 и 1 на 1000 и 1 на 10000 и

Витамины и эссенциальные микроэлементы являются необходимыми пищевыми компонентами и в естественных условиях поступают в организм с продуктами питания. В настоящее время известно 13 групп соединений, отнесённых к витаминам. Это витамины: A, E, D, K, C, B₁, B₂, B₆, B₉, B₁₂, H, PP, пантотеновая кислота. Эссенциальными, или необходимыми, для иммунной системы, признано 10 микроэлементов: Fe, I, Cu, Zn, Co, Mo, Cr, Se, Mn, Li. Витамины и микроэлементы объединяют под общим названием - эссенциальные микронутриенты. Их отличительной особенностью является способность в малых количествах оказывать выраженное регулирующее влияние на метаболические процессы [2, 6, 8, 9].

По современным представлениям рецидивирующая герпетическая инфекция, вызванная вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, является маркером иммунодефицитного состояния [3, 4]. При герпесе поражаются практически все звенья иммунитета [4, 7]. Активация вируса сопровождается глубокими изменениями в иммунной системе с угнетением реакций клеточного иммунитета, снижением продукции лейкоцитами интерферона, изменением уровня цитокинов, уменьшением выработки противогерпетических антител, снижением количества и функциональная активность цитотоксических CD8 + - и CD16 + -лимфоцитов [4, 5, 7]. Выделяют четыре основных вида иммунопатологических нарушений при обострениях простого герпеса: транзиторные нарушения, иммунодефицит с преобладанием Т-клеточного ответа, иммунодефицит с преобладанием В-клеточного ответа, недифференцированные нарушения [10]. Иммунодефицит, сопутствующий рецидивирующей герпетической инфекции, может быть обусловлен как результатом действия внешних причин, так и лимфотропностью самого вируса, его способностью поражать клетки иммунной системы [4].

Манифестация простого герпеса может быть спровоцирована острыми и хроническими инфекционными заболеваниями, переутомлением, стрессами, травмами, физическими нагрузками, избыточной инсоляцией, переохлаждением. В клинической практике встречаются вторичные иммунодефициты, причины развития которых трудно установить. Лечение больных рецидивирующим герпесом представляет определённые трудности, в частности, из-за отсутствия четкого понимания отдельных механизмов заболевания и рецидивирующего течения [4]. В настоящее время при часто рецидивирующем герпесе предлагается длительное лечение нуклеозидными препаратами, обладающими супрессивным действием на вирус [4, 10, 23]. В то же время врач должен помнить о недостатках, присущих всей группе ациклических нуклеозидов: препараты подавляют только активную репликацию герпесвирусов, поэтому разовое (курсовое) применение препаратов этой группы не предотвращает развитие рецидивов болезни, инфицирование родственным или новым типом вируса и не влияет на показатели иммунитета [4]. Отсутствие эффективных средств, обеспечивающих профилактику рецидивов обострений герпеса, привело к тому, что длительный непрерывный прием ацикловира для некоторых пациентов стал единственным средством избежать повторных обострений. Имеются сообщения о высоком распространении рецидивирующего герпеса среди отдельных групп населения, в частности среди де- тей [1], поэтому в настоящее время остаётся актуальным поиск средств, обеспечивающих стойкую ремиссию при герпетической инфекции. В России с этой целью рекомендуется этапное лечение рецидивирующего герпеса с применением иммуномодуляторов и вакцинотерапии [4, 10]. Использованию витаминов и минералов отводится второстепенная роль. Как природные антиоксиданты рекомендуются витамины Е и С [3, 4, 11]. В иностранной литературе есть мнение, что из микронутриентов при рецидивирующем герпесе могут принести пользу витамины С и Е, цинк и литий [11, 15], но до выполнения рандомизированных контролируемых исследований проведенные с ними клинические испытания могут рассматриваться как предварительные [15, 29].

Существует несколько предположений относительно возможности наличия связи между обеспеченностью организма эссенциальными микронутриентами и рецидивированием простого герпеса. Клетки иммунной системы для обеспечения своих функций постоянно нуждается в поступлении пластического материала и обеспечении энергией, поэтому их работа в значительной степени зависит от нормального протекания метаболических процессов. Витамины и эссенциальные микроэлементы обеспечивают регулирующую роль в обмене веществ. Дефицит хотя бы одного из эссенциальных микронутриентов приводит к выраженным нарушениям метаболизма. Отмечено, что сезонность обострений простудных вирусных заболеваний совпадает с периодами снижения поступления витаминов [6]. Обострения герпетической инфекции также усиливаются в зимнее и весеннее время [1].

Рецидивы герпеса, как правило, возникают в стрессовых ситуациях для организма. Известно, что в состоянии стресса значительно возрастает потребность во многих микронутриенатах [2, 6, 8,]. Сама по себе герпетическая инфекция требует мобилизации защитных сил организма.

Необходимо отметить трудности и особенности изучения недостаточности отдельных витаминов и минералов. Дефицит одного микронутриента сложно воспроизвести даже в лабораторных условиях. В реальной жизни, как правило, наблюдается относительная недостаточность одновременно нескольких витаминов и минералов, которая может сочетаться со снижением поступления других необходимых компонентов пищи: белков, незаменимых аминокислот, полиненасыщенных жирных кислот, витаминоподобных веществ. Витамины и минералы активно влияют друг на друга. Образуется сложная сеть синергичных и антагонистических взаимодействий [2, 6, 8, 9]. Всё это затрудняет выявление причинно-следственных связей между содержанием конкретных микронутриентов и наблюдаемыми отклонениями.

Наибольшее применение для лечения и профилактики герпетической инфекции нашел витамин Е. Он рекомендован для применения в клинической практике и входит в состав комбинированных препаратов [3, 4, 11]. Витамин E обладает некоторой противовирусной активностью in vitro, но это свойство не является решающим для применения его в лечении герпетической инфекции [43]. Более важное значение придаётся его способности стабилизировать липидный слой клеточных мембран за счет антиоксидантных свойств [4, 42]. Были получены положительные результаты при местном применении витамина Е [29]. В экспериментах на животных показано, что внутреннее употребление витамина Е облегчает течение герпетической инфекции и улучшает иммунный ответ организма [41, 42].

Положительный эффект при лечении герпетической инфекции витамином С был получен ещё в первой половине 20 века [29]. Выявлена способность аскорбиновой кислоты непосредственно подавлять развитие вируса простого герпеса [22, 28, 29, 50]. Получены положительные результаты при использовании витамина С для профилактики и лечения герпетической инфекции в опытах на животных [16]. Положительный эффект достигался и при исследованиях на людях [19, 29, 37, 48]. Аскорбиновая кислота обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Противовирусное действие усиливается в присутствии ионов меди и железа как in vitro [44, 50], так и в опытах на животных [16]. Оказалось, что дегидроаскорбиновая кислота (обратимо окисленная форма витамина С) обладает значительно большей антивирусной активностью, чем сама аскорбиновая кислота [28]. Лечебный эффект при простудных вирусных заболевания достигается при использовании больших доз витамина С. Для взрослых это составляет более 1-2 граммов в сутки. При этом предельно допустимой дозой аскорбиновой кислоты, не вызывающей побочных эффектов, считается 7,5 мг/кг массы в сутки, или около 700 мг для взрослого человека [8]. При употреблении больших количеств витамина С per os избыточное количество не усваивается организмом и удаляется через кишечник[2, 6, 8].

Взгляды на использование витамина A для лечения и профилактики рецидивов герпетической инфекции прошли эволюцию от оптимистических до полной утраты интереса. Первоначально было показано, что витамин А и другие жирорастворимые витамины обладают способностью подавлять размножение вируса простого герпеса 2 типа и прочих вирусов, содержащих липиды. Наибольшей активностью обладал ретиналь [43]. В опытах на крысах установлено, что при дефиците витамина А экспериментальное заражение вирусом герпеса 1 типа приводит к более тяжелому течению заболевания [39] и сопровождается более выраженными нарушениями иммунитета [40]. Однако в последующих работах получены результаты, противоречащие данным выводам. На кроликах получен парадоксальный эффект - герпетический кератит протекал легче у животных с недостаточностью витамина А [33].

Между уровнем витамина А в сыворотке и выделением ДНК вируса простого герпеса из цервикального канала у ВИЧ-инфицированных женщин была выявлена высокая корреляция [38]. Проведённые в последующем рандомизированные клинические испытания двойным слепым методом с плацебо контролем не выявили положительного эффекта применения витамина А на степень выделения ДНК вируса простого герпеса [14]. В настоящее время отсутствуют рекомендации для практических врачей по применению витамина А для лечения и профилактики рецидивов герпетической инфекции [3, 4, 10, 11, 15, 23].

Витамин К in vitro изначально показал низкую противовирусную активность в отношении вируса герпеса [43], и в дальнейшем к нему не проявлялся интерес. Примеры исследований применения витаминов группы B для лечения и профилактики рецидивирующего простого герпеса в открытых источниках отсутствуют.

Показано, что при рецидивирующем лабиальном герпесе значительно снижено содержание цинка в слюне, особенно в острую фазу [35]. Использование препаратов цинка для лечения герпетической инфекции начинается с изучения противовирусной активности ионов цинка in vitro [27, 31, 32, 44]. После получения обнадеживающих результатов проведены опыты на мышах с местным применением сульфата цинка при экспериментальном генитальном герпесе [46] и в сочетании с системным введением [47]. Местное применение препаратов цинка у пациентов в период обострения уменьшало клинические проявления и ускоряло заживление герпетических поражений [17, 21, 25, 30, 49]. Проводились испытания внутреннего применения препаратов цинка при генитальном герпесе [26, 34]. Предварительно получены положительные результаты как для облегчения обострений, так и для уменьшения частоты рецидивов. Лечение цинком в иностранной литературе рассматривается как вспомогательное средство [15]. В России в рекомендациях для практических врачей цинк не упоминается [3, 4, 10]. Изучение профилактического действия местного применения препаратов цинка при генитальном герпесе продолжается и в настоящее время в связи с актуальностью этой проблемы у ВИЧ-ин­фицированных пациентов [24].

Микроэлемент литий считается эссенциальным для иммунной системы. Было показано, что его соединения обладают способностью in vitro оказывать непосредственное супрессивное действие на вирус простого герпеса [45]. Описано прекращение герпетических высыпаний на фоне лечения карбонатом лития депрессивных состояний в психиатрической практике [13, 18, 36]. В России в практических рекомендациях для врачей литий не упоминается [3, 4, 10]. В иностранной литературе признаётся возможным получение положительных результатов при использовании препаратов лития, но считается, что они должны быть подтверждены рандомизированными контролируемыми клиническими испытаниями [11, 15].

Отличительной чертой исследований, связанных с изучением возможности применения эссенциальных микронутриентов для лечения и профилактики рецидивов герпетической инфекции, было то, что первоначально основное внимание обращалось на витамины и минералы, которые могли при определённых условиях оказывать непосредственное подавляющие действие на вирус герпеса [22, 27, 28, 29, 31, 32, 43, 45, 50]. Обычно в культуре клеток находились соединения, которые обладали наибольшим противовирусным эффектом и при этом не оказывали повреждающего действия на сами клетки. В дальнейшем проводились опыты по местному и внутреннему применению этих веществ на экспериментальных животных и пациентах.

Изучение особенностей влияния витаминов на иммунную систему значительно отстало по времени от их открытия. Интенсивное развитие современной иммунологии стало возможным после 1975 года в результате изобретения Жоржем Кёлером (Kohler G.) и Сезаром Мильштейном (Milstein C.) процесса получения моноклональных антител. Открытие всех известных сейчас витаминов было завершено в 30-е годы прошлого века. Исследования, в которых изучалось действие витаминов на состояние факторов иммунной системы, появились в конце 20 века, и в настоящее время этому вопросу посвящено большое количество работ. Влиянию эссенциальных микронутриентов на иммунитет при герпетической инфекции уделено относительно мало внимания. Имеются исследования по изучению влияния на иммунную систему при простом герпесе витаминов A, D, E.

У крыс, получавших диету без витамина А, экспериментальный офтальмогерпес протекал тяжелее по сравнению с контрольными животными. При этом до заражения вирусом выявлялось снижение активности NK-клеток и ответа лимфоцитов селезёнки и лимфоузлов на конковалин А. На фоне инфекции в обеих группах снижалась активность натуральных киллеров и реакция на конковалин А, но ответ лимфоцитов на герпетический антиген был выше у животных с дефицитом витамина А и, по мнению авторов, отражал тяжесть инфекции [40].

При дефиците витамина Е у мышей нарушается функционирование цитотоксических и регуляторных Т-лимфоцитов, дендритных клеток. При экспериментальном герпетическом энцефалите специфические цитотоксические CD8 + -лимфоциты теряют способность быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и снижают выработку γ-интерферона [41, 42].

Показано, что витамин D способен облегчать течение герпетической инфекции у мышей через воздействие на толл-подобные рецепторы и усиление выработки провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α [20].

Витамины и минералы, благодаря своей роли регуляторов метаболизма, влияют на функционирование иммунной системы и являются важным фактором обеспечения резистентности к инфекциям. С конца 20 века после успехов, достигнутых в клинической иммунологии, интенсивно изучается влияние витаминов и минералов на работу иммунной системы. Рецидивирующая герпетическая инфекция в настоящее время рассматривается как маркер иммунодефицитного состояния. В первоначальных исследованиях роли эссенциальных нутриентов в противовирусной защите изучалась их способность непосредственно подавлять репликацию вирусов. После создания эффективных препаратов на основе ациклических нуклеозидов внимание исследователей фокусируется на иммуномодулирующих свойствах витаминов и минералов. Влиянию микронутриентов на состояние иммунитета при простом герпесе посвящено относительно небольшое количество научных работ. Особое положение эссенциальных микронутриентов, как класса соединений, являющихся естественными компонентами здоровой пищи, и тесная функциональная связь между ними осложняют изучение роли отдельных витаминов и микроэлементов.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: герпетический генез, лицевая боль, лицевой нерв, синдром Рамзая – Ханта, витаминотерапия, неврология, витамины группы В

Хроническая боль в неврологии

Главное отличие состоит в том, что острая боль всегда является симптомом основного заболевания, а хроническая боль может трансформироваться в самостоятельную нозологию. Следовательно, терапевтическая тактика при устранении острой и хронической боли имеет существенные особенности. Хроническая боль в своей патофизиологической основе может иметь патологический процесс в соматической сфере и/или первичную или вторичную дисфункцию периферической или центральной нервной системы, она также может быть вызвана психологическими факторами [1].

Актуальность проблемы терапии лицевых болей

Боли в области лица относятся к наиболее актуальным и социально значимым проблемам в современной медицине, с которыми сталкиваются не только неврологи, но и врачи общей практики, в частности семейные врачи. Все известные в настоящее время заболевания орофациальной области и их клинические проявления объединены в группу нейростоматологических заболеваний – клинически разнородных состояний, во многом связанных патологическим характером функционирования механизмов ноцицепции [3, 4].

Одной из наиболее часто встречаемых форм болевых синдромов краниофациальной области является прозопалгия. Эта особо интенсивная, жесточайшая боль, приносящая тяжкие страдания больным, нередко становится причиной временной или постоянной утраты трудоспособности. Боль становится активным психотравмирующим фактором, нередко ведущим к развитию у пациентов различных психических нарушений преимущественно неврозоподобного характера, а в отдельных случаях приводящим к суициду [5].

Распространенность прозопалгий, сложность и стойкость нарушения функций, сопровождающихся порой длительной утратой трудоспособности, обусловливают медицинскую значимость прозопалгий. Значительные экономические потери общества от заболеваемости пароксизмальными прозопалгиями, в частности тригеминальной невралгией, трудности их адекватной диагностики, терапии и профилактики предопределяют не только клиническую, но и социально-экономическую значимость заболевания.

Многообразие факторов, вызывающих лицевые боли, и многовариантность их клинических проявлений послужили основанием для создания многочисленных классификаций прозопалгий. Порой лицевые боли содержат вегетативный компонент (нечеткость локализации, жгучий оттенок), который может сопутствовать соматической боли или являться ведущим в клинической картине. Прозопалгии могут быть обусловлены заболеваниями нервной системы, ЛОР-органов, глаз, зубо-челюстной системы и т.д. Именно поэтому лечение таких пациентов является совместной задачей врачей разных специальностей, прежде всего неврологов, нейрохирургов и стоматологов.

Нейростоматологи пытаются выработать оптимальные лечебно-диагностические и реабилитационные схемы терапии больных с пароксизмальными прозопалгиями [6]. Максимальный клинический эффект достигается при подборе оптимальной комбинации медикаментозных и немедикаментозных средств для каждого конкретного больного.

Особенности терапии прозопалгий герпетического генеза

Проблема лечения болевого синдрома лица, в частности непароксизмальных его форм, – достаточно часто обсуждаемая тема в литературе, посвященной нейростоматологии, что еще раз подчеркивает ее актуальность. Это обусловлено тем, что данный синдром нередко характеризуется достаточной стойкостью и длительностью болевого синдрома, что влечет за собой развитие психоэмоциональных расстройств; важно также учитывать тот факт, что поражается в основном трудоспособная часть населения и что следствием этого синдрома является выраженное снижение качества жизни. Североамериканский невролог Рамзай Хант описал невралгию узла коленца лицевого нерва, обусловленную герпетической инфекцией, в 1907 г. Заболевание характеризуется болью в слуховом проходе, герпетическими высыпаниями в области уха и умеренно выраженным парезом лицевого нерва. Одновременно возможно поражение VII, IX и Х пар черепных нервов или же I, II шейных корешков. В связи с этим выделяют четыре варианта течения заболевания:

• герпетические высыпания без неврологических проявлений (Хант I);
• сочетание их с парезом лицевого нерва (Хант II);
• сочетание вышеуказанной симптоматики со снижением слуха (Хант III);
• сочетание проявлений Ханта III и вестибулярных нарушений (Хант IV).

Острый период синдрома Ханта характеризуется наличием явлений интоксикации, характерной для вирусной этиологии заболевания. Обычно на 2–3-й день заболевания появляются герпетические высыпания в области наружного слухового прохода и ушной раковины, возможны высыпания на передних 2/3 языка ипсилатеральной стороны. Наряду с умеренно выраженными двигательными нарушениями мимической мускулатуры (которые регрессируют в короткие сроки) появляются боли, имеющие глубинный характер. В последующем после регресса периода интоксикации (отсутствие недомогания, подсыхание корочек и т.д.) боли являются ведущим симптомом [7].

• антидепрессанты (амитриптилин);
• антиконвульсанты (габапентин (препарат Габагамма));
• нейролептики (тиоридазин, хлорпротиксен);
• седативные препараты (диазепам);
• оксибат натрия;
• средства, улучшающие периферическое кровообращение (пентоксифиллин, аминофиллин, никотиновая кислота);
• антихолинэстеразные препараты при наличии умеренно выраженного прозопареза (ипидакрин);
• физиотерапевтические воздействия, транскраниальная магнитная стимуляция, лазеротерапия, рефлексотерапия;
• нейротропные витамины группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум).

Витамины группы В в терапии болевых синдромов

Интерес к широкому применению комбинации витаминов группы В при болях пришел из практики [8, 9]. С 1950-х гг. во многих странах их стали применять в качестве анальгетиков. В отечественной практике витамины группы В применяются очень широко. Опираясь на клинический опыт, можно с уверенностью констатировать, что парентеральное использование комбинации тиамина, пиридоксина и цианокобаламина хорошо купирует болевые синдромы, нормализует рефлекторные реакции, устраняет нарушения чувствительности. С появлением синтетических витаминов стало возможным соединить в одной дозе препарата такое количество витаминов, которое человек мог бы получить с пищей в течение года. В подобных фармакологических дозах витамины рассматриваются уже как лекарственные препараты. Хорошо известно, что витамины группы В являются нейротропными препаратами и существенным образом влияют на процессы в нервной системе (обмен веществ, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения) [10, 11].

В настоящее время особую популярность витамины группы В приобрели в терапии ряда заболеваний, характеризующихся болевым синдромом, в том числе и при болях в лицевой области. Ведутся активные работы по изучению механизма обезболивающего эффекта витаминов группы В. Уже есть убедительные доказательства их анальгезирующего действия при нейропатической боли, особенно вызванной вирусом герпеса. Показано, что комплекс витаминов группы В усиливает действие норадреналина и серотонина, главных антиноцицептивных медиаторов, а также способен усиливать обезболивающие эффекты при применении одновременно с антиконвульсантами. Именно поэтому при болевых синдромах различной локализации, в том числе и в области лица, врачи нередко прибегают к использованию витаминов этой группы как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Существует достаточное количество работ, в которых отмечено клиническое улучшение при применении витаминов группы В у пациентов с болями различной локализации [12, 13].

Однако остается достаточно много вопросов, касающихся применения комбинации витаминов группы В в лечении болевых синдромов лица. Например, каков механизм обезболивающего действия, как быстро наступает эффект и насколько он продолжителен [14–16]. С целью изучения эффективности витаминов группы В в комбинации со стандартной терапией в лечении болевого синдрома у больных с герпетическим поражением узла коленца лицевого нерва, а также определения времени наступления обезболивающего эффекта нами было проведено клиническое исследование.

Материалы и методы исследования

В исследовании участвовали 12 пациентов, страдающих стойкой прозопалгией герпетического генеза с поражением VII пары черепных нервов. Средний возраст пациентов составил 47,8 ± 5,3 лет, средняя длительность заболевания – 4,3 ± 1,2 месяца. Критерием включения был болевой синдром с интенсивностью не менее 5 баллов по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ). Критериями исключения были:

• неадекватное поведение пациента;
• непереносимость витаминов группы В;
• язвенная болезнь с наличием симптомов диспепсии;
• наличие онкологического заболевания;
• наличие заболевания со стороны ЛОР-органов.

Использовали клинико-неврологический анализ, при котором оценивались локализация, интенсивность болевого синдрома, характер чувствительных нарушений по ВАШ (средняя интенсивность боли по ВАШ составила 5,86 баллов), а также субъективную оценку эффективности терапии участниками исследования. Каждый пациент был информирован о цели приема препарата, возможных побочных эффектах терапии. Основную группу составили 6 пациентов (4 женщины и 2 мужчин), которые наряду со стандартной терапией получали препарат Мильгамма в/м по 2,0 мл во время пребывания больных в стационаре (среднее число койко-дней составило 16,4 дня).

Каждая ампула Мильгаммы содержит 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида, 1000 мкг цианокобаламина и 20 мг лидокаина и имеет небольшой объем – всего 2 мл, что позволяет сделать инъекции практически безболезненными. Отличие Мильгаммы от других витаминных препаратов заключается в том, что это первый нейротропный комплекс, появившийся в России 16 лет назад, и наиболее исследованный препарат. Контрольную группу составили 6 больных (3 женщины и 3 мужчин), принимавшие стандартную терапию, достоверно не отличавшиеся от основной группы по длительности заболевания, возрасту и интенсивности боли по ВАШ. Оценка интенсивности боли проводилась через день в течение всего срока пребывания больных в стационаре. Оценивалась также динамика регресса болевого синдрома.

Результаты и их обсуждение

Болевой синдром представлен преимущественно нейропатическим компонентом. Для оценки динамики прозопалгии проведен анализ изменений оценки по ВАШ в процентах по отношению к изначальной интенсивности болевого синдрома, взятого за 100%. Динамика регресса боли в течение всего курса лечения в исследуемых группах представлена в таблице. К 8-му дню лечения в основной группе было достигнуто клинически значимое для пациентов уменьшение боли (> 30%). В контрольной группе также была отмечена положительная динамика, однако менее выраженная, чем в группе Мильгаммы. Динамика показателей ВАШ в течение всего курса представлена на рисунке 1.

Интенсивность боли по ВАШ в сравниваемых группах до лечения достоверно не отличалась. В основной группе на фоне приема Мильгаммы было отмечено статистически достоверное снижение интенсивности болевого синдрома начиная со второго дня терапии и последующее ее высокодостоверное уменьшение на протяжении всего курса терапии (p