Как принимать интерферон при герпесе

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шперлинг Н. В., Шаропина А. В.

Для определения клинических эффектов исследовано влияние препаратов интерферона (Виферон-3, Генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) на клинические проявления и частоту рецидивирования генитального герпеса . Выявлено, что Виферон-3 и Генферон быстро купировали клинические симптомы герпеса; йодантипирин, циклоферон и амиксин эффективно предупреждали рецидивы заболевания. Результаты лечения были лучше при монотонном и стихающем течениях генитального герпеса , чем при аритмичном, что связано с различной тяжестью клинической картины.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Шперлинг Н. В., Шаропина А. В.

Influence of preparations of interferon ("Viferon3", "Genferon") and interveron inductors (iodantipyrine, cycloferon, amixine) on clinical manifestations and frequency of genital herpes recurrences was investigated. It was revealed that "Viferon-3" and "Genferon" quickly stopped clinical symptoms of a herpes; iodantipyrine, cycloferon and amixine effectively prevented recurrences of the disease.

УДК 618.1 : 616.523 : 615.37 Н.В. Шперлинг, А.В. Шаропина

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ИНТЕРФЕРОНА И ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ГЕНИТАЛЬНОМ ГЕРПЕСЕ

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Одной из часто встречаемых инфекций, передаваемых половым путем, является герпесвирусная инфекция (ГВИ) гениталий (генитальный герпес, простой герпес гениталий). Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболевания наносят психологический ущерб личности больных, вызывая снижение эмоциональной и физической активности, нарушение социальной адаптации [1, 2].

Развитие ГВИ связано с иммунным статусом инфицированного человека. Инфекция инициирует иммунодефицит и снижение противовирусной защиты, способствуя персистенции возбудителя - вируса простого герпеса (ВПГ) 1-го или 2-го типа [3].

Современные принципы лечения ГВИ гениталий обоснованы с учетом этиопатогенеза и клиники заболеваний, терапевтических свойств лекарственных средств. Однако, несмотря на множество способов лечения генитального герпеса, клиническую проблему представляет резистентность к терапии, что связано с невозможностью полного удаления вируса из организма, вариабельностью чувствительности больных, и резистентностью ВПГ к используемым препаратам и др. Решение данной проблемы требует поиска эффективных методов терапии инфекции [4].

В последние годы для лечения генитального герпеса нашли широкое применение препараты а-, /3-, у-интерферона (ИФН) и индукторы ИФН, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и ан-типролиферативным действием [5]. Сравнительно высокая эффективность этих препаратов при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов этих фармакологических групп, что диктует необходимость изучения их клинических и фармакологических эффектов, систематизации подходов к применению. Целью настоящего исследования явилось установление клинических эффектов препаратов ИФН и индукторов ИФН при генитальном герпесе.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Больные генитальным герпесом (196 человек) в соответствии с классификацией [6] были распределены на группы с аритмичным типом течения заболе-

вания (I группа - колебание продолжительности ремиссий между рецидивами варьировало от 2-3 нед до 2-3 мес), монотонным (II группа - 6-8 рецидивов в год с периодами ремиссий приблизительно равной продолжительности - 2-3 нед) и стихающим (III группа - увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 нед до 3 мес). Диагноз основывался на жалобах, анамнезе, данных общего и локального (гинекологического/урологического) статуса, наличии ВПГ 1/2 типов в соскобах с пораженных тканей, переднего и заднего сводов влагалища, уретры, шейки матки, вульвы (метод полимеразной цепной реакции). Дифференциальную диагностику герпетических высыпаний проводили с первичным сифилисом, кандидоз-ным баланопоститом, аллергическим дерматитом.

Герпетические поражения кожи и слизистых оболочек у женщин проявлялись единичными и множественными очагами в области наружного отверстия уретры, половых губ, вульвы, передней и задней спайки влагалища, эрозивным поражением эпителия влагалища и шейки матки (при влагалищном исследовании), трещинами или сгруппированными пузырьковыми высыпаниями на коже промежности и перианальной области. У мужчин герпетические высыпания располагались на головке, венечной борозде, уздечке, внутреннем и наружном листках крайней плоти, в уретре, наружном теле полового члена, промежности и в перианальной области на гиперемиро-ванном отечном фоне.

После формирования основных групп пациентов каждая из них была разделена на подгруппы по 1013 человек в зависимости от назначенного лечения, включавшего прием индукторов ИФН (йодантипирин

- подгруппа А, циклоферон - подгруппа Б, амиксин

В случаях возникновения рецидивов заболевания всем пациентам проводили повторную терапию. При наличии воспалительных заболеваний неспецифической этиологии урогенитальной сферы проводили лечение этих заболеваний общепринятыми методами.

Генферон, виферон, циклоферон, амиксин, ацикловир назначали в соответствии с инструкциями по применению препаратов. Йодантипирин применяли согласно авторской схеме (патент РФ на изобретение №2339377 от 27.11.2008 г.): внутрь по 300 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем 200 мг 3 раза в день, 100 мг 3 раза в день 5 дней, 100 мг 1 раз в день на протяжении 60 дней.

Оценку выраженности симптомов ГВИ гениталий на момент обращения, в ходе лечения и при рецидивах проводили по разработанной нами балльной системе (табл. 1).

Критерии тяжести клинических проявлений генитального герпеса

Симптомы Степень выраженности симптомов, балл

Боль, зуд, жжение в области высыпаний Мало выраженные Умеренно выраженные Сильно выраженные

Общее недомогание Отсутствует Имеется Выраженное

Наличие герпетических элементов (пузырьки, язвы, трещины) Единичные Небольшое количество Множественные

Эритема и отечность Мало выраженные Умеренно выраженные Сильно выраженные

Общая площадь высыпаний До 2 см2 От 2 до 5 см2 Более 5 см2

Температура тела Нормальная До 37,2°С Более 37,2°С

Увеличение паховых лимфатических узлов Отсутствует Единичное Множественное

Для оценки результатов исследования использовали методы статистического описания. Все результаты представлены в виде Х±т, где X - среднее значение, т - стандартная ошибка среднего. Сравнение измеряемых показателей проводили с использованием непараметрического и-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при уровне значимости р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Для аритмичного течения генитальной ГВИ была характерна выраженная симптоматика, при этом болевые ощущения выходили на первый план и были связаны с большой распространенностью герпетических элементов. При монотонном течении заболевания основным проявлением было выраженное (до 3 баллов) общее недомогание без существенной клинической симптоматики; при стихающем - субъективные ощущения без признаков лимфаденита и жалоб на общее недомогание (табл. 2).

Лечение больных с аритмичным течением генитального герпеса положительно влияло на клиническую симптоматику заболевания.

Преимущество имели вифе-рон и генферон: через 5 сут после начала приема препаратов у пациентов уменьшалась выраженность субъективной и объективной симптоматики, но сохранялись температурная реакция и паховый лимфаденит. Ген-ферон проявлял ярко выраженный обезболивающий эффект, виферон уменьшал общее недомогание. Индукторы ИФН у больных аритмичной формой ГВИ оказывали терапевтическое действие в более поздние

сроки от начала лечения. Йодантипирин снижал температуру тела и уменьшал выраженность эритемы. Монотерапия ацикловиром была менее эффективна по сравнению с комплексной терапией - выраженность симптомов снижалась только через 10 сут от начала лечения.

В целом по силе воздействия на клиническую симптоматику генитального герпеса аритмичного течения препараты распределились в порядке уменьшения эффективности: генферон > виферон > йод-антипирин > циклоферон > амиксин.

Клиническая эффективность интерферонотера-пии больных монотонным генитальным герпесом была менее выразительна по сравнению с эффектами терапии пациентов с аритмичным герпесом, что связано с меньшей выраженностью клинической картины при монотонном течении инфекции. Препараты ИФН, проявившие хороший лечебный эффект при аритмичном герпесе, сохранили такое же действие у больных с монотонным течением инфекции.

Клинические особенности генитального герпеса при различных

типах течения, Х±т

Показатели Исследуемые группы

I, п=65 II, п=69 III, п=62

Боль, зуд, жжение в области высыпаний, баллы 2,9±0,1***### 1,4±0,1# 1,9±0,1

Общее недомогание, баллы 2,3±0,1*### 2,9±0,1### 1,0

Наличие пузырьков, язв, трещин, баллы 2,9±0,1***## 1,2±0,1### 2,1±0,1

Эритема и отечность, баллы 2,9±0,1***## 1,8±0,1 2,0±0,1

Общая площадь высыпаний, баллы 2,8±0,1***### 1,9±0,1# 1,2±0,1

Повышение температуры тела, баллы 2,6±0,1***### 1,1±0,1 1,2±0,1

Увеличение паховых лимфатических узлов, баллы 2,7±0,1***### 1,9±0,1## 1,0

Средняя сумма баллов 25,1±0,6***### 12,7±0,6# 10,2±0,5

Примечание: * / *** - различия относительно соответствующих значений в группе II статистически значимы (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Примечание: р - уровень значимости критерия различий относительно соответствующих значений в группе сравнения; п - число пациентов.

Генферон купировал болевые ощущения, виферон уменьшал общее недомогание. По терапевтическому влиянию на клинические симптомы герпетической инфекции гениталий в ранние сроки применения препараты ИФН занимали лидирующие позиции по сравнению с индукторами ИФН и ацикловиром. Йодантипирин в максимальной степени ослаблял воспаление в зоне герпетических высыпаний. Препараты ИФН хорошо купировали лимфаденит за счет местного воздействия на очаг инфекции. Динамика клинической картины заболевания со стихающим течением под влиянием терапии препаратами ИФН и индукторами ИФН была аналогичной клинике инфекции с монотонным течением. Лучший фармакологический эффект проявляли препараты ИФН, особенно генферон за счет обезболивающего свойства.

Таким образом, в ранние сроки лечения (в первые 10 сут) препараты ИФН оказывали более выраженное лечебное действие по сравнению с эффектами индукторов ИФН или ацикловира, примененного в качестве монотерапии. Преимуществом генферо-на явилось обезболивающее действие, виферона -способность уменьшать общее недомогание, йодан-типирина - купирование субфебрилитета и проявлений острой воспалительной реакции в местах герпетических высыпаний (другие индукторы ИФН не обладали данным эффектом).

Лечение больных генитальным герпесом препаратами ИФН и индукторами ИФН снижало частоту рецидивов инфекции. У пациентов, не получавших иммунотерапию, развивалось 3-9 рецидивов за год в зависимости от течения герпетической инфекции. Эффективность лечения также зависела от характера рецидивирующего процесса. При стихающем ПГГ, протекающем с легкими проявлениями инфекции, частота рецидивов уменьшалась после лечения йод-антипирином в 1,7 раза, после лечения генфероном -

в 3,8 раза по сравнению с количеством рецидивов у больных, не получавших иммунотерапию. При наиболее тяжелом аритмичном варианте течения генитального герпеса терапия вифероном снижала частоту рецидивов в среднем в 1,4 раза, после лечения йод-антипирином она уменьшалась в 2,3 раза. Продолжительность периода ремиссии после окончания терапии обратно пропорционально зависела от частоты рецидивов ГВИ (табл. 3).

Таким образом, применение препаратов ИФН и индукторов ИФН в сочетании с базовой противогер-петической терапией ацикловиром снижало выраженность клинических проявлений последующих рецидивов генитального герпеса. У пациентов улучшалось самочувствие, уменьшались количество патологических элементов и выраженность воспалительной реакции на коже и слизистой оболочке. Наиболь-

шую активность при аритмичном течении герпеса проявляли йодантипирин, генферон и виферон; при монотонном течении - йодантипирин; при стихающем течении выраженность отдаленных результатов лечения (по частоте рецидивов) была одинаковой при применении всех иммунотропных препаратов.

Результаты исследования позволяют дифференцированно подходить к применению препаратов ИФН и индукторов ИФН при генитальном герпесе: для купирования клинических симптомов следует назначать комбинированные препараты ИФН (ви-ферон, генферон), для дальнейшей профилактики рецидивов - индукторы ИФН (йодантипирин, цик-лоферон, амиксин). Вместе с тем, прогнозируя результаты лечения, следует иметь в виду, что его эффективность при аритмичном (более тяжелом) течении генитального герпеса меньше относительно случаев с монотонным или стихающим (более легкими) типами течения инфекции.

1. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека / Под ред. В.А. Исакова. - С-Пб.: Спецлит, 2006. - 303 с.

2. Патяшина М.А. Эпидемиологические особенности распространения урогенитального герпеса в крупном городе // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88. - № 2.

3. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты). - М.: МЕДпресс-информ, 2002.

- 2006. - № 1. - С. 5-11.

5. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

6. Гребенюк В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности иммунореактивности, лечение: Автореф. дисс . док-ра мед. наук. - М., 1983. - 27 с.

7. Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г., Борисов И.В. Комплексная терапия генитального герпеса, включающая неоген и генферон // Клиническая дерматология и венерология.

- 2006. - № 2. - С. 32-35.

9. Евстропов А.Н. Экспериментальная химиотерапия вирусных инфекций нестероидными противовоспалительными средствами и их комбинацией с противовирусными лекарственными препаратами : Автореф. дис. . док-ра мед. наук. - М., 1992. - 48 с.

THERAPEUTIC EFFICACY OF INTERFERON PREPARATIONS AND OF INTERFERON INDUCTORS IN GENITAL HERPES

N.V. Shperling, A.V. Sharopina

Key words: genital herpes, interferones, inductors of interferone.

ИНТЕРФЕРОН-ГАММА В ЛЕЧЕНИИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА

М.В. Мезенцева, М.Р. Рахматулина, А.А. Гиндис, Н.В. Кашина,
ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
ФГУ ЦНИКВИ Росмедтехнологий, Москва

Рассматривается проблема лечения больных генитальным герпесом (ГГ), связанная с рецидивирующим характером течения данного заболевания. Приводятся современные представления о клиническом течении ГГ и иммунологической реактивности организма при данном заболевании. Описаны результаты собственных исследований применения интерферона-γ на примере отечественного препа¬рата Ингарон в терапии ГГ.

Введение
Под генитальным герпесом (ГГ) понимают хроническое рецидивирующее вирусное заболевание, передающееся преимущественно половым путем, которое вызывается вирусом простого герпеса (ВПГ) 2 и/или 1 типа. В большинстве наблюдений инфекционным агентом при ГГ является ВПГ-2, однако, как показывает мировая практика, до 30 % случаев ГГ вызывает ВПГ-1, что объясняется бытовым и орально-генитальным путями заражения. Входными воротами для ГГ служат кожные покровы, слизистые оболочки наружных гениталий и влагалища.

Эпидемиология
ГГ является наиболее распространенным язвенным заболеванием половых органов. Сероэпидемиологи-ческие исследования, проведенные в США, указывают на повсеместное распространение генитальной герпетической инфекции. Ежегодно ГГ заболевают 500 тыс. человек. У большинства из них инфекция остается нераспознанной вследствие отсутствия клинических проявлений (3). Частота инфицирования вновь приобретенным ВПГ-2 составляет 5,1 на 100 человек в год. В избранных группах частота герпетической инфекции выше. Так, антитела к ВПГ-2 обнаружены у 23 % пациентов венерологических клиник Лондона, в то время как у доноров крови этот показатель составлял 8 %. В тех же группах частота инфицирования ВПГ-1 достигала 60 и 45 % соответственно (4, 5).
Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного ГГ или носителя ВПГ. Контакт может быть генитальным, орально-генитальным или орально-анальным. Инфицирование может происходить как при наличии клинической симптоматики герпетической инфекции у партнера - источника заболевания, так и в ее отсутствие, но в период выделения вируса, что имеет важное эпидемиологическое значение. Будучи однажды инфицированным, человек пожизненно сосуществует с ВПГ.

Характеристика герпесвирусов
Описано более 100 представителей семейства герпесвирусов. Герпесви-русы человека распространены повсеместно - это убиквитарная инфекция. Отличительным свойством представителей этого семейства является способность вызывать хроническую латентную инфекцию, т. е. способность к длительному (пожизненному) персистированию с последующей периодической реактивацией.
Размер вириона составляет 120-150 нм. Геном ВПГ представлен двуспиралъной линейной ДНК (де-зоксирибонуклеиновой кислотой). Структура генома герпесвирусов отличается от таковой других ДНК-содержащих вирусов: 2 нуклеотида, расположенные в специфической последовательности, с обеих сторон окружены теми же нуклеотидами, но расположенными в инвертированной последовательности. Эти 2 компонента могут меняться местами по отношению друг к другу, так что ДНК, изолированная из вируса, состоит из 4 изомеров, различающихся ориентацией 2 компонентов. Геномы ВПГ-1 и -2 гомологичны примерно на 50 %. Вирусный геном упакован в капсид правильной иксаэдральной формы, состоящий из 162 капсомеров. Снаружи вирус покрыт липид-содержащей оболочкой, представляющей собой участок модифицированной клеточной мембраны. На своей оболочке ВПГ имеет антирецепторы, благодаря чему он может присоединяться к клеткам экто- и эндодермального происхождения. Между капсидом и липидной оболочкой находится еще одна оболочка, состоящая из ряда вирусных белков (1, 2).
ВПГ имеет 11 поверхностных гликопротеидов, которые обозначают заглавными латинскими буквами (gB, gD и т. д.). Различия между ВПГ-1 и -2 обусловлены типоспецифическими различиями в гликопротеиде G. Этот феномен используется при проведении серологической лабораторной диагностики для дифференциации ВПГ-1 и -2.
Герпесвирусы могут существовать в двух формах; активной (реплицирующейся или размножающейся) и в форме латентно-ассоциированных транскриптов. Пребывая в латентном состоянии, возбудитель не образует полноценных вирионов. Размножение ВПГ в эпителиоцитах слизистой оболочки ротовой полости, генитального тракта или коже приводит к распространению вируса к чувствительным нервным окончаниям. Далее периневрально ВПГ проникает в нейроны чувствительных ганглиев. При этом гематогенный и лимфогенный пути распространения носят подчиненный характер. После непродолжительного периода репликации в нейронах под влиянием клеточных реакций иммунитета, обусловленных элементами астроглии, устанавливается латентная инфекция. Некоторые авторы считают, что герпесвирусы обладают некоторым базалъным уровнем репликации даже в латентном состоянии: по мнению других авторов, вирусы полностью неактивны.

Современные представления о клиническом течении генитального герпеса
Согласно существующей международной классификации, различают первичный и рецидивирующий ГГ. Рецидивирующий ГГ в свою очередь подразделяют на типичную и атипичную клинические формы и бессимптомное выделение вируса.
Рецидивирующая инфекция, как правило, диагностируется у пациентов, имеющих одновременно симптомы ГГ и антитела к реактивированному типу вируса. У половины из них рецидив ГГ возникает в первые шесть месяцев от перенесенного первичного эпизода. Тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах менее выражены, чем при первичной форме ГГ. Обычно длительность рецидива составляет 7—10 дней. Рецидивы при инфицировании ВПГ-2 возникают раньше и чаще, чем при ВПГ-1.
Факторами, способствующими рецидивированию ГГ, являются снижение иммунологической реактивности, переохлаждение организма, тяжелые интеркуррентные заболевания, резкая перемена климата, медицинские манипуляции (аборты и введение внутриматочных контрацептивов, гистероскопия) и др.
У большинства больных рецидив ГГ возникает после характерного продромального периода длительностью 12—36 часов, при котором больные отмечают зуд, жжение или боль в месте, где в дальнейшем появятся герпетические пузырьки. Иногда могут возникать невралгические боли с иррадиацией в поясничную область и нижние конечности. В последующем появляются высыпания в виде отдельных или сгруппированных вези-кулезных элементов размером 2—3 мм на эритематозном фоне, имеющих тенденцию к возвратным проявлениям на том же месте. В дальнейшем везикулы вскрываются с образованием эрозий с полициклическими очертаниями.
Наиболее характерное проявление рецидивирующего ГГ у мужчин — рецидивирующий баланопостит, диагностируемый примерно у половины больных. У женщин наиболее часто встречаются герпетический вульво-вагинит и цервицит, особенностью течения которых является нередкое присоединение отека пораженной области. Иногда клинические проявления отечности половых губ превалируют над появившимися эрозивными высыпаниями. Общие симптомы при рецидиве ГГ встречаются редко и ограничиваются невыраженной головной болью и слабостью. Паховые лимфаденопатии наблюдаются только при обширных герпетических высыпаниях.
Многообразие клинических проявлений простого герпеса, повсеместное распространение вируса, пожизненная персистенция ВПГ в организме инфицированных больных нередко затрудняют диагностику и лечение этого заболевания. В связи с этим ГГ относится к числу тех заболеваний, при которых полного излечения достичь невозможно.

Принципы противовирусного лечения
Основные задачи лечения ГГ:

уменьшение тяжести и продолжительности клинических проявлений инфекции;
предупреждение развития осложнений и максимально возможное удлинение периода ремиссии.

Главным направлением в лечении ГГ является применение высокоспецифичных противовирусных средств -ациклических нукдеозидов, блокирующих репликацию ВПГ. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что ацикловир, валаци-кловир и фармцикловир оказывают достоверное супрессивное воздействие на ВПГ (6-8).
Согласно принятой в мире практике, если число рецидивов за год не превышает шести, проводят эпизодическую терапию в момент конкретного обострения аналогами ну-клеозидов; если число рецидивов превышает шесть за год, супрессивная терапия продолжается не менее полугода.

Нарушения иммунологической реактивности при генитальном герпесе
Поскольку любое обострение ГГ связано с неблагоприятными изменениями иммунного статуса, при лечении герпетической инфекции показано использование иммунотерапии, включающей интерфероны (ИФН) или стимуляторы их эндогенного образования.
Так, в исследовании Feduchi и со-авт. (1989) показано, что ИФН-α не ингибировал репликацию ВПГ-1 ни в HeLa, ни в НЕр-2 клетках. Однако ИФН-γ ингибировал трансляцию ВПГ-1 в НЕр-2 клетках, инфицированных с низкой множественностью. При этих условиях транскрипция вирусных генов альфа-22, тимидинки-назы и гамма-0 была значительно уменьшена. Добавление человеческих ИФН-γ и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) к НЕр-2 клеткам проявляет синергичное ингибирование трансляции генов ВПГ-1. Исследования ВПГ-1 генной транскрипции показали, что действия и ФНО и ИФН-γ блокировали шаг до ранней генной экспрессии. Этот ранний шаг в репликации, замедляемой ФНО и ИФН-γ, отмечался после прикрепления и проникновения вируса в клетки, т. к. интернализация радиоактивных ВПГ-1 частиц вириона не была блокирована наличием этих двух цитокинов.
В дальнейшем анализ эффектов ИФН-γ на ранних этапах репликации ВПГ-1 в первичных культурах селезеночных макрофагов в сравнении с ИФН-α/β показал, что обработка макрофагов рекомбинантным ИФН-γ вела к дозозависимому сокрашению выработки вирусного потомства. Ингибирование белкового синтеза соблюдено для α-, β- и γ-белков ВПГ-1.
Экспрессия раннего гена IE3 (ICP-4) различалась в ИФН-γ или ИФН-γ обработанных клетках. По данным Klotzbucher и соавт. (1990), ИФН-γ и ИФН-α/β ингиби-руют ВПГ-1 репликацию с помощью различных механизмов, которые могут вести к синергичному повышению ингибирования при комбинированном лечении.
Исследуя роль ИФН-γ при влагалищной инфекции ВПГ-2, Parr и Parr (1999) продемонстрировали, что через 8 часов после внутри влагалищного инфицирования мышей концентрации ИФН-γ во влагалищных секретах достигли уровней, которые могли быть противовирусными in vitro. Этот быстрый синтез ИФН-γ произошел в иммунокомпетентных мышах, но отсутствовал в неиммунокомпе-тентных, что указывает на необходимость присутствия Т-лимфоцитов памяти. Наличие ИФН-γ во влагалищных секретах коррелировало со сверхрегуляцией антигенов II класса главного комплекса гистосовмести¬мости (ГКГС) в эпителии и с энергичным (30-кратным) привлечением Т- и В-лимфоцитов во влагалище. Введение анти-ИФН-γ антител in vivo иммунокомпетентным мышам за 17 часов до вирусного инфицирования блокировало все последующие проявления ИФН-γ (сверхрегуляцию антигенов 11 класса ГКГС, прилипание Т-лимфоцитов к эндотелию, их привлечение во влагалище) и заметно уменьшило иммунитет против повторной инфекции влагалищного эпителия.
Во многих исследованиях показано, что ИФН-γ способен вызвать значительную продукцию окиси азота в макрофагах, что играет ключевую роль в антивирусной иммунологической защите. При этом ВПГ проявляет синергичный эффект с ИФН-γ в индукции синтеза NO. Кроме того. большинство типов вирусоинфицированных клеток умеет синтезировать ИФН-α/β в процессе вирусной инфекции. Однако синтез ИФН-γ индуцируется митогенными или антигенными стимулами и только в некоторых клетках иммунной системы.
То есть в ВПГ-инфицированном организме уже есть некоторый уровень ИФН-α/β и для достижения выраженного синсргичного противовирусного ответа необходимо добавить ИФН-γ.

Материал и методы
С целью изучения эффективности и безопасности применения нового отечественного ИФН-γ (человеческого рекомбинантного сухого, Ин-гарон, ООО НПП "Фармаклон") в терапии ГГ в ФГУ ЦНИКВИ было проведено исследование. Препарат, полученный путем микробиологического синтеза в рекомбинантном штамме Е. coli и очищенный путем колоночной хроматографии, представляет собой белок, состоящий из 144 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 16,9 кДа. Сравнение эффективности и безопасности применения полученного препарата при его подкожном введении проводилось с препаратом ацикловир при его приеме внутрь пациентами с ГГ.

В исследование были включены 15 пациентов обоего пола в возрасте от 20 до 48 лет с диагнозом "гениталъная герпетическая инфекция", условно разделенных на две группы. Группа А была представлена 7 паци¬ентами, которым проводилась терапия ИФН-γ (подкожно по 500 тыс. ME 1 раз в сутки через день). Курс лечения состоял из пяти инъекций. В группу В вошли 8 пациентов, которым проводилась терапия препаратом ацикловир (по 200 мг 5 раз в сутки, перорально в течение 10 дней).
Критерии включения в исследование:

возраст от 18 до 50 лет;
впервые диагностированный ГГ, не менее чем за год до включения в ис следование;
не менее 4 рецидивов ГГ в течение последнего года;
наличие текущего обострения ГГ;
подтверждение диагноза ГГ с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или прямой иммунофлуоресценции (ПИФ).

Из исследования были исключены пациенты с положительными результатами обследования на наличие инфекций, передающихся половым путем, гепатитов В и С, ВИЧ-инфекции, пациенты с выраженной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного и респираторного трактов, а также больные, получавшие любую иммунотропную терапию в течение последних шести недель до включения в исследование.
Мероприятия, проведенные перед включением пациентов в исследование:

изучение анамнеза (демографические данные, сведения о сопутствующих заболеваниях и о сопутствующей терапии);
оценка обших показателей (частоты сердечных сокращений, артериального давления, пульса, температуры тела);
физикальное обследование (наружный осмотр аногенитальной области, обследование с помощью гинекологического зеркала Куско);
тест на беременность;
получение клинического материала из уретры, боковых сводов влагалища, цервикального канала и прямой кишки для лабораторного исследования.

Лабораторное исследование включало: микроскопическое исследование полученного материала. ПЦР-исследование на ВПГ, серологическое исследование на сифилис и ВИЧ-инфекцию гепатиты (HbsAg, anti-HCV); клинический анализ крови и мочи.
На момент обращения за медицинской помощью длительность заболевания у пациентов составляла не менее года. В течение последнего года у всех пациентов было не менее четырех рецидивов ГГ. В момент включения пациентов в исследование все они имели герпетические высыпания, большинство пациентов предъявляли жалобы на зуд, жжение и болезненность в области высыпаний (табл. 1). Диагноз ГГ подтвержден физикально и лабораторно (ПЦР, ПИФ).
При оценке эффективности лечения зарегистрированы: длительность ремиссии после активной терапии, рецидивы ГГ за шесть месяцев, время исчезновения клинических проявлений герпеса (высыпаний) и субъективных ощущений (боль, жжение, зуд).
Оценивая безопасность, выявили побочные эффекты, связанные с исследуемым препаратом и способом его введения; осуществили контроль динамики результатов гематологического и биохимического исследований крови, данных физикалъного исследования и определения показателей жизненных функций.
К одиннадцатому дню лечения в группе А субъективные проявления заболевания в виде болезненности и зуда в области высыпаний сохранены у 1 (14,3 %> пациента. В группе В в 3 (37,5 %> наблюдениях отмечены герпетические высыпания, сопровождавшиеся зудом и болезненностью в области поражения. Через три дня после выполнения последней инъекции ИФН-γ в группе А и через день после завершения курсового приема ацикловира в группе В проведена оценка клинических проявлений заболевания и параметров безопасности ИФН-γ. Дополнительно оценка эффективности и безопасности проведенной терапии осуществлена через 40 и 105 дней после завершения активной терапии.
Через 40 дней после окончания терапии клинические проявления ГГ зарегистрированы только у 1 (14,3 %) пациента в группе А, в группе В субъективные и объективные признаки герпесвирусной инфекции были выявлены в 2 (25,0 %) наблюдениях. На заключительном визите через 105 дней после окончания терапии ни у одного из пациентов, получавших терапию ИФН-γ, не зарегистрировано клинических проявлений герпетической инфекции, в группе В, получавшей терапию препаратом ацикловир, клинические симптомы заболевания наблюдались у 1 (12,5%) пациента (табл. 2).
На основании полученных лабораторных данных изменений показателей во время и после окончания лечения не наблюдалось. Все пациенты отметили хорошую переносимость ИФН-γ.
Результаты биохимического и клинического исследований крови значимых изменений лабораторных показателей не выявили. У 1 (14,3 %) пациента из группы А отмечено незначительное повышение температуры тела до 37,1 °С. Клинически значимых изменений при физикальном обследовании выявлено не было.

Выводы
Таким образом, после терапии ИФН-γ отмечено отсутствие субъективных жалоб и объективных клинических проявлений у 100 % пациентов. Согласно проведенным исследованиям и полученным данным, ИФН-γ обладает высоким клиническим эффектом и может быть использован при лечении ГГ.

ЛИТЕРАТУРА

Guthrie R. American Herpes Foundation Monitor 1999; 1:1
Patrick D. Managing genital herpes: a primary care toolkit. PAREXEL MMS Europe Ltd, 2004.
Division of STD Prevention CFDCAP. Sexually transmitted disease surveillance, 1996. Atlanta: CDC 1997.
Cowan FM, Johnson AM, Ashley R, et al. Relationship between antibodies to herpes simplex virus (HSV) and symptoms of HSV infection. J In¬fect Dis 1996;174:470.
Nahmias Al, Lee FK, Bechman-Nahmias S.. Seroepidemiological and sociological patterns of herpes simplex virus infection in the world. Scand J Infect Dis 1990;69:19.
Wald A, Benedetti J, Davis G, et al A randomized, double-blind, comparative trial comparing high-and standard-dose oral acyclovir for first-episode genital herpes infections. Antimicrob Agems Chemother 1994;38:174.
Perry CM, Wagstaff AJ. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic effi¬cacy in herpesvirus infections. Drugs 1995;50:396.
Perry CM, Faulds D. Valacidovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in herpesvirus infec¬tions. Drugs 1995:52:754

Читайте также: