Интерферон при лечении герпеса у детей

Большая часть взрослого населения планеты знает о герпесе. По информации ВОЗ 90% взрослого населения инфицировано вирусом герпеса. На сегодняшний день известно 8 типов вируса герпеса. Болезни, вызываемые каждым из них, имеют свои особенности и клинические проявления.

Герпес – это хроническое заболевание вызывающие вирусом и проявляется в виде высыпаний на коже и слизистых оболочках, а так же может поражать органы и системы, например герметическая пневмония, гепатит, энцефалит и.т.д.

Инфицированность населения составляет около 90%. Заражение детей происходит обычно у возрасте до 5 лет. Источником инфекции является люди с различными формами в острый период заболевания, а также вирусоносители. Существуют, локализованная форма, генерализованная, рецидивирующая или вторичная.

Путь передачи – воздушно-капельный и контактный. Сезонность для этого заболевания не характерная.
Особую опасность простой герпес представляет для новорожден­ных детей — погибают около 30 % младенцев, заразившихся во вре­мя родов или в первые дни после рождения. При заражении вирусом простого герпеса в процесе родов уже че­рез несколько дней появляются следующие симптомы заболевания:

• вялость,
• повышена темперарура,
• отказ от еды.

Инфекция имеет тенденцию к генерализации (поражения органов и систем, могут поражатся один орган или несколько одновременно), поэтому быстро возникают и прогрессируют признаки повреждений. Почти закономерно вовлекается в процесс ЦНС, проявлением энцефалита могут быть судороги. Наиболее сложными для диагностики бывают случаи, протекающие без кожных и слизис­тых высыпаний.

Лечение может проводится в домашних условиях и в стационаре – все зависит от формы заболевания и степени тяжести.

При лечении герпеса у детей, так же как и для взрослых используют:

— В период острого периода болезни (когда проявляется высыпания):

• противовирусние препараты,
• природные антиоксиданты,
• препараты интерферона

— В стадии ремиссии рекомендуется использоват:

• препараты повышающие иммунитет (ведь если с иммунитетом все в порядке то и не будет ни каких обострений),
• общеукрепляющее препараты.

Так же важно проводить профилактику заболеваний, которые могут возникать в период обострения гепеса и усложнять его протекание.

Для лечение герпеса у детей используют не только таблетированные формы но и мази, гель, которые содержат ацикловир и интерферон.

Большая часть взрослого населения планеты знает о герпесе. По информации ВОЗ 90% взрослого населения инфицировано вирусом герпеса.

На сегодняшний день известно 8 типов вируса герпеса. Болезни, вызываемые каждым из них, имеют свои особенности и клинические проявления.

Вирус герпеса поражает практически все органы и системы человеческого организма. Чаще всего поражаются кожа и слизистые оболочки – как правило, это назолабиальный (носогубной) герпес и генитальный. Также могут поражаться:

• ЛОР-органы,
• глаза,
• внутренние органы (пищевод, печень, кишечник и др.).

Все эти заболевания вызывают преимущественно вирусы первых двух типов (ВПГ- I, ВПГ- II).

Остальные типы вирусов вызывают специфические заболевания, которые встречаются либо очень редко (лимфома Беркитта, вызванная ВГЧ-4, саркома Капоши, вызванная ВГЧ-8 у больных СПИДом), либо не несут серьезной угрозы здоровью (ВГЧ – 7) .

Человек, столкнувшийся с герпесом, вскоре понимает, как тяжело победить вирус. Лечение герпетической инфекции у взрослых и детей зависит от площади поражения кожи и слизистых оболочек, а также от тяжести клинических проявлений.

Постоянный ряд трудностей для эффективного лечения создают:

• постоянная персистенция вируса в организме человека,
• склонность болезни к рецидивирующему течению,
• способность вирусов к развитию устойчивости к противовирусным препаратам.

Первым шагом на пути к успеху является ранее начало лечения в случае активации инфекции. Человек, единожды столкнувшийся с герпесом, знаком с ранними симптомами – невыраженный зуд и чувство покалывания в зоне поражения. Использование мазей уже на этом этапе:

• помогает избежать обширных высыпаний,
• сокращает длительность острого периода,
• ускоряет процесс заживления.

При обширных поражениях, тяжелом течении заболевания, а также в случае частых обострений кожной формы (больше 6 раз за год) ни в коем случае нельзя заниматься самолечением. На сегодняшний день вирусы герпеса выработали устойчивость к некоторым противовирусным препаратам, что усложняет подбор эффективного лекарственного средства. Помимо этого из всех известных на сегодняшний день противовирусных препаратов не все зарегистрированы в Украине, что создает дополнительные трудности в лечении. Поэтому только врач может прописать Вам наиболее эффективную схему лечения.

Помимо препаратов прямого противовирусного действия в лечении герпеса используются препараты интерферона и индукторы его синтеза. Между собой эти препараты отличаются механизмом действия. При введении препаратов на основе интерферона лечебный эффект наступает сравнительно быстро за счет непосредственного включения его в работу защитных механизмов иммунной системы. Индукторы же способствуют синтезу собственного интерферона, что имеет ряд преимуществ. Собственный интерферон вырабатывается строго в нужном количестве, он не является чужеродным белком, что позволяет избежать возможных побочных эффектов, возникающих при лечении препаратами интерферона.

Существует и вакцинопрофилактика обострений герпетической инфекции. Тем не менее, многие специалисты считают данный метод борьбы нерезультативным, т.к. даже вакцинация не всегда способствует длительной ремиссии заболевания, а людям с ослабленным иммунитетом, которые чаще всего и страдают от герпеса, она вообще противопоказана.

Кроме упомянутых трудностей следует помнить, что лечение противовирусными препаратами и препаратами интерферона последних поколений, т.е. такими к которым еще не выработалась устойчивость вирусов, достаточно дорогое удовольствие.

Некоторые современные частные клиники предлагают лечение с помощью физических методов (лазеро-, озоно- и ультразвуковая терапия). Помимо официальной медицины в лечении герпеса используются народные методы и гомеопатические препараты. Но все эти мероприятия не имеют доказанной эффективности.

Еще одной проблемой лечения герпеса являются бактериальные осложнения. В этом случае эрозии покрываются желтоватой коркой, выздоровление растягивается во времени и приходится прибегать к лечению антибактериальными мазями.

К сожалению, излечиться от герпеса раз и навсегда практически невозможно. Не смотря на наличие целого арсенала средств для борьбы с вирусом герпеса, ни один врач на сегодняшний день не может дать 100% гарантии относительно результатов лечения. Успех зависит не только от компетентности доктора, но и от усилий больного.

Для избежания инфицирования каждый человек должен помнить о:

• необходимости защищенных половых контактов,
• личной гигиене,
• здоровом образе жизни.

Если Вы научитесь беречь себя, то вирус не сможет помешать Вашим планам.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Цель исследования: оценка эффективности препарата рекомбинантного человеческого интерферона α-2b с таурином (рчИФН-α2b с таурином) у детей от 1 года до 5 лет, госпитализированных с клиническими проявлениями острого респираторного заболевания (ОРЗ) и подтвержденной активной инфекцией ВГЧ-6.
Материал и методы: обследованы 89 детей в возрасте от 1 года до 5 лет, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРЗ и подтвержденной активной инфекцией ВГЧ-6. В исследование были включены пациенты с бактериальными осложнениями респираторного заболевания (16 детей получали антибактериальную терапию, 24 ребенка — комплексную терапию (антибактериальная + рчИФН-α2b с таурином) и без бактериальных осложнений (18 детей получали противовирусную терапию рчИФН-α2b с таурином, 15 пациентов — рчИФН-α2b с таурином + ацикловир, 16 пациентов — только симптоматическое лечение). Эффективность терапии оценивалась на основании динамики купирования симптомов респираторной инфекции. Изучено влияние проводимой терапии на активность инфекции ВГЧ-6 на основании исследования крови и мазка из ротоглотки методами ПЦР в реальном времени, непрямой реакции иммунофлюоресценции, быстрым культуральным методом, а также путем определения уровня IgM и IgG к ВГЧ-6 в динамике (при поступлении в стационар, на 5-й и 30-й дни от начала терапии амбулаторно).
Результаты исследования: при отсутствии назначения этиотропных препаратов у детей с клиническими проявлениями ОРЗ и активной ВГЧ-6 инфекцией доля реактивации ВГЧ-6 инфекции через 1 мес. от начала заболевания составляет 56% против 20% у пациентов, получавших терапию рчИФН-α2b с таурином (р 1 , A.D. Muzyka 1 , O.L. Chugunova 2 , A.V. Gorelov 1,3

1 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
3 Sechenov University, Moscow

Aim: to evaluate efficacy of the medication of recombinant human interferon α-2b with taurine (rhIFN-α2b with taurine) in children 1 to 5 years old hospitalized with clinical manifestations of acute respiratory infection (ARI) and confirmed active human herpesvirus 6 (HHV-6) infection.
Patients and Methods: 89 children aged 1 to 5 years who were hospitalized with clinical manifestations of the ARI and confirmed active HHV-6 infection were examined. Patients with bacterial complications of the ARI were included in the study (16 children received antibacterial therapy, 24 children received complex therapy (antibacterial + rhIFN-α2b with taurine) and without bacterial complications (18 children received antiviral therapy rhIFN-α2b with taurine, 15 patients — rhIFN-α2b with taurine + acyclovir, 16 patients — only symptomatic treatment). Effectiveness of the therapy was assessed based on dynamics of relief of symptoms of ARI. Influence of the therapy on activity of the HHV-6 infection on the basis of blood and swab from the oropharynx by real-time PCR, indirect immunofluorescence reaction, rapid culture method, as well as determination of IgM and IgG level to HHV-6 in dynamics (upon admission to hospital, on days 5 and 30 from the beginning of therapy outpatiently) was investigated.
Results: in absence of prescription of etiotropic drugs in children with clinical manifestations the of ARI and active HHV-6 infection, proportion of reactivation of the HHV-6 infection in a month from the onset of the disease is 56% versus 20% of patients receiving rhIFN-α2b with taurine, p 5 клеток ДНК Human betaherpesvirus-6, мазка из ротоглотки — 400 копий/мл ДНК Human betaherpesvirus-6. Обследование на наличие маркеров герпесвирусных инфекций осуществлялось при поступлении в стационар, на 5-й день терапии, а также через 30 дней после начала лечения (амбулаторно).

Критериями включения в исследование были возраст детей — от 1 года до 5 лет, информированное согласие родителей (законных представителей) на участие в исследовании; установленный диагноз ОРИ, наличие лабораторно подтвержденной активной инфекции ВГЧ-6 (острая первичная, реактивированная). Критерии исключения: наличие сопутствующей хронической патологии, влияющей на течение ОРИ (туберкулез, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет), подтвержденного иммунодефицита.
Схема проведенного исследования представлена
на рисунке 2.


В исследование были включены 40 детей с бактериальными осложнениями и 49 детей с неосложненной респираторной инфекцией. Пациенты с активной ВГЧ-6 инфекцией и бактериальными осложнениями имели показания к назначению антибактериальной терапии: лейкоцитоз нейтрофильного характера, ускорение СОЭ, наличие очагов бактериальной инфекции, выявленных инструментальными методами исследования. Были обследованы 16 детей (8 мальчиков и 8 девочек), получавших антибактериальную терапию без противовирусных препаратов, а также 24 ребенка (13 мальчиков и 11 девочек), принимавших комплексную терапию (антибактериальная + рчИФН-α2b с таурином).
В группе детей с неосложненной ОРИ 18 детей (9 девочек и 9 мальчиков) получали противовирусную терапию рчИФН-α2b с таурином, 15 пациентов (7 мальчиков и 8 девочек) — рчИФН-α2b с таурином в сочетании с ацикловиром, 16 детей (8 мальчиков и 8 девочек) — только симптоматическое лечение.
РчИФН-α2b 125 тыс. МЕ с таурином (Генферон лайт) применялся по 1 свече 2 р./сут с интервалом 12 ч 10 дней ежедневно, затем по 1 свече 2 р./сут с интервалом 12 ч через день до 1 мес. Ацикловир применяли из расчета 20 мг/кг 4 р./сут в течение 5 дней. Максимальная суточная доза у детей до 2 лет — 800 мг, старше
2 лет — 1600 мг. Антибактериальная терапия проводилась в соответствии со стандартами оказания медицинской
помощи детям, госпитализированным с ОРИ, и была сопоставима в обеих группах.
Дети были сопоставимы по возрасту и полу, анамнестическим данным и перенесенным заболеваниям, доле первичной и реактивированной инфекции ВГЧ-6. Серьезных нежелательных явлений, а также нежелательных явлений, связанных с терапией и повлекших исключение пациента из исследования, зарегистрировано не было.
Оценка эффективности схем терапии в стационаре проводилась на основании динамики купирования симптомов респираторной инфекции (лихорадки, кашля, катаральных явлений в ротоглотке, признаков интоксикации). После выписки пациенты были направлены на амбулаторный прием для катамнестического наблюдения. Была установлена активность инфекции до начала терапии, после купирования основных клинических проявлений (5-й день) и через 30 дней после начала терапии.
Для проведения статистического анализа применяли операционную систему Windows 10, используя современные пакеты статистического анализа. Для оформления результатов исследований применяли Microsoft Office.

Только для зарегистрированных пользователей

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Кагоцел, герпес, дерматозы

Через 110 лет, прошедших со времени выделения возбудителя заболевания – вируса простого герпеса (ВПГ) – и последовавшего за этим активного изучения вопросов эпидемиологии, патогенеза, клиники и терапии ПГ, актуальность многих аспектов проблемы остается достаточно высокой.

По современным оценкам, частота инфицированности населения ВПГ приближается к 100%. Серо­эпидемиологические исследования показали, что уже сегодня свыше 95% взрослого населения имеют антитела к вирусу того или иного типа, при этом была выявлена стойкая тенденция к росту числа инфицированных. Так, количество носителей только 2 типа ВПГ за последние 15 лет увеличилось примерно на 20% [1].

Такая же ситуация наблюдается в отношении заболеваемости ПГ. Сегодня можно говорить о том, что частота развития клинических проявлений инфекции крайне высока. Она занимает второе место среди вирусных поражений человека, уступая лишь гриппу. Ряд исследований свидетельствуют о том, что, по одним данным, в 20–25% случаев, а по другим – в 60–70% герпетическая инфекция проявляется клинически [2].

Все более возрастающий интерес к проблеме ПГ со стороны врачей различных специальностей связан с рядом объективных моментов.

В частности, с крайне выраженным клиническим полиморфизмом заболевания – от ограниченных поражений кожи, слизистых и глаз до системных, генерализованных форм с вовлечением в вирусный процесс жизненно важных внутренних органов, а также развитием на фоне хронической персистенции ВПГ бесплодия, невынашивания беременности и злокачественных новообразований [3, 9].

Причиной реактивации вируса, проявляющейся в виде клинических обострений, являются дефекты в системах сдерживания герпетической инфекции, образующиеся под влиянием разнообразных факторов. Триггерами активации латентной инфекции могут быть: стресс, хронические заболевания, сезонные ОРВИ, экологическая обстановка, социально-экономические факторы, недостаточное питание и пр. В большинстве своем они носят презумптивный характер и часто анамнестически не определяются, что ограничивает эффективность лечебных воздействий.

В основе герпетических заболеваний лежат нарушение иммунологического и интерферонового статусов, вторичная негативная иммунная перестройка (угнетение реакций клеточного иммунитета, интерферон-продуцирующей способности лейкоцитов).

Открытие с помощью методов молекулярной биологии механизмов репликации ВПГ, а также изучение взаимодействия вирусов герпеса с чувствительными клетками позволили создать ряд эффективных химиотерапевтических средств, обладающих противогерпетической активностью.

В первую очередь это ацикловир, валацикловир и фамцикловир, которые являются надежными противовирусными средствами. Клинический опыт применения этих препаратов показал, что, быстро и эффективно купируя острые проявления герпесвирусной инфекции (ГВИ), они не предотвращают повторного рецидивирования хронической ГВИ. Существуют и другие недостатки этих препаратов: формирование резистентности штаммов вируса к химиопрепаратам, сохранение терапевтического эффекта только на фоне приема препарата, возможные токсические эффекты (энцефалопатии, диспепсия, поражение печени, органов крове­творения, снижение артериального давления).

Поэтому необходимы меры по активизации системы собственной защиты (интерферонов) для лечения и профилактики вирусных инфекций. Существует два способа такой активизации: введение готовых продуктов (синтетических ИФН) и стимуляция образования собственных ИФН с помощью индукторов.

• гриппоподобный синдром (ухуд­шение общего состояния, повышение температуры, головные боли, высокая утомляемость);
• диспепсические явления (снижение аппетита, рвота, ускорение моторики, изжога);
• кожные реакции;
• лейко- и тромбоцитопения, снижение гематокрита;
• повышение уровня печеночных ферментов, развитие протеин- и альбуминурии;
• возможность формирования аутоанти­тел к ИФН.

1. образование эндогенного ИФН – более физиологичный процесс, чем постоянное введение больших доз чужеродного ИФН, который к тому же быстро выводится из организма и блокирует по принципу отрицательной обратной связи синтез аутологичных ИФН;
2. индукторы ИФН не приводят к образованию в организме антител к ИФН и большей частью низкоаллергенны;
3. индукторы ИФН вызывают пролонгированное образование эндогенного ИФН в физиологических дозах;
4. индукторы ИФН обладают наряду с прямой противовирусной активностью иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов с универсальным действием.

Кагоцел® – гетероцепный полимер молекулярной массой 120–130 кДа, полученный путем химического синтеза из растительного сырья – водорастворимой карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного полифенола. После введения в молекулу карбоксиметилцеллюлозы полимера низкомолекулярного полифенола образуется новое соединение с высокой биологической активностью (рис.).

С помощью экспериментальных и клинических исследований была установлена мощная иммуномодулирующая активность препарата Кагоцел®. Основным его свойством является способность индуцировать продукцию ИФН. Он вызывает образование в организме человека смеси так называемых поздних ИФН-α и ИФН-β, которые обладают высокой противовирусной активностью. Кагоцел® стимулирует продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в иммунном ответе организма на внутриклеточные агенты: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. ИФН-ответ организма на введение Кагоцела® характеризуется продолжительной (до 4–5 суток) циркуляцией ИФН в кровотоке. Продукция ИФН в сыворотке крови достигает высоких значений лишь через 48 ч после приема Кагоцела®, в то время как в кишечнике максимум продукции ИФН отмечается уже через 4 ч.

Кагоцел® выпускается в виде таблеток по 0,1 г, содержащих 12 мг активного вещества. Другие компоненты таблеток – крахмал картофельный, кальция стеарат, лудипресс. При назначении в терапевтических дозах Кагоцел® нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не имеет мутагенных и тератогенных свойств, неканцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием. Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом® достигается при его назначении не позднее 4 суток от начала острой инфекции.

резистентные к ацикловиру. По мнению авторов, выявление прямой антигерпетической активности, а также эффективности препарата Кагоцел® в отношении мутантных резистентных к антигерпетическим препаратам штаммов ВПГ расширяет перспективы клинического применения препарата, в частности, для комбинированной терапии.

Проведенные клинические испытания эффективности препарата Кагоцел® в терапии хронической рецидивирующей герпетической инфекции показали, что под его влиянием происходит нормализация показателей системы ИФН как α-, так и β-звена у 80–86% больных. Соответственно уменьшаются продолжительность рецидива и сроки реэпителизации эрозивных элементов. В противоположность большинству других индукторов ИФН Кагоцел® стимулирует длительную продукцию ИФН: при однократном его применении ИФН циркулирует в организме пациента на терапевтическом уровне в течение 1 недели, что позволяет эффективно использовать Кагоцел® в профилактических целях.

Указанные свойства обосновывают перспективность клинического применения препарата Кагоцел® в терапии герпесвирусной инфекции.

• лечение герпетической инфекции, включая генитальный и рецидивирующий герпес;
• лечение и профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).

• клиническая картина – наличие клинических признаков, субъективных ощущений, локализация воспалительного процесса на гениталиях и гладкой коже;
• данные лабораторных исследований – лабораторные показатели герпесвирусной инфекции (ПЦР), общий анализ крови.

Всего под наблюдением находились 146 пациентов: 63 мужчины и 83 женщины.

По данным ПЦР-исследования, ВПГ-1 был определен у 30 (20,5%) больных, ВПГ-2 – у 49 (33,5%), 1 и 2 типы ВПГ – у 23 (15,8%), ВПГ без определения типа – у 18 (12,3%), отрицательный результат был получен у 6 (4,1%) пациентов, у 20 (13,8%) больных исследований не проводилось.

Больные были разделены на 3 группы. Пациенты I группы получали только Кагоцел® (106 больных: 48 мужчин и 58 женщин), II – Кагоцел® и Ацикловир (10 больных: 4 мужчин и 6 женщин), III – только Ацикловир (30 больных: 12 мужчин, 18 женщин).

I и II групп: эволюция клинических проявлений завершилась через 5,6 и 3,2 дня соответственно, тогда как в III группе этот срок составил 6,4 дня. При наблюдении в течение года после лечения рецидивов не отмечалось у 22,2% пациентов, у 11% был один рецидив, у 38,9% – два рецидива и у остальных – три рецидива. При оценке безопасности Кагоцела® ни у одного больного не было отмечено побочных действий и случаев отмены препарата, а также не наблюдались неблагоприятные или серьезные неблагоприятные явления.

Другое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности лечения больных генитальным герпесом с применением Кагоцела® проведено Г.И. Мавровым и соавт. в Институте дерматологии и венерологии АМН Украины [8].

Оно включало 46 больных (24 мужчины и 22 женщины, возраст от 25 до 31 года), страдающих рецидивирующим генитальным герпесом, с давностью заболевания от 1 года до 5 лет. Частота эпизодов высыпаний на гениталиях составляла 8–15 в год.

Рандомизацию проводили с помощью генератора случайных чисел (четное число – основная группа, нечетное – группа сравнения).

В результате было сформировано 2 группы по 23 человека. Кагоцел® получали только пациенты из основной группы по следующей схеме: по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 5 дней (на курс 30 табл.).

В качестве этиотропной терапии все пациенты получали Ацикловир по 800 мг 4 раза в сутки.

При обследовании выявлено, что состояние системы ИФН у больных на фоне рецидива заболевания характеризовалось значительными нарушениями. У 37 пациентов до начала лечения наблюдалось резкое снижение титров индуцированного ИФН-α. При этом показатели ИФН-γ находились в пределах нормы у 28 больных. До лечения показатели сывороточного ИФН были повышены у 43 пациентов. У 15 пациентов наблюдалась спонтанная продукция ИФН, которая в норме отсутствует.

В результате комбинированной терапии (Кагоцел® в сочетании с Ацикловиром) отмечались постепенная нормализация показателей ИФН-статуса и улучшение клинической картины заболевания. Показатели индуцированных ИФН-α и ИФН-γ нормализовались у 20 пациентов из основной группы (n = 23). Нормализация показателей ИФН-статуса соответствовала улучшению клинической картины заболевания у большинства больных.

У данных пациентов также сократилась продолжительность рецидива с 6,4 ± 2,3 суток (в группе сравнения) до 3,5 ± 1,8 суток (в основной группе). Частота рецидивов на протяжении 6 месяцев снизилась с 6,1 ± 2,2 до 2,2 ± 1,5 в основной группе, до 3,1 ± 2 в группе сравнения.

Таким образом, в результате лечения Кагоцелом® в сочетании с Ацикловиром продолжительность течения рецидива в среднем сокращалась с 5–8 до 3–4 суток, что подтверждалось нормализацией показателей ИФН-статуса к моменту окончания рецидива. Была показана хорошая переносимость Кагоцела® и обоснована целесообразность его включения в комплексную терапию рецидивирующего генитального герпеса.

Клинико-иммунологическая эффективность препарата Кагоцел® также подтверждается в проспективном когортном рандомизированном исследовании, проведенном Т.И. Долгих и соавт. в Омской государственной медицинской академии [5], в которое были включены 23 пациента (18 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 17 до 49 лет с верифицированным диагнозом герпетической инфекции с проявлением лабиального (8 пациентов) и генитального (15 пациентов) герпеса и давностью заболевания от 1 года до 14 лет.

Кагоцел® назначали пациентам по 2 табл. 3 раза в день в течение 5 дней.

Содержание ИФН-α и ИФН-γ (спонтанного и стимулированного фитогемагглютинином), а также компонентов комплемента С3 и С4 оценивали до назначения иммунотропной терапии и в динамике через 10 и 30 дней.

Оценка эффективности препарата показала улучшение состояния у 87,5% пациентов. Через 10 дней после лечения Кагоцелом® отмечено уменьшение клинических проявлений: болевой синдром купирован у 98% пациентов, зуд и жжение сохранялись лишь у 6% пациентов с проявлениями генитального герпеса, отек и гиперемия имели место у 4% пациентов. В 98% случаев значительно уменьшилась кратность рецидивов (0–2 раза в год вместо 3–12 раз), а длительность обострения сократилась до 3–8 дней (до лечения – 8–14 дней).

На 10-й день после проведения терапии Кагоцелом® у всех пациентов при исследовании лейкоцитарной взвеси ДНК и ранние белки вируса не определялись, что свидетельствовало о прекращении его репликации.

Установлено, что через 30 суток после окончания терапии Кагоцелом® статистически значимо изменяются все изученные показатели иммунного статуса. Продукция ИФН-α по сравнению с исходными данными возросла с 2,5 (0,6; 3,6) до 5,27 (3,25; 7,13) пг/мл, т.е. в 2,1 раза. Отмечено увеличение содержания спонтанного ИФН-γ с 21,9 (18,1; 28,1) до 33,48 (27,30; 46,15) пг/мл, а уровень стимулированного ИФН-γ увеличился с 450,5 (279,4; 740,6) до 848,34 (663,38; 1345,7) пг/мл, т.е. в 1,5 и 1,9 раза соответственно.

1. препарат Кагоцел® в виде монотерапии является эффективным средством для лечения поражений, вызванных ВПГ;
2. применение Кагоцела® прерывает развитие клинических проявлений герпесвирусной инфекции и позволяет снизить частоту рецидивов в 3–4 раза;
3. Кагоцел® хорошо переносится пациентами, побочных явлений терапии препаратом не отмечалось.

Особо отметить следует уменьшение числа рецидивов ПГ у пациентов, получивших курс терапии препаратом Кагоцел®. Таким образом, Кагоцел® целесообразно использовать не только в качестве средства, купирующего обострение ВПГ, но и в целях профилактики заболевания, что значительно улучшает качество жизни больных, страдающих рецидивирующим простым герпесом.

ИНТЕРФЕРОН-ГАММА В ЛЕЧЕНИИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА

М.В. Мезенцева, М.Р. Рахматулина, А.А. Гиндис, Н.В. Кашина,
ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
ФГУ ЦНИКВИ Росмедтехнологий, Москва

Рассматривается проблема лечения больных генитальным герпесом (ГГ), связанная с рецидивирующим характером течения данного заболевания. Приводятся современные представления о клиническом течении ГГ и иммунологической реактивности организма при данном заболевании. Описаны результаты собственных исследований применения интерферона-γ на примере отечественного препа¬рата Ингарон в терапии ГГ.

Введение
Под генитальным герпесом (ГГ) понимают хроническое рецидивирующее вирусное заболевание, передающееся преимущественно половым путем, которое вызывается вирусом простого герпеса (ВПГ) 2 и/или 1 типа. В большинстве наблюдений инфекционным агентом при ГГ является ВПГ-2, однако, как показывает мировая практика, до 30 % случаев ГГ вызывает ВПГ-1, что объясняется бытовым и орально-генитальным путями заражения. Входными воротами для ГГ служат кожные покровы, слизистые оболочки наружных гениталий и влагалища.

Эпидемиология
ГГ является наиболее распространенным язвенным заболеванием половых органов. Сероэпидемиологи-ческие исследования, проведенные в США, указывают на повсеместное распространение генитальной герпетической инфекции. Ежегодно ГГ заболевают 500 тыс. человек. У большинства из них инфекция остается нераспознанной вследствие отсутствия клинических проявлений (3). Частота инфицирования вновь приобретенным ВПГ-2 составляет 5,1 на 100 человек в год. В избранных группах частота герпетической инфекции выше. Так, антитела к ВПГ-2 обнаружены у 23 % пациентов венерологических клиник Лондона, в то время как у доноров крови этот показатель составлял 8 %. В тех же группах частота инфицирования ВПГ-1 достигала 60 и 45 % соответственно (4, 5).
Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного ГГ или носителя ВПГ. Контакт может быть генитальным, орально-генитальным или орально-анальным. Инфицирование может происходить как при наличии клинической симптоматики герпетической инфекции у партнера - источника заболевания, так и в ее отсутствие, но в период выделения вируса, что имеет важное эпидемиологическое значение. Будучи однажды инфицированным, человек пожизненно сосуществует с ВПГ.

Характеристика герпесвирусов
Описано более 100 представителей семейства герпесвирусов. Герпесви-русы человека распространены повсеместно - это убиквитарная инфекция. Отличительным свойством представителей этого семейства является способность вызывать хроническую латентную инфекцию, т. е. способность к длительному (пожизненному) персистированию с последующей периодической реактивацией.
Размер вириона составляет 120-150 нм. Геном ВПГ представлен двуспиралъной линейной ДНК (де-зоксирибонуклеиновой кислотой). Структура генома герпесвирусов отличается от таковой других ДНК-содержащих вирусов: 2 нуклеотида, расположенные в специфической последовательности, с обеих сторон окружены теми же нуклеотидами, но расположенными в инвертированной последовательности. Эти 2 компонента могут меняться местами по отношению друг к другу, так что ДНК, изолированная из вируса, состоит из 4 изомеров, различающихся ориентацией 2 компонентов. Геномы ВПГ-1 и -2 гомологичны примерно на 50 %. Вирусный геном упакован в капсид правильной иксаэдральной формы, состоящий из 162 капсомеров. Снаружи вирус покрыт липид-содержащей оболочкой, представляющей собой участок модифицированной клеточной мембраны. На своей оболочке ВПГ имеет антирецепторы, благодаря чему он может присоединяться к клеткам экто- и эндодермального происхождения. Между капсидом и липидной оболочкой находится еще одна оболочка, состоящая из ряда вирусных белков (1, 2).
ВПГ имеет 11 поверхностных гликопротеидов, которые обозначают заглавными латинскими буквами (gB, gD и т. д.). Различия между ВПГ-1 и -2 обусловлены типоспецифическими различиями в гликопротеиде G. Этот феномен используется при проведении серологической лабораторной диагностики для дифференциации ВПГ-1 и -2.
Герпесвирусы могут существовать в двух формах; активной (реплицирующейся или размножающейся) и в форме латентно-ассоциированных транскриптов. Пребывая в латентном состоянии, возбудитель не образует полноценных вирионов. Размножение ВПГ в эпителиоцитах слизистой оболочки ротовой полости, генитального тракта или коже приводит к распространению вируса к чувствительным нервным окончаниям. Далее периневрально ВПГ проникает в нейроны чувствительных ганглиев. При этом гематогенный и лимфогенный пути распространения носят подчиненный характер. После непродолжительного периода репликации в нейронах под влиянием клеточных реакций иммунитета, обусловленных элементами астроглии, устанавливается латентная инфекция. Некоторые авторы считают, что герпесвирусы обладают некоторым базалъным уровнем репликации даже в латентном состоянии: по мнению других авторов, вирусы полностью неактивны.

Современные представления о клиническом течении генитального герпеса
Согласно существующей международной классификации, различают первичный и рецидивирующий ГГ. Рецидивирующий ГГ в свою очередь подразделяют на типичную и атипичную клинические формы и бессимптомное выделение вируса.
Рецидивирующая инфекция, как правило, диагностируется у пациентов, имеющих одновременно симптомы ГГ и антитела к реактивированному типу вируса. У половины из них рецидив ГГ возникает в первые шесть месяцев от перенесенного первичного эпизода. Тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах менее выражены, чем при первичной форме ГГ. Обычно длительность рецидива составляет 7—10 дней. Рецидивы при инфицировании ВПГ-2 возникают раньше и чаще, чем при ВПГ-1.
Факторами, способствующими рецидивированию ГГ, являются снижение иммунологической реактивности, переохлаждение организма, тяжелые интеркуррентные заболевания, резкая перемена климата, медицинские манипуляции (аборты и введение внутриматочных контрацептивов, гистероскопия) и др.
У большинства больных рецидив ГГ возникает после характерного продромального периода длительностью 12—36 часов, при котором больные отмечают зуд, жжение или боль в месте, где в дальнейшем появятся герпетические пузырьки. Иногда могут возникать невралгические боли с иррадиацией в поясничную область и нижние конечности. В последующем появляются высыпания в виде отдельных или сгруппированных вези-кулезных элементов размером 2—3 мм на эритематозном фоне, имеющих тенденцию к возвратным проявлениям на том же месте. В дальнейшем везикулы вскрываются с образованием эрозий с полициклическими очертаниями.
Наиболее характерное проявление рецидивирующего ГГ у мужчин — рецидивирующий баланопостит, диагностируемый примерно у половины больных. У женщин наиболее часто встречаются герпетический вульво-вагинит и цервицит, особенностью течения которых является нередкое присоединение отека пораженной области. Иногда клинические проявления отечности половых губ превалируют над появившимися эрозивными высыпаниями. Общие симптомы при рецидиве ГГ встречаются редко и ограничиваются невыраженной головной болью и слабостью. Паховые лимфаденопатии наблюдаются только при обширных герпетических высыпаниях.
Многообразие клинических проявлений простого герпеса, повсеместное распространение вируса, пожизненная персистенция ВПГ в организме инфицированных больных нередко затрудняют диагностику и лечение этого заболевания. В связи с этим ГГ относится к числу тех заболеваний, при которых полного излечения достичь невозможно.

Принципы противовирусного лечения
Основные задачи лечения ГГ:

• уменьшение тяжести и продолжительности клинических проявлений инфекции;
  
• предупреждение развития осложнений и максимально возможное удлинение периода ремиссии.
  

Главным направлением в лечении ГГ является применение высокоспецифичных противовирусных средств -ациклических нукдеозидов, блокирующих репликацию ВПГ. Рандомизированные контролируемые исследования показали, что ацикловир, валаци-кловир и фармцикловир оказывают достоверное супрессивное воздействие на ВПГ (6-8).
Согласно принятой в мире практике, если число рецидивов за год не превышает шести, проводят эпизодическую терапию в момент конкретного обострения аналогами ну-клеозидов; если число рецидивов превышает шесть за год, супрессивная терапия продолжается не менее полугода.

Нарушения иммунологической реактивности при генитальном герпесе
Поскольку любое обострение ГГ связано с неблагоприятными изменениями иммунного статуса, при лечении герпетической инфекции показано использование иммунотерапии, включающей интерфероны (ИФН) или стимуляторы их эндогенного образования.
Так, в исследовании Feduchi и со-авт. (1989) показано, что ИФН-α не ингибировал репликацию ВПГ-1 ни в HeLa, ни в НЕр-2 клетках. Однако ИФН-γ ингибировал трансляцию ВПГ-1 в НЕр-2 клетках, инфицированных с низкой множественностью. При этих условиях транскрипция вирусных генов альфа-22, тимидинки-назы и гамма-0 была значительно уменьшена. Добавление человеческих ИФН-γ и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) к НЕр-2 клеткам проявляет синергичное ингибирование трансляции генов ВПГ-1. Исследования ВПГ-1 генной транскрипции показали, что действия и ФНО и ИФН-γ блокировали шаг до ранней генной экспрессии. Этот ранний шаг в репликации, замедляемой ФНО и ИФН-γ, отмечался после прикрепления и проникновения вируса в клетки, т. к. интернализация радиоактивных ВПГ-1 частиц вириона не была блокирована наличием этих двух цитокинов.
В дальнейшем анализ эффектов ИФН-γ на ранних этапах репликации ВПГ-1 в первичных культурах селезеночных макрофагов в сравнении с ИФН-α/β показал, что обработка макрофагов рекомбинантным ИФН-γ вела к дозозависимому сокрашению выработки вирусного потомства. Ингибирование белкового синтеза соблюдено для α-, β- и γ-белков ВПГ-1.
Экспрессия раннего гена IE3 (ICP-4) различалась в ИФН-γ или ИФН-γ обработанных клетках. По данным Klotzbucher и соавт. (1990), ИФН-γ и ИФН-α/β ингиби-руют ВПГ-1 репликацию с помощью различных механизмов, которые могут вести к синергичному повышению ингибирования при комбинированном лечении.
Исследуя роль ИФН-γ при влагалищной инфекции ВПГ-2, Parr и Parr (1999) продемонстрировали, что через 8 часов после внутри влагалищного инфицирования мышей концентрации ИФН-γ во влагалищных секретах достигли уровней, которые могли быть противовирусными in vitro. Этот быстрый синтез ИФН-γ произошел в иммунокомпетентных мышах, но отсутствовал в неиммунокомпе-тентных, что указывает на необходимость присутствия Т-лимфоцитов памяти. Наличие ИФН-γ во влагалищных секретах коррелировало со сверхрегуляцией антигенов II класса главного комплекса гистосовмести¬мости (ГКГС) в эпителии и с энергичным (30-кратным) привлечением Т- и В-лимфоцитов во влагалище. Введение анти-ИФН-γ антител in vivo иммунокомпетентным мышам за 17 часов до вирусного инфицирования блокировало все последующие проявления ИФН-γ (сверхрегуляцию антигенов 11 класса ГКГС, прилипание Т-лимфоцитов к эндотелию, их привлечение во влагалище) и заметно уменьшило иммунитет против повторной инфекции влагалищного эпителия.
Во многих исследованиях показано, что ИФН-γ способен вызвать значительную продукцию окиси азота в макрофагах, что играет ключевую роль в антивирусной иммунологической защите. При этом ВПГ проявляет синергичный эффект с ИФН-γ в индукции синтеза NO. Кроме того. большинство типов вирусоинфицированных клеток умеет синтезировать ИФН-α/β в процессе вирусной инфекции. Однако синтез ИФН-γ индуцируется митогенными или антигенными стимулами и только в некоторых клетках иммунной системы.
То есть в ВПГ-инфицированном организме уже есть некоторый уровень ИФН-α/β и для достижения выраженного синсргичного противовирусного ответа необходимо добавить ИФН-γ.

Материал и методы
С целью изучения эффективности и безопасности применения нового отечественного ИФН-γ (человеческого рекомбинантного сухого, Ин-гарон, ООО НПП "Фармаклон") в терапии ГГ в ФГУ ЦНИКВИ было проведено исследование. Препарат, полученный путем микробиологического синтеза в рекомбинантном штамме Е. coli и очищенный путем колоночной хроматографии, представляет собой белок, состоящий из 144 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 16,9 кДа. Сравнение эффективности и безопасности применения полученного препарата при его подкожном введении проводилось с препаратом ацикловир при его приеме внутрь пациентами с ГГ.

В исследование были включены 15 пациентов обоего пола в возрасте от 20 до 48 лет с диагнозом "гениталъная герпетическая инфекция", условно разделенных на две группы. Группа А была представлена 7 паци¬ентами, которым проводилась терапия ИФН-γ (подкожно по 500 тыс. ME 1 раз в сутки через день). Курс лечения состоял из пяти инъекций. В группу В вошли 8 пациентов, которым проводилась терапия препаратом ацикловир (по 200 мг 5 раз в сутки, перорально в течение 10 дней).
Критерии включения в исследование:

• возраст от 18 до 50 лет;
  
• впервые диагностированный ГГ, не менее чем за год до включения в ис следование;
  
• не менее 4 рецидивов ГГ в течение последнего года;
  
• наличие текущего обострения ГГ;
  
• подтверждение диагноза ГГ с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или прямой иммунофлуоресценции (ПИФ).
  

Из исследования были исключены пациенты с положительными результатами обследования на наличие инфекций, передающихся половым путем, гепатитов В и С, ВИЧ-инфекции, пациенты с выраженной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного и респираторного трактов, а также больные, получавшие любую иммунотропную терапию в течение последних шести недель до включения в исследование.
Мероприятия, проведенные перед включением пациентов в исследование:

• изучение анамнеза (демографические данные, сведения о сопутствующих заболеваниях и о сопутствующей терапии);
  
• оценка обших показателей (частоты сердечных сокращений, артериального давления, пульса, температуры тела);
  
• физикальное обследование (наружный осмотр аногенитальной области, обследование с помощью гинекологического зеркала Куско);
  
• тест на беременность;
  
• получение клинического материала из уретры, боковых сводов влагалища, цервикального канала и прямой кишки для лабораторного исследования.
  

Лабораторное исследование включало: микроскопическое исследование полученного материала. ПЦР-исследование на ВПГ, серологическое исследование на сифилис и ВИЧ-инфекцию гепатиты (HbsAg, anti-HCV); клинический анализ крови и мочи.
На момент обращения за медицинской помощью длительность заболевания у пациентов составляла не менее года. В течение последнего года у всех пациентов было не менее четырех рецидивов ГГ. В момент включения пациентов в исследование все они имели герпетические высыпания, большинство пациентов предъявляли жалобы на зуд, жжение и болезненность в области высыпаний (табл. 1). Диагноз ГГ подтвержден физикально и лабораторно (ПЦР, ПИФ).
При оценке эффективности лечения зарегистрированы: длительность ремиссии после активной терапии, рецидивы ГГ за шесть месяцев, время исчезновения клинических проявлений герпеса (высыпаний) и субъективных ощущений (боль, жжение, зуд).
Оценивая безопасность, выявили побочные эффекты, связанные с исследуемым препаратом и способом его введения; осуществили контроль динамики результатов гематологического и биохимического исследований крови, данных физикалъного исследования и определения показателей жизненных функций.
К одиннадцатому дню лечения в группе А субъективные проявления заболевания в виде болезненности и зуда в области высыпаний сохранены у 1 (14,3 %> пациента. В группе В в 3 (37,5 %> наблюдениях отмечены герпетические высыпания, сопровождавшиеся зудом и болезненностью в области поражения. Через три дня после выполнения последней инъекции ИФН-γ в группе А и через день после завершения курсового приема ацикловира в группе В проведена оценка клинических проявлений заболевания и параметров безопасности ИФН-γ. Дополнительно оценка эффективности и безопасности проведенной терапии осуществлена через 40 и 105 дней после завершения активной терапии.
Через 40 дней после окончания терапии клинические проявления ГГ зарегистрированы только у 1 (14,3 %) пациента в группе А, в группе В субъективные и объективные признаки герпесвирусной инфекции были выявлены в 2 (25,0 %) наблюдениях. На заключительном визите через 105 дней после окончания терапии ни у одного из пациентов, получавших терапию ИФН-γ, не зарегистрировано клинических проявлений герпетической инфекции, в группе В, получавшей терапию препаратом ацикловир, клинические симптомы заболевания наблюдались у 1 (12,5%) пациента (табл. 2).
На основании полученных лабораторных данных изменений показателей во время и после окончания лечения не наблюдалось. Все пациенты отметили хорошую переносимость ИФН-γ.
Результаты биохимического и клинического исследований крови значимых изменений лабораторных показателей не выявили. У 1 (14,3 %) пациента из группы А отмечено незначительное повышение температуры тела до 37,1 °С. Клинически значимых изменений при физикальном обследовании выявлено не было.

Выводы
Таким образом, после терапии ИФН-γ отмечено отсутствие субъективных жалоб и объективных клинических проявлений у 100 % пациентов. Согласно проведенным исследованиям и полученным данным, ИФН-γ обладает высоким клиническим эффектом и может быть использован при лечении ГГ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Guthrie R. American Herpes Foundation Monitor 1999; 1:1
   
2. Patrick D. Managing genital herpes: a primary care toolkit. PAREXEL MMS Europe Ltd, 2004.
   
3. Division of STD Prevention CFDCAP. Sexually transmitted disease surveillance, 1996. Atlanta: CDC 1997.
   
4. Cowan FM, Johnson AM, Ashley R, et al. Relationship between antibodies to herpes simplex virus (HSV) and symptoms of HSV infection. J In¬fect Dis 1996;174:470.
   
5. Nahmias Al, Lee FK, Bechman-Nahmias S.. Seroepidemiological and sociological patterns of herpes simplex virus infection in the world. Scand J Infect Dis 1990;69:19.
   
6. Wald A, Benedetti J, Davis G, et al A randomized, double-blind, comparative trial comparing high-and standard-dose oral acyclovir for first-episode genital herpes infections. Antimicrob Agems Chemother 1994;38:174.
   
7. Perry CM, Wagstaff AJ. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic effi¬cacy in herpesvirus infections. Drugs 1995;50:396.
   
8. Perry CM, Faulds D. Valacidovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in herpesvirus infec¬tions. Drugs 1995:52:754