Иммунодефицит при генитальном герпесе
Введение
Среди вирусных заболеваний человека герпетическая инфекция (ГИ) занимает одно из ведущих мест, что объясняется ее убиквитарным распространением [1, 5]. Герпетическая инфекция - группа заболеваний, обусловленных вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов. При ГИ поражаются не только эпителиальные, кроветворные, нервные клетки, но и Т-лимфоциты, что приводит к развитию вторичного иммунодефицита и генерализированных форм болезни [1, 2, 6, 7]. Заболеваемость ГИ в общей популяции составляет 650-720 на 100 тыс. населения. Среди ВИЧ-положительных аналогичный показатель выше почти в 10 раз. Поэтому особенно возросла актуальность ГИ в период эпидемии ВИЧ-инфекции в Украине, на фоне которой эта инфекция является оппортунистической и СПИД-индикаторной. Клинические формы ГИ у ВИЧ-положительных пациентов имеют более агрессивный характер, протекают с частыми рецидивами и системными поражениями, что осложняет течение основного заболевания [3, 8-10]. Значение ВПГ 1/2 как активаторов экспрессии генома ВИЧ в организме больного ВИЧ-инфекцией с прогрессированием иммунодефицита рассматривается многими авторами [4].
Цель нашего исследования - провести ретроспективный анализ течения герпетической инфекции у больных с учетом стадии ВИЧ-инфекции на основании анализа данных медицинских карт стационарных и амбулаторных больных.
Материалы и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ медицинской документации 100 больных ВИЧ-инфекцией. В исследуемую группу входили больные на разных стадиях заболевания в возрасте от 18 до 40 лет. I стадия - 24, II - 37, III - 22, IV - 17 больных. Установлено, что среди больных, которые находились на учете в областном Центре борьбы и профилактики ВИЧ/СПИДа, инфицированы ВИЧ парентеральным путем 42 человека, половым - 58. Диагноз ВИЧ-инфекции установлен на основании данных эпидемиологического, клинического и лабораторного обследования, подтверждено двукратным выявлением антител (АТ) к ВИЧ методом иммуноферментного анализа (ИФА). Диагноз ГИ устанавливали на основании выявленных изменений со стороны органов и систем, учитывая политропность возбудителя и генерализированный характер поражений в терминальной стадии заболевания. Этиологическая расшифровка ГИ базировалась на результатах полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Ни одного случая острой ГИ у пациентов с ВИЧ-инфекцией не зарегистрировали. Во всех диагностировали различные формы хронической ГИ, реактивация которой имела место в 38 %, а рецидивирующее течение - в 62 % случаев. Так, ВПГ 1 вызывал рецидивы назального и лабиального герпеса (30 больных), его первые клинические проявления (10 больных), а также гингивостоматит (5 больных) и фаринготонзиллит (2 больных) только в I (21) и ІІ (26) стадиях ВИЧ-инфекции. Количество больных, у которых диагностировали ГИ в указанных стадиях, составляло соответственно 87,4 % и 70,2 %.
ВИЧ-ассоциированная ГИ с поражением кожи и слизистых характеризовалась не только более обильными и распространенными элементами везикулезной сыпи, но и замедленным ее регрессом, продолжительностью более 1 месяца (от 6 до 8 недель). Кроме этого, в 30,7 % больных во ІІ стадии ВИЧ-инфекции наблюдали эрозивно-язвенную форму ГИ - глубокие эрозии с трансформацией в язвы, которые медленно заживали. Следует отметить, что герпетические поражения кожи в виде сгруппированных пузырьков с серозным содержимым отмечали не только в местах их типичной локализации - на губах, крыльях носа. У больных во ІІ стадии ВИЧ-инфекции они распространялись на лоб, щеки, уши. Поражение слизистой ротоглотки всегда сопровождалось постоянной и выраженной болезненностью, гиперемией, гиперсаливацией, язвенным гингивитом.
Рецидивы лабиального герпеса у ВИЧ-инфицированных больных характеризовались большей частотой и выраженностью клинических проявлений в сравнении с больными, не инфицированными ВИЧ. У инфицированных ВИЧ ежемесячные рецидивы лабиального герпеса регистрировали у 26 больных, каждые 3 месяца они развивались у 20 больных и проявлялись групповыми (12 больных) и множественными (8 больных) везикулами, которые распространялись на щеки и околоушную область. У не инфицированных ВИЧ ежемесячных рецидивов не было, каждые 3 месяца они развивались у 4 больных, а каждые 6 месяцев - у 8. При этом элементы сыпи были единичными, не распространялись за пределы губ.
Рецидивы гингивостоматита сопровождались субфебрилитетом, умеренной интоксикацией, множественными глубокими эрозиями с отеком и гиперемией слизистой оболочки полости рта, тогда как у больных без ВИЧ-инфекции они протекали в более легкой форме, без нарушения общего состояния больного, с менее выраженними изменениями слизистой оболочки.
Данные анамнеза свидетельствуют, что до инфицирования ВИЧ рецидивы лабиального герпеса чаще всего имели место каждые 6 месяцев - у 13 больных, тогда как после инфицирования ВИЧ рецидивы у большинства больных (26) наблюдались ежемесячно.
Генитальный герпес (ГГ) чаще диагностировали у больных в ІІІ стадии ВИЧ-инфекции (49,9 %) в сравнении с больными во II стадии (24,3 %) и I (12,0 %). Заболевание имело рецидивирующее течение у 18,9 % больных во II стадии и 40,9 % больных в ІІІ стадии ВИЧ-инфекции. Если в I стадии поражались только наружные половые органы, то во II и III - еще и внутренние (вагинит, цервицит) в виде множественных глубоких эрозий и язв. В IV стадии ВИЧ-инфекции проявления ГГ наблюдали в 11,7 % больных в виде поражений только внутренних половых органов (язвенно-некротический вагинит, цервицит). Нередко ГГ проявлялся еще и экстрагенитальными поражениями, которые обнаруживали на ягодицах, задней и внутренней поверхности бедер у каждого второго больного с II и во всех с III и IV стадиями ВИЧ-инфекции. Явлениями тазового ганглионеврита сопровождался ГГ у 5,4 % лиц с II и 18,1 % с ІІІ стадией ВИЧ-инфекции. Кроме сыпи на больших и малых половых губах, слизистой влагалища, шейке матки, промежности, ГГ проявлялся язвенным поражением уретры и прямой кишки в III и IV стадиях ВИЧ-инфекции. Герпетический уретрит диагностировали у 13,6 % больных в ІІІ стадии, а герпетический проктит - соответственно в 18,1 % и 23,5 % больных в III и IV стадиях заболевания.
Для рецидивов ГГ у ВИЧ-инфицированных больных характерна большая частота и выраженность клинических проявлений, чем у больных не инфицированных ВИЧ. Среди инфицированных ВИЧ ежемесячные рецидивы ГГ наблюдались у 9 больных, каждые 3 месяца они развивались у 5 больных, проявлялись групповыми (2 больных) и множественными (3 больных) везикулами. Каждые 6 месяцев рецидивы ГГ с множественными элементами сыпи возникали у 2 больных. У не инфицированных ВИЧ ежемесячных рецидивов ГГ не было, регистрировались рецидивы каждые 3 месяца - в 3, каждые 6 месяцев - у 2 больных.
Анализируя данные анамнеза, мы установили, что до инфицирования ВИЧ рецидивы ГГ у больных чаще всего имели место каждые 6 месяцев (8 пациентов), тогда как после инфицирования ВИЧ максимальной была частота ежемесячных рецидивов (9 пациентов).
Диагностировали не только локализированные, но и висцеральные и генерализорованные формы ГИ. Гематогенная диссеминация ВПГ 1 в IV стадии ВИЧ-инфекции приводила к поражениям внутренних органов. Диагностировали эзофагит у 29,4 %, а интерстициальную пневмонию - 17,6 % больных. У всех больных пневмония сочеталась с эзофагитом. Генерализация ГИ на фоне выраженного ВИЧ-иммунодефицита сопровождалась поражением ЦНС. Оно проявилось в 17,6 % больных подострым энцефалитом, который был непосредственной причиной смерти. Тяжесть энцефалита обусловлена его некротическим характером.
Клинически у этих больных не наблюдали проявлений общей интоксикации и менингеальных симптомов. Очагово-неврологическая симптоматика развивалась постепенно, проявлялась различными расстройствами сознания с формированием симптомов поражения лобных, височных и теменных отделов мозга. О локальном и мозаичном поражение коры головного мозга свидетельствовали нарушение восприятия, мышления и памяти. Типичными клиническими проявлениями энцефалита были симптомы поражения передних отделов головного мозга - психические расстройства (афазия, дисфазия), агнозия, амнезия, центральные гемипарезы, а также невриты и плегия.
Ликвор при исследовании был прозрачным, бесцветным, ликворное давление нормальное или несколько повышено, плеоцитоз не превышал сотни клеток в 1 мкл, преобладали лимфоциты, белок в пределах нормы, белково-клеточной диссоциации не наблюдалось. По результатам МРТ выявляли гиподенсивные очаги размерами от 1,5 до 5 см в диаметре с локализацией в левой височно-теменной, правой лобной и затылочной долях. Очаги имели неправильную форму, с нечеткими контурами, незначительным перифокальным отеком и геморрагическим пропитыванием.
У больных, умерших от энцефалита, при гистиологическом исследовании тканей головного мозга обнаружили выраженные структурные изменения в сосудах и нервных клетках, которые возникли на фоне отека-набухания головного мозга. Энцефалит характеризовался преимущественно некротическими изменениями с образованием очагов деструкции в сером веществе передних отделов головного мозга (медио-базальных, лобных, височных и теменных) и воспалительной реакцией различной степени выраженности. В меньшей степени поражались оболочки мозга. Мягкие оболочки были утолщены, набухшие, умеренно инфильтрованны гистиоцитарными элементами, лимфоидными клетками, реже нейтрофильными лейкоцитами. Отмечались геморрагии и субарахноидальные кровоизлияния, глубокая дистрофия нейронов: гомогенизация и гиперхромия цитоплазмы, перераспределение хроматина в ядрах нейронов, их пикноз, лизис и гибель нервных клеток. Обнаруживали зоны выпадения нейронов и очаги некроза нервной ткани. В сосудах различного калибра, чаще в капиллярах, во всех случаях наблюдали проявления ДВС-агрегации эритроцитов, сладж и формирование тромбов, наличие геморрагий без периваскулярной инфильтрации.
У таких пациентов наблюдали очагово-некротические изменения в печени и надпочечниках, подобные очаги некрозов на слизистой оболочке ротовой полости, в легких - отек стенок альвеол, интерстициальную пневмонию.
Учитывая очень широкий спектр поражений - от кожи и слизистых оболочек до внутренних органов и ЦНС, диагностика ГИ на фоне ВИЧ-инфекции достаточно сложна. Поэтому без лабораторного подтверждения диагноза у таких больных она невозможна. При этом обнаружение вируса и его антигенов является основным, а антител к вирусу - вспомогательным методом диагностики ГИ.
Нами проанализированы серологические маркеры ВИЧ-ассоциированной ГИ в зависимости от числа СD4 + Т-лимфоцитов у больных без иммунодефицита (>500), с умеренным (500-350), выраженным (350-200) и глубоким ( 100 МЕ/мл) - 22,0±4,1 %. Наблюдали зависимость диагностических уровней ІgG к ВПГ 1/2 от наличия иммунодефицита, обусловленного ВИЧ, и степени его тяжести. Высокий специфический гуморальный ответ на ГИ давали только больные без иммунодефицита (22,0±4,1 %), умеренный - больные с умеренным иммунодефицитом (40,0±4,9 %), незначительный процент с выраженным иммунодефицитом (3,0±1,7 из 13,0±3,4 %) и без иммунодефицита (8,0±2,7 из 0,0±4,6 %). Низкий гуморальний ответ на ГИ характерен для пациентов с глубоким иммунодефицитом (17,0±3,7 %) и большинства с выраженным иммунодефицитом (10,0±3,0 из 13,0±3,4 %).
Таким образом, диагностика ВИЧ-ассоциированной ГИ сопровождается значительными трудностями. Они связаны со сложностью верификации диагноза при помощи специфических серологических маркеров на фоне иммунодефицита. Угнетение синтеза противогерпетических антител класса IgG, низкие их титры у ВИЧ-положительных маскируют истинную частоту активных форм ГИ. Изучение специфических лабораторных маркеров ГИ у ВИЧ-инфицированных показало, что на основании только серологических обследований невозможно установить активность инфекционного процесса и определить тактику лечения больных.
Наиболее информативными являются результаты ПЦР, позволяющие своевременно выявлять активные формы инфекции, что имеет принципиальное значение для тактики лечения больных. Одновременно с серологическими обследованиями выявляли ДНК ВПГ 1/2 методом ПЦР. Герпес кожи и слизистых оболочек подтверждали методом ПЦР в 10,0 % пациентов с поражением слизистой ротоглотки и полости рта у 15,0 % пациентов с нетипичным поражением кожи (эрозивно-язвенным, геморрагически-некротическим, импетигоподобным). В 75,0 % случаев при типичном характера сыпи на коже в виде везикул диагноз не вызывал сомнения. У больных с ГГ чаще получали положительные результаты ПЦР при исследовании материала из влагалища и цервикального канала (соответственно 56,3 и 43,7 %), значительно реже - из прямой кишки и уретры (соответственно 12,5 и 9,38 %).
Положительные результаты ПЦР при исследовании крови, подтверждающие вирусемию и свидетельствующие о репликации ВПГ на системном уровне, получили в 62,5 % больных с генерализованной ГИ. Вирусемия сопровождалась герпетическим эзофагитом (62,5 %), пневмонией (37,5 %), проктитом (25,0 %). Поражались не только пищевод, легкие, прямая кишка, но и ЦНС. Герпетическая этиология энцефалита подтверждена у 100 % больных с генерализованной ГИ при исследовании ликвора методом ПЦР.
Ассоциированную с ВИЧ-инфекцией ГИ следует, по нашему мнению, называть не только СПИД-ассоциированным заболеванием, а суперинфекцией, патогенетически связанной с ВИЧ-инфекцией. На фоне вторичного иммунодефицита, обусловленного ВИЧ, ГИ приобретает генерализированный характер с множественными поражениями внутренних органов и ЦНС. Если в организме здорового иммунокомпетентного человека иммунные механизмы контролируют персистенцию ВПГ в паравертебральных нервных ганглиях, обеспечивая латентную форму ГИ, то на фоне ВИЧ-инфекции, сопровождающейся выраженным иммунодефицитом, ГИ приобретает рецидивное, манифестное течение с системными поражениями, генерализацией инфекционного процесса.
На основании анализа течения и диагностики ВИЧ-ассоциированной ГИ можно сделать следующие выводы:
1. Течение ГИ зависит от стадии ВИЧ-инфекции. У больных в I и II стадиях заболевания диагностировали только локализованные формы ГИ с поражением кожи, слизистой ротоглотки, гениталий, которые отличались рецидивирующим течением, склонностью элементов сыпи к распространению.
2. Клиника ГИ у больных в III и IV стадиях ВИЧ-инфекции полиморфная и проявляется поражениями внутренних органов, которые не наблюдаются у пациентов с ГИ без ВИЧ-инфекции. В условиях иммунодефицита ВИЧ-этиологии ГИ приобретает системный, нередко генерализированный характер с поражением внутренних органов (эзофагит, пневмония, проктит), ЦНС (энцефалит), характеризуется тяжелым и часто является непосредственной причиной смерти больных СПИДом.
3. Как СПИД индикаторное заболевание следует рассматривать и локализованные формы ГИ - лабиальный и генитальный герпес - при эрозивно-язвенном, диссиминированном характере поражений продолжительностью более 1 месяца.
4. Для своевременной диагностики генерализованных форм ГИ необходимо использовать метод ПЦР, диагностическая информативность которого при исследовании крови составляет 62,5 %, а ликвора у больных энцефалитом - 100 %. Диагностическая информативность ПЦР при исследовании материала из влагалища и цервикального канала составляет 100 % у больных с герпетическим цервицитом и вагинитом.
Рецензенты:
Производится перенаправление с сайта
Всероссийской акции по тестированию на ВИЧ-инфекцию
- Главная
- Образ жизни
- Герпес и ВИЧ
Сейчас во всем мире отмечается рост заболеваемости герпетической инфекцией. В частности, генитальный герпес стал одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем.
Вместе с тем, особая актуальность проблемы герпетической инфекции обусловлена ростом заболеваемости инфекцией, вызываемой вирусом иммунодефицита человека.
В настоящее время герпес при ВИЧ является достаточно распространённым сочетанием двух вирусных болезней. Вирус герпеса при попадании в организм становится активатором вируса иммунодефицита. Ослабление иммунной системы, вызванное ВИЧ, более чем плодотворная почва для развития герпеса.
Характеристика герпеса у ВИЧ-инфицированных
В ходе научных исследований были выявлены два типа вируса простого герпеса — I и II:
I — сыпь появляется на слизистой ротовой полости и лицевых кожных покровах. В основном герпес наблюдается на губах. Заражение чаще всего происходит через поцелуи, может передаться от матери ребенку во время беременности или в момент родов.
II — преимущественно образуется в области гениталий. Передается при пересадке органов, гемотрансфузии, половом акте.
Особенность герпетической инфекции заключается в том, что при инфицировании одним видом вируса у больного не выработается иммунитет против другого типа.
Вирус на протяжении всей жизни обитает в организме человека, но какой-то сбой может его запустить. Сюда относятся и кожные заболевания, и сахарный диабет, и другие инфекции, в числе которых и ВИЧ.
Среди осложнений есть особенность герпеса поражать оболочку головного мозга. Такой вирус погибает при высоких температурах (выше 50°С) и может существовать при низких.
Если говорить о клинической картине герпетической инфекции, можно выделить три степени тяжести заболевания — легкую, среднюю и тяжелую (зависит от тяжести симптомов и частоты рецидивов).
Существуют следующие виды по области локализации:
- кожные покровы;
- инфекционное поражение глаз;
- генитальный;
- герпетический стоматит;
- поражение ЦНС (самая тяжелая форма).
Герпес — признак вируса иммунодефицита человека?
Статические данные говорят о том, что вирус простого герпеса присутствует в организме у 90% людей, однако только у 5% он проявляется признаками заболевания. Преимущественно болезнь носит скрытый характер, она протекает без каких-либо клинических последствий.
При участившихся случаях обострения герпетической инфекции, продолжающихся дольше месяца, следует сдать анализ на выявление ВИЧ и других болезней, связанных со снижением иммунитета. У человека с герпесом высок риск заражения вирусом иммунодефицита человека.
Признаки герпеса при ВИЧ-инфекции
Как отмечалось ранее, у людей с положительным статусом ВИЧ герпес отличается злокачественным течением, симптомы носят более выраженный характер:
- Заболевание постоянно рецидивирует (1-2 раза в 3 месяца).
- Вирусная инфекция поражает более глубокие слои кожных покровов и слизистых оболочек. Как правило, во время рецидивов страдает слизистая ротовой полости, половые органы, у мужчин нетрадиционной сексуальной ориентации — перианальная область, также часто появляется герпес на губах.
- На месте повреждения образуются язвы и эрозии, некоторые участки кожи начинают отмирать. Такая форма герпеса называется язвенно-некротической. Эти симптомы сопровождаются сильным болевым синдромом. Если подобное состояние наблюдается более 3 месяцев, это верный признак наличия ВИЧ. Обычно в этом случае недуг сопровождается увеличением лимфатических узлов.
- Высыпания могут появиться на любом участке тела, часто их обнаруживают на поверхностях внутренних органов.
- Сыпь имеет мигрирующий характер, при последующих рецидивах пузырьки появляются на разных участках тела.
У ВИЧ-положительных пациентов герпес практически никогда не излечивается самопроизвольно. Есть всего несколько зарегистрированных случаев. Однако это исключение из правил.
В случае инфицирования герпесом 8 типа и вирусом иммунодефицита, у больного развивается осложнение в виде саркомы Капоши. Данное заболевание является злокачественным образованием. Оно через сосуды поражает кожу, лимфатические узлы, а после и все органы человека. К сожалению, в этом случае возможен только летальный исход.
Леонид Борисович Марголис — докт. биол. наук, профессор МГУ. С 1993 г. работает в США, где заведует отделом в Национальном институте здоровья (National Institutes of Health — NIH) и является одним из признанных авторитетов в области фундаментальных исследований ВИЧ. Его работы напечатаны в ведущих мировых научных журналах и широко известны научному сообществу, но поводом к интервью послужила сенсационная статья о его исследованиях, опубликованная в популярнейшей американской газете The New York Times. Вопросы задавали Эмилия Ойгенблик и Алексей Левин.
— Леонид Борисович, Вы недавно завершили исследование, приближающее победу над самой страшной эпидемией нашего времени, вызванной вирусом иммунодефицита. Речь в нем идет не только об этом вирусе, но и о вирусе герпеса. Хотелось бы узнать подробности из первых рук. Расскажите, пожалуйста, о Вашей работе и о том, как вирус иммунодефицита человека связан с вирусом герпеса.
— Я начну издалека. В человеческом организме обитает множество микробов. В соответствии с русской и германской традициями, микроб — это бактерия, может быть клеточный паразит; короче говоря, что-то мелкое, но не вирус. А в английской традиции этот термин включает в себя и вирусы. Бактерии живут у нас на зубах, на слизистых оболочках ротовой и носовой полости, в кишечнике и много где еще. Бактериальных клеток в человеческом кишечнике очень много. Если их посчитать, то окажется, что собственных клеток, доставшихся нам от папы с мамой, всего 10%, а 90% — это бактерии (речь, естественно, идет о количестве, а не о массе). Современные методы генетического анализа показали, что бактерий этих не десяток видов, как полагали еще лет сто назад, а тысяча.
ДНК бактерий отличается от человеческой. Как говорят, она имеет собственный автограф, вследствие чего ее можно вычленить из анализируемых проб. У вирусов такого ДНКового автографа нет, поэтому выявить их генетическим анализом очень непросто. Микробы образуют экосистему, и каким образом ее члены, в особенности вирусы, взаимодействуют друг с другом — великая тайна. Мы даже не знаем, сколько вирусов обитает в организме, но, по аналогии с бактериями, можем предположить, что это огромный мир, дверь в который лишь чуть-чуть приоткрылась.
Вирусы в организме, как и во всякой экосистеме, взаимодействуют самым различным образом: помогают друг другу, противодействуют друг другу, игнорируют друг друга.
— А можно привести примеры?
— Ну, вот пара таких примеров для иллюстрации:
— А теперь расскажите про вирус герпеса.
И губы дев, которым снится страсть.
Шалунья Маб их сыпью покрывает
За то, что падки к сладким пирожкам.
Меркуцио прав! Этот вирус герпеса передается именно так. Другой знакомый всем вирус герпеса имеет №3. Он вызывает ветрянку, которой почти все мы болели. Но герпес — не только эти относительно легкие болезни, но и саркома Капоши, и генитальный герпес — заболевание, передающееся половым путем. Вирусы герпеса постоянно присутствуют в организме, но находятся под контролем иммунной системы, и только время от времени некоторые из них активируются. И, наверное, не зря! Есть теория, что на герпесе иммунитет отлаживает стратегию борьбы с прочими вирусами и потихоньку нарабатывает активные клетки, которые идут в ход при появлении настоящей опасности. Вообще, герпес — один из самых древних вирусов в организме человека. Именно поэтому мы научились с некоторыми его видами мирно уживаться. Герпесом-1 (лихорадка) заражено огромное число людей. Герпес шестой разновидности есть практически у всех. Герпес-2 (генитальный) и 8 (саркома Капоши), к счастью, встречаются гораздо реже.
Но это — лишь пока всё в порядке с иммунитетом. Даже десятилетия спустя после забытой детской ветрянки вызвавший ее герпес-3 организма не покидает, а проникает в нервные окончания и в случае ослабления иммунной системы выходит на тропу войны: активируется, начинает усиленно размножаться и вызывает сильнейшие боли в области шеи и головы.
Похожие вещи происходят и с ВИЧ-инфицированными. Особенно часто вирусу иммунодефицита сопутствует вирус герпеса под №2 (генитальный герпес). Что значит сопутствует? Если человек заражен герпесом, ему легче заразиться иммунодефицитом. Раньше считали, что это происходит потому, что герпетические язвочки — открытые ворота для ВИЧ-инфекции, однако и без язвочек герпес способствует заражению. Более того, при наличии герпеса синдром приобретенного иммунодефицита проявляется в гораздо более тяжелой форме.
— Можно немного о современных противоспидовых препаратах?
— Исследователи из Бельгии совместно с чешским ученым Хоули изобрели замечательное лекарство — тенофовир, и вот уже около 15 лет им пользуются во всем мире для лечения иммунодефицита. Химически он похож на аденозин — один из компонентов любой ДНК. Обратная транскриптаза ВИЧ, фермент, который строит цепочку вирусной ДНК, не отличается особой разборчивостью и посему встраивает на место аденозина тенофовир (точнее, его трифосфат, в который он превратился в клетке). Однако, в отличие от аденозина, тенофовир устроен таким образом, что к нему прицепить уже ничего нельзя, на этом месте цепочка ДНК обрывается, и синтез заканчивается.
Поэтому таблетки тенофовира применяются в качестве терапевтического средства против ВИЧ. Однако даже с помощью тенофовира и других лекарств полностью излечить зараженного ВИЧ не удается. Поэтому основная задача — предотвратить инфекцию, перекрыть пути ее проникновения.
— Вы ставите во главу угла профилактику ВИЧ-инфекции. Как ее можно осуществить?
— Во-первых, конечно, изменением модели социального поведения. Из медицинских средств — упование на вакцины. Но хороших вакцин пока просто нет. Недавно был некоторый успех: белок вируса иммунодефицита вставили в цитомегаловирус, на который есть хороший иммунный ответ, и на обезьянах эта вакцина вроде бы работала. Всё остальное либо никуда не годится, либо находится в стадии испытаний. Я считаю, что в ближайшее время вакцин не будет.
Другой способ — применение микробицидов, веществ, которые наносятся непосредственно на слизистую и локально предотвращают инфекцию. До последнего времени микробициды тоже не слишком радовали: положительных результатов не было, более того, дважды случалось так, что микробициды даже увеличивали риск заражения людей, на которых их испытывали. Вот такая скандальная ситуация.
Каждый исследователь пытался разработать собственный препарат, и в конце концов группа южно-африканских ученых при поддержке международных фондов взяла тенофовир, изготовила на его основе гель и испытала его в качестве микробицида. Положительные результаты этих испытаний оказались статистически достоверными — вероятность заражения СПИДом сократилась на 38%. Для науки это огромный прорыв, хотя для практики и не столь впечатляющий. Выяснилось также, что нанесенный на слизистую тенофовир уменьшает шансы заражения генитальным герпесом аж на 51%! Это было не слишком понятно, но стало приятным сюрпризом — оказалось возможным подавить два взаимодействующих вируса одним и тем же способом. Думали, что в основе этого лежит чрезвычайно сложный механизм — через активацию вирусов, через какие-то промежуточные вещества. Но дело неожиданно оказалось проще!
— И в чем же этот механизм заключается?
— Нам удалось показать, что в данном конкретном случае имеет место прямой эффект — тенофовир угнетает и вирус иммунодефицита, и вирус герпеса. Выяснилось, что то самое похожее на аденозин фосфорилированное производное тенофовира, которое останавливает синтез ВИЧ, включается с помощью фермента ДНК-полимеразы и в ДНК вируса герпеса и блокирует процесс ее репликации. Когда тенофовир был изобретен, его принялись испытывать на самых разных вирусах и выяснили, что он подавляет один лишь ВИЧ. Поэтому наша работа как бы противоречила предыдущим исследованиям. Но эти противоречия оказались мнимыми! Дело в том, что гель, с которым мы работали, содержит значительно больше тенофовира, нежели таблетки. Кроме того, гелеобразный тенофовир контактирует с гораздо большим числом клеток — потенциальных мишеней вируса, нежели пероральный препарат. Непосредственный контакт со слизистой оболочкой позволяет лекарству гораздо лучше проникать в ткань; его концентрация в клетке возрастает, и посему в данном случае гель работает намного эффективней, чем таблетки. Такой концентрации тенофовира никто никогда не испытывал. Она представлялась нефизиологической — чрезвычайно высокой. Да и все испытания тенофовира как противоспидового препарата показывали, что он работает при гораздо меньшей концентрации, превышение которой в тысячу раз выглядело бессмыслицей.
Интересно, что эта наша работа с тенофовиром является как бы зеркальным отражением нашего же предыдущего исследования с лекарством, созданным для борьбы с вирусом герпеса. Два года назад мы выяснили, что антигерпесный препарат ацикловир эффективно справляется с вирусом СПИДа. В чем сходство и различие действия этих препаратов, и почему эта история зеркальная? Тенофовир создали для борьбы с ВИЧ-инфекцией, ацикловир — для лечения некоторых разновидностей герпеса, в первую очередь генитального герпеса. Кстати, в любой аптеке можно купить зовиракс — мазь на основе ацикловира, помогающую избавиться от лихорадки на губах. Так же как тенофовир похож на аденозин, ацикловир похож на гуанозин. Он тоже встраивается в ДНК вируса иммунодефицита и останавливает удлинение ее цепи. Однако в этом случае фосфорилирование осуществляется не клеточными ферментами, а ферментами вируса герпеса, и поэтому происходить подобное может лишь в зараженной герпесом клетке. Тем не менее, фосфорилированный ацикловир как-то проникает в соседние клетки и угнетает там размножение вируса СПИДа.
— Возможна ли разработка комплексного лечения СПИДа и герпеса?
— Хотелось бы думать, что да, ведь этим мы и занимаемся! В настоящее время проводятся клинические испытания ацикловира как средства против ВИЧ. Нам бы хотелось испробовать его и как микробицид, но это дело будущего. К сожалению, степень подавления второго вируса не столь велика, как хотелось бы. Посему задача — химическая модификация этих препаратов.
Но даже в случае успеха одним веществом ВИЧ не победить! И основное достижение в этой области — комплекс веществ, каждое из которых угнетает один из ферментов в цикле размножения вируса. Таких соединений не очень много, но на каждый фермент есть свое вещество. Сейчас вот пробуют сделать ингибитор рецепторов, к которым цепляется вирус.
Читайте также: