Герпес при язвенном колите

Рассмотрены первичные и вторичные системные васкулиты у детей, клинические проявления, частота встречаемости, подходы к лечению. Приведен клинический пример.

Primary and secondary systemic vasculitis in children were considered, as well as clinical manifestations, frequency and approaches to treatment. A clinical case was given.

Ангиит или васкулит у детей — первичное или вторичное воспаление стенок кровеносных сосудов.

Первичные системные васкулиты — группа заболеваний, характеризующихся поражением стенки сосудов различного калибра (от микроциркуляторного русла до аорты и ее ветвей) по типу очагового воспаления и некроза с последующим вовлечением в патологический процесс органов и тканей в зоне сосудистого повреждения.

Вторичные васкулиты развиваются при инфекционных, аутоиммунных, ревматических, онкогематологических и других заболеваниях [1, 2].

Этиология большинства первичных васкулитов неизвестна. Полагают, что их возникновению у ребенка могут способствовать частые острые инфекционные болезни, очаги хронической инфекции, лекарственная аллергия, наследственная предрасположенность к сосудистым или ревматическим заболеваниям. Бактериальные или вирусные инфекции (стрептококковая, герпесвирусная, парвовирусная, гепатит В или С), с одной стороны, аллергия или отягощенный аллергологический анамнез. с другой стороны, по мнению специалистов, служат двумя равновеликими факторами, формирующими фон для гиперсенсибилизации организма или выступающими как триггерные, провоцирующие факторы.

В настоящее время установлено, что вирусная инфекция Эпштейна–Барр (ЭБВ) и инфекция герпеса человека 6-го типа ассоциированы с целым рядом аутоиммунных заболеваний (классические ревматические болезни, васкулиты, неспецифический язвенный колит и др.). Известно, что вирус герпеса человека 6-го типа у детей при первичном инфицировании и при его реактивации вызывает инфекционную эритему с симптомами васкулита, который наблюдается в 3 раза чаще, чем при ЭБВ и цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) [3–5].

Эти вирусы могут вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононуклеоза. При этом развитие аутоиммунного заболевания может манифестировать через большой промежуток времени после инфицирования.

Герпетическая инфекция гистологически манифестирует отложением фибрина в микрососудах, при этом меняется поверхностная конформация эндотелия; на инфицированном эндотелии в 2–3 раза повышается уровень выработки тромбина, уменьшается тканевая экспрессия тромбомодулина и активация белка С (G. M. Vercelotti, 1990).

Изменения в области поврежденного участка сосуда разнообразны — от ишемии до кровоизлияния, некроза, инфаркта. Степень сосудистых расстройств зависит от калибра пораженных артерий и состояния коллатерального крово­обращения [2].

Большое значение в развитии васкулитов имеют формирование, циркуляция и осаждение на стенках сосудов иммунных комплексов, антинейтрофильных цитоплазматических антител, иммунное пролиферативно-деструктивное воспаление стенки артерий различного калибра, повреждение эндотелия сосудов, повышение сосудистой проницаемости, гиперкоагуляция с нарушением кровотока, ишемия в зоне повреждения сосудов.

В начальный период васкулитов наблюдают общие проявления неспеци­фического воспалительного синдрома: субфебрильная или фебрильная лихорадка, артралгии, похудание, симптомы периферических и висцеральных сосудистых расстройств, умеренная анемия, лейкоцитоз в периферической крови, увеличение СОЭ, признаки гиперкоагуляции, диспротеинемия, повышение уровня С-реактивного белка, IgA, циркулирующих иммунных комплексов и криоглобулинов [2].

Своеобразие клинических проявлений обусловлено локализацией васкулита, калибром пораженных сосудов, распространенностью патологического процесса, особенностями морфологических изменений (преобладание деструктивных или пролиферативных процессов), степенью расстройств гемодинамики и ишемии органов и тканей.

Доказан сосудистый генез массивных кровоизлияний и некрозов при герпесвирусных энцефалитах. Ярким свидетельством морфологических изменений сосудов, которые удается прижизненно визуализировать при этих инфекциях, являются данные зарубежных и отечественных исследователей, указывающие на развитие коронарита после острой и чаще на фоне хронически текущей ЭБВ-инфекции, а также системного васкулита (синдрома Кавасаки). Коронарные повреждения обнаружены у 55% детей, перенесших ЭБВ-инфекционный мононуклеоз c длительностью лихорадки свыше 5 дней.

Известно, что при герпесвирусной инфекции имеет важное значение способность вирусов к цитопатическому эффекту, проявляющих тропизм к кровеносным сосудам. Поражение сосудов при ЭБВ регистрируется в 7–30%, а при ЦМВ — у 8% [4, 6–8].

Вирус герпеса человека 6-го типа у детей при первичном инфицировании и при его реактивации вызывает инфекционную эритему с симптомами васкулита, который наблюдается в 3 раза чаще, чем при ЭБВ- и ЦМВ-инфекции.

В течение нескольких лет авторами изучалась частота встречаемости и клинических проявлений синдрома васкулита у детей при различных вариантах течения герпесвирусных инфекций. Исследования проводились у 202 больных в возрасте от одного года до 14 лет, из них — 160 детей с инфекционным мононуклеозом (ИМ) и 42 — с синдромом васкулита без признаков инфаркта миокарда, находившихся в соматических и инфекционных отделениях Морозовской городской детской клинической больницы г. Москвы.

Кроме того, при УЗДГ-исследовании оценивалось состояние комплекса интима-медиа и состояния сосудов головы и шейной области у 20 детей в возрасте от 6 мес до 14 лет с активно персистирующими герпесвирусными инфекциями (ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ 6-го типа без признаков ИМ) в условиях многопрофильной клиники Vessel Clinic.

• общих анализов периферической крови, мочи, биохимии крови, коагулограммы;
• бактериологические исследования микробиоценоза ротоглотки, кишечника, паразитарных инфекций, гельминтов;
• серологические исследования осуществлялись методами: реакция иммуно­флуоресценции (РИФ) на респираторные вирусы и РИФ с моноклональными антителами к белкам ЦМВ pp 65, рр 72;
• непрямая реакция иммунофлуоресценции (НРИФ) на антигены герпесвирусов в клетках крови и иммуноферментный анализ (ИФА) на герпесвирусы 1-го, 2-го, 4-го, 5-го и 6-го типов; микоплазмы, хламидии, парвовирус 19-го типа и др.;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ДНК ЭБВ, ЦМВ, ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа; ВГЧ 6-го типа в крови, слюне и моче.

Проявления васкулита имели место при всех этиологических вариантах ИМ в виде пятнисто-папулезной или пятнисто-папулезной с геморрагическим компонентом сыпи, которая чаще расценивалась как токсико-аллергическая у больных, получавших антибиотики аминопенициллинового ряда и реже у не получавших подобных препаратов (рис. 1, 2).

Проявления васкулита в виде геморрагической сыпи, по типу кожной пурпуры, с признаками тромбоваскулита отмечались у большинства больных, страдающих герпесвирусной активно персистирующей инфекцией без признаков инфекционного мононуклеоза, при этом сыпь не имела характерной для геморрагического васкулита (по типу Шенлейна–Геноха) локализации, элементы которой появлялись на различных участках кожи: в области груди, живота, спины, подмышечной впадины, голенях, которые распространялись на фоне лихорадки, а затем стихали. В местах сыпи у некоторых больных появлялась пигментация.

При дуплексном сканировании сосудов головы и шеи при активно персистирующих герпесвирусных инфекциях выявлялись ЭХО-признаки затруднения венозного оттока или ангиоспазма артерий Виллизиева круга, при явном уплотнении комплекса интима-медиа (КИМ) сосудов, что косвенно указывало на эндотелиальную дисфункцию, развившуюся, вероятнее всего, в результате длительного цитопатического воздействия на сосудистый эндотелий непосредственно активно персистирующих герпесвирусов.

В качестве клинического примера представлена история болезни ребенка Елизаветы С., 2 г. 11 мес (28.10.2010 г. рождения).

Состояние при поступлении тяжелое. Температура тела — 37,2? С. Кожные покровы бледные, на коже нижних конечностей пятнисто-папулезная сыпь с геморрагическим пропитыванием, элементы разных размеров, склонные к слиянию на стопах, несколько элементов на верхних конечностях, в области локтей.

Ангионевротические отеки левой стопы, правой кисти, движения в правом голеностопном суставе затруднены.

Зев гиперемирован, миндалины — налетов нет. Передне- и заднешейные, подчелюстные лимфоузлы до 2 см, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями.

По остальным органам без видимой патологии.

УЗИ органов брюшной полости, почек, селезенки от 24.10.2013: ЭХО-признаки умеренной гепатомегалии, мезаденита.

По другим органам без выраженных структурных изменений и патологических включений.

Осмотр ЛОР-врача от 24.10.2013 — диагноз: левосторонний острый средний катаральный отит.

Результаты анализов крови представлены в таблицах 1–3.

За время пребывания в отделении отмечалось три волны высыпаний с крупными геморрагическими сливными элементами в бедренных и подколенных областях обеих конечностей и ангионевротическими отеками (рис. 3).

Клинический диагноз: геморрагический васкулит, смешанная форма (кожно-суставной синдром), протекающий на фоне реактивации смешанной персистирующей герпесвирусной инфекции ЭБВ, ВГЧ 6-го типа и бактериальной инфекции.

Рекомендовано включить в лечение глюкокортикоиды и Виферон по 1 млн в суппозиториях.

1. Режим боксовый.
2. Стол 15.
3. Цефтриаксон 550 мл 2 раза в день в/в капельно 25.10.2013–30.10.2013 г.
4. Супрастин 0,3 2 раза в день на физрастворе в/в.
5. Бифидумбактерин 5 доз 3 раза в день в рот.
6. Преднизолон 25 мг в/в в 10:00 с 25.10.2013–28.10.2013 г.
7. Преднизолон 3 раза в день, в рот после завтрака — 10 мг, после обеда — 7,5 мг, после ужина — 5 мг с 31.10.2013 г.
8. Гепарин 0,3 подкожно 6:00, 14:00, 22:00 с 25.10.2013–11.2013 г.
9. Курантил 25 мг в таблетках 3 раза в день в рот с 25.10.2013–11.2013 г.
10. Орошение зева Мирамистином 3 раза в день.
11. Туалет носа физраствором 3 раза в день.
12. Нафтизин 0,05% 1 капля 3 раза в день в нос.
13. Отипакс 3 капли 3 раза в день в левое ухо.
14. Мукалтин 1 таблетка 3 раза в день в рот.
15. Свечи Виферон 500 000 1 раз в день ректально.
16. Лосек 5 мг 2 раза в день, в рот за 30 мин до еды, на ночь с 31.10.2013–11.2013 г.
17. Инфузионная терапия.

Состояние ребенка при выписке удовлетворительное. Не лихорадит. Катаральные явления купированы. Кожа чистая. Зев рыхлый. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. Тоны сердца умеренной громкости, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Стул и диурез в норме. Менингеальных знаков нет. Ребенок выписан домой с улучшением под наблюдение участкового педиатра.

Таким образом, в практической деятельности врача педиатра инфекциониста, семейного врача необходимо определять маркеры активной репликации герпетических вирусов 4-го, 5-го и 6-го типов не только у больных с типичными клиническими проявлениями инфекционного мононуклеоза, у длительно лихорадящих, часто болеющих; у детей с лимфаденопатиями, но и с синдромом васкулита с целью уточнения триггерных факторов его развития, а также предупреждения часто неоправданного и длительного назначения антибиотиков при ИМ и обоснования адекватной противовирусной терапии.

Лечение назначают с учетом нозологического диагноза, фазы болезни и ее клинических особенностей.

Выбор методов лечения васкулита предполагает воздействие на возможную причину и основные механизмы развития болезни. Воздействие на триггерный инфекционный агент, подавление иммунного воспаления путем назначения препаратов противовоспалительного и иммунодепрессивного действия: глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон), цитостатиков (циклофосфамид, метотрексат).

Удаление антигенов и циркулирующих иммунных комплексов с использованием внутривенного введения антител, плазмафереза синхронно с пульс-терапией глюкокортикоидами и/или цитостатиками. Коррекция гемостаза: назначение антикоагулянтов, антиагрегантов. Симптоматическая терапия.

Эффект лечения оценивают по динамике клинических синдромов и лабораторных показателей. Лечение в острую фазу заболевания проводят в стационаре, затем продолжают амбулаторно при обязательном диспансерном наблюдении и контроле.

Литература

1. Лыскина Г. А. Системные васкулиты. В кн.: Детская ревматология. Руководство для врачей / Под ред. А. А. Баранова, Л. К. Баженовой. М.: Медицина, 2002. С. 221–270.
2. Vanhoutte P. M., Mombouli J. V. Vascular endothelium: vasoactive mediators // Prog. Cardiovasc. Dis. 1996. V. 39. Р. 229–238.
3. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein- Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Aug; 52 (4): 449–452.
4. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. 1997. 29 (5): 517–518.
5. Okano M. Epstein-Barr virus infecion and its role in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. 1998. Jan; 87 (1): 11–18.
6. Толстикова Т. В., Брегель Л. В., Киклевич В. Т., Субботин В. М. Коронариты у детей // Сиб. мед. журн. 2009. № 2. С. 67–69.
7. Nakagawa A., Ito M., Iwaki T. et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection with giant coronary aneurysms // Am. J. Clin. Pathol. 1996. Vol. 105. N6. P. 733–736.
8. Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. № 70 (5). С. 41–45.

Ф. С. Харламова* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
Н. Ю. Егорова*, кандидат медицинских наук
О. В. Шамшева*, доктор медицинских наук, профессор
Н. Л. Вальтц**
А. В. Денисова***

* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, Москва
*** Многопрофильная клиника Vessel Clinic, Москва

Заболел живот – у кого не бывает?

– Общество уже привыкло помогать детям с онкологией. А то, что в гастроэнтерологии есть заболевания, которые могут закончиться трагедией и требуют серьезных финансовых вложений, это пока еще не всем очевидно?

– Многие благотворительные фонды сегодня помогают детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Но в гастроэнтерологии я сравниваю болезнь Крона именно с гематологией и онкологией. Это страшное заболевание – оно постепенно прогрессирует, может потребовать хирургического вмешательства, дает воспаление всей стенки кишки, дырки в кишке, спаечную болезнь, свищи, может поразить пищевод, двенадцатиперстную кишку, привести к смерти.

И дети, подростки – моя большая боль. Подросткам намного сложнее справиться и принять болезнь, чем взрослым. Они же максималисты. Представьте, вы занимались спортом, были капитаном баскетбольной команды, и вдруг эта беда… Психологическая помощь у нас плохо развита. Ребенок пугается, родители в шоке – то нельзя, это нельзя. И наступает отчаяние – жизнь закончена.

Или девочка дружила, общалась с мальчиками, а теперь на преднизолоне ее раздувает, у нее угри… Ребенок совершенно теряется.

– Диарея, продолжающаяся более 6 недель. Кровь в стуле. Потеря веса. Боли в животе.

Но болезнь Крона может протекать и без диареи , так что, если больной теряет в весе и есть болевой синдром, нужно обратиться к врачу.

Пациенты действительно поступают в больницу очень поздно. Средний срок постановки диагноза при болезни Крона 2-3 года.

– То есть даже при обращении к врачам диагноз ставят не сразу?

– Да, почему-то чаще всего ошибочно ставят дисбактериоз кишечника, иногда – хронический гастродуоденит.

– А кто в группе риска по воспалительным заболеваниям кишечника? Дети?

– Что касается России, данных по распространенности заболевания нет. Но в целом в мире сейчас отмечается резкий рост и резкое омоложение этих заболеваний. Увеличивается количество детей, которые заболели до 6 лет. Если раньше к нам в отделение гастроэнтерологии в год поступало максимум 4 ребенка в возрасте до 3 лет, то теперь за один сентябрь к нам поступило 5 детей.

Операция – это все равно инвалидизация

– Говоря о воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), мы прежде всего имеем в виду болезнь Крона и язвенный колит?

– Да, в основном эти два заболевания. Выделяется еще недифференцированный колит – заболевание, которое имеет черты и язвенного колита, и болезни Крона. Но обеспечения лекарственной терапией недифференцированного колита нет, поэтому мы распределяем больных по этим двум нозологическим формам.

Язвенный колит – воспалительное заболевание кишечника, поражающее слизистую оболочку толстой кишки. Поэтому считается, что излечить от язвенного колита можно колэктомией – удалением толстой кишки. Хотя на самом деле оперированные по поводу ЯК пациенты имеют много проблем, некоторым приходится оставлять постоянную стому. Операция – это все равно инвалидизация.

Болезнь Крона поражает весь желудочно-кишечный тракт от рта до ануса. Оперативное вмешательство проводится только в крайних случаях, потому что после операции достаточно быстро происходит рецидив заболевания.

Я сравнила бы болезнь Крона по опасности и сложности ведения с гематологическими и онкологическими заболеваниями. К сожалению, это заболевание, от которого на сегодняшний день вылечиться нельзя, можно только выйти в ремиссию.

В отличие от язвенного колита, при болезни Крона поражается вся стенка кишки, что приводит к развитию стенозов (сужений кишки), образованию свищей как между кишками, так и другими органами, абсцессов (гнойников) в брюшной полости, тяжелым поражениям области вокруг ануса: язвы, трещины, свищи. Многие больные неоднократно оперируются.

Это заболевание приводит к тяжелой инвалидизации. Поэтому чем раньше мы поставим диагноз и начнем лечить, тем меньше осложнений будет у пациента.

У детей, в отличие от взрослых, и язвенный колит, и болезнь Крона протекают более агрессивно. Но с детьми мы более ограничены в лекарственных препаратах.

– Что мы сегодня знаем о причинах возникновения болезни Крона и язвенного колита?

– Прежде всего, предрасполагающие генетические факторы . ВЗК относят к полигенным заболеваниям , при которых обнаруживают более сотни чувствительных локусов, повышающих риск болезни. На сегодняшний день открыто около 200 локусов, где могут быть эти гены.

Но чтобы генетические факторы реализовались, нужен какой-то запускающий фактор, это:

1. Факторы окружающей среды. Чем выше урбанизация, выше уровень развития страны, тем выше уровень развития ВЗК.

2. Неправильное питание: употребление пищи с добавлением эмульгаторов, пищевых Е-добавок, фастфуда. Есть интересная статистика, что в странах Азии, где распространена так называемая восточная диета – рис, морепродукты, – долгое время не было воспалительных заболеваний кишечника. Но как только жители стали переходить на европейскую диету, пошел резкий рост заболеваний.

4. Стрессы. Ведь что такое стресс? Это срыв всех наших адаптационных механизмов. Мы становимся подвержены воздействию различных факторов: инфекционных, вирусных и т. д. Хронический стресс приводит к ослаблению нашего иммунитета.

– А как диагностируются болезнь Крона и язвенный колит?

– Специфическим маркером ВЗК является фекальный кальпротектин. Его повышение больше 150 мкг/г должно насторожить в плане язвенного колита и болезни Крона.

При ЯК могут обнаруживаться антитела к нейтрофилам, при БК – к сахаромицетам.

Заподозрить ВЗК можно и по таким рутинным анализам, как общий анализ крови и копрология. У таких больных может быть выявлена анемия, повышение СОЭ, лейкоциты, эритроциты в анализах кала.

– Всегда ли нужны генетические исследования?

– Когда пациент не укладывается в какую-то определенную клиническую картину и не отвечает на терапию. Это уже не язвенный колит или болезнь Крона, а моногенные заболевания, которые очень сложно выявить и у которых совершенно другая терапия – вплоть до трансплантации костного мозга.

К сожалению, в моей практике было два ребенка, которым слишком поздно поставили диагноз, и они умерли.

Что касается коммерческих тестов, на которые люди идут с целью выявить предрасположенность к болезни, я считаю, что они не информативны. ВЗК и так можно определить по ряду признаков.

Два тяжелых пациента и одно хорошее лекарство

– Какие имеются современные возможности в лекарственной терапии при болезни Крона и язвенном колите?

– Лекарственная терапия при болезни Крона и язвенном колите – это аминосалицилаты, цитостатики и антицитокиновые препараты, которые блокируют определенное звено воспалительной реакции и дают заживление слизистой. Таким образом мы можем предотвратить рецидивы заболевания.

Свете 14 лет, она из Иркутска. Кровотечения, гнойные выделения, температура, стоматит, язвы во рту, сыпь на коже. Тогда Света долго лежала в больнице, резко похудела. Страшнее всего было то, что никто не знал, что с ребенком – гастрит, язвенный колит? Через год диагноз поставили – болезнь Крона. К тому времени Света стала совсем прозрачная и совсем ослабла.

– Есть ли у вас в отделении дети, которые нуждаются в этом препарате?

– У нас есть два тяжелых пациента, у которых на сегодняшний день диагноз до конца не ясен – Алексей и Светлана. Девочка с тяжелым поражением кишечника, ротовой полости, прооперированная, так как у нее были тяжелые свищи. Мальчик с частыми обострениями заболевания, тяжелым поражением ротовой полости и высокой воспалительной активностью в анализах крови .

Мы наблюдаем их с болезнью Крона, но течение болезни у них не типичное.

Алеше 13 лет, он живет в Амурской области, поселок Прогресс. Алеша заболел в шесть лет. Опухли десны, анализ крови показал высокую воспалительную активность. И начались походы по врачам – герпес? Нет. Ветрянка? Нет. Первичный иммунодефицит? Неуточненный. Болезнь Крона? Не типичное течение. И так шесть лет.

Алеша устал, он болеет, кажется, всю жизнь, а болезнь все не уходит и не уходит. Он очень устал.

– И к какому решению вы склоняетесь?

– Конечно, если взвешивать на чаше весов консервативную терапию и трансплантацию костного мозга с ее опасностями и осложнениями, то с новым препаратом шансов больше.

Департамент Москвы закупает препарат только для взрослых. Для детей, пока препарат не зарегистрирован, есть возможность использовать его off-label , то есть по жизненным показаниям.

Мы сможем вывести детей в ремиссию и предотвратить развитие осложнений.

И еще очень важный момент – если мы сейчас инициируем терапию и получим положительный эффект, подключатся регионы и найдут возможности в местном бюджете выделять деньги на закупку этого препарата. Дети смогут дальше получать лекарство по месту жительства бесплатно.

– Состояние ремиссии у детей при воспалительных заболеваниях кишечника – насколько возможна в такой ситуации полноценная жизнь?

– У меня хранятся рисунки больных – как они видели свою жизнь до терапии антицитокиновыми препаратами и после нее. До – все серое и черное. После – солнце, радость, красные, желтые, зеленые цвета.

Вот когда видишь эти картины, понимаешь, как меняется их жизнь. Конечно, появление новых препаратов – это просто надежда на спасение для наших пациентов.

А в дальнейшем наша задача – научить ребенка жить с язвенным колитом и с болезнью Крона. Потому что иногда болезнь может вернуться, наступить обострение. Мы рекомендуем детям в будущем искать профессии со свободным графиком, чтобы не зависеть от больничных. Есть также ограничения по физическим нагрузкам, питанию. Но в целом, выйдя в ремиссию, дети могут жить полноценной жизнью.

В мире препарат применяется уже более пяти лет. Пролеченных пациентов – около 3 тысяч. Показана высокая эффективность в заживлении слизистой оболочки кишечника. В рамках индукционного курса уже после 3-й инфузии – 60 %.

В педиатрии самый большой опыт применения в Канаде. В России в педиатрии препарат пока не зарегистрирован. Будет применяться off-label, по жизненным показаниям.

Язвенный колит (ЯК, colitis ulcerosa ) является диффузным неспецифическим воспалением слизистой оболочки прямой или прямой и ободочной кишки, которое в тяжелых случаях приводит к формированию язв. Принадлежит к группе неспецифических воспалений кишечника неизвестной этиологии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

1. Симптомы: первые и наиболее частые: диарея и примесь крови в кале (до 20 опорожнений в сутки). У больных с изменениями, ограниченными прямой кишкой, ритм опорожнений может быть правильным, а даже встречается запор; в таком случае единственным симптомом заболевания является кровотечение. Часто ослабление и потеря массы тела. При наиболее тяжелых обострениях: симптомы обезвоживания, тахикардия, отеки, диффузная или локальная пальпаторная болезненность живота, лихорадка. Симптомы кишечных и внекишечных осложнений →см. ниже.

2. Клинические формы: изменения в кишечнике могут быть ограничены прямой кишкой или непрерывно распространяться проксимально, охватывая часть или всю ободочную кишку, а иногда даже дистальный отдел подвздошной кишки. Практическое значение, учитывающее лечение (местное vs системное) имеет разделение на:

2) дистальную форму (левостороннюю) — изменения ограничены дистальным отделом толстой кишки; не распространяются за селезеночный изгиб толстой кишки (возможно местное лечение);

3) распространенную форму — изменения выходят за пределы селезеночного изгиба ободочной кишки, иногда поражена целая толстая кишка (тотальный колит, или панколит) (необходимо системное лечение).

3. Естественное течение: хроническое, чаще всего с обострениями и ремиссиями. Факторы, вызывающие обострения: психический стресс, изменения схемы питания, обезболивающие препараты (особенно НПВП), инфекции кишечника и других органов леченые антибиотиками.

4. Клиническая классификация тяжести обострений болезни (по Truelove и Witts):

1) легкие — 11,5 г/дл, СОЭ умеренные — ≥4 опорожнений в сутки с кровью в сутки, если температура тела ≤37,8 °С, частота сердечных сокращений ≤90/мин, концентрация гемоглобина ≥10,5 г/дл, СОЭ ≤30 мм за 1 ч, СРБ ≤ 30 мг/л (промежуточные признаки между легкими и тяжелыми приступами);

2) тяжелые — ≥6 опорожнений с примесью крови в сутки и ≥1 из нижеследующих: лихорадка >37,8 °С, частота сердечных сокращений >90/мин, концентрация гемоглобина 30 мм за 1 ч, СРБ >30 мг/л (наблюдается у больных с поражением большего отдела толстой кишки, как правило, всей левой половины или всей ободочной кишки).

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторные исследования: нет специфических изменений, характерных для ЯК. В активной фазе заболевания можно обнаружить:

1) признаки воспалительного процесса — увеличенная концентрация СРБ и повышение СОЭ, тромбоцитоз, лейкоцитоз;

2) анемию, гипоальбуминемию и электролитные расстройства — при более тяжелых обострениях;

3) аутоантитела к перинуклеарным антигенам гранулоцитов (pANCA) — присутствующие у ≈60 % больных; могут иметь значение при дифференциации с болезнью Крона →табл. 4.19-1;

4) увеличенную концентрацию калпротектина в кале.

2. В изуализирующие методы исследования

1) обзорная РГ брюшной полости — при более тяжелых обострениях может выявить мегаколон (диаметр поперечной ободочной кишки в срединной плоскости ≥5,5 см →рис. 4.19-1);

2) ректальная ирригоскопия — ограниченное применение из-за доступности эндоскопических исследований. На ранних стадиях заболевания показывает зернистость и поверхностные изъязвления слизистой оболочки, позже псевдополипы; при хронической форме исчезновение гаустраций и укорочение кишки (вид трубы), полезная при диагностике стенозов и рака толстой кишки. У 15–20 % больных с вовлечением всей ободочной кишки неправильная картина терминального отдела подвздошной кишки ( backwash ileitis ) — илеоцекальный клапан открыт, просвет кишечника расширен, слизистая оболочка сглажена. Не выполняйте этого исследования при тяжелом обострении болезни, так как это может вызвать токсический мегаколон.

3) УЗИ, КТ, МРТ — утолщение стенки кишечника, исчезновение гаустраций. При КТ (выполняется, когда введение контраста противопоказано) глубокие изъязвления и псевдополипы, часто сужение просвета прямой кишки с сопутствующим расширением пресакрального пространства (>2 см).

3. Эндоскопия : первое исследование (обычно фибросигмоидоскопия ) без какой-либо подготовки (процедуры очищающие кишечник, особенно фосфатные клизмы, могут изменять эндоскопическую картину); для диагноза необходима биопсия. Эндоскопическая оценка активности:

1) низкая активность — слизистая оболочка, покрасневшая и отечная, со слабо видимой, сглаженной сосудистой сеткой;

2) средняя — полное исчезновение сосудистой сетки, слизистая оболочка хрупкая, контактное кровотечение, эрозии;

3) высокая — изъязвления и спонтанные кровотечения из слизистой оболочки, при продолжительной болезни исчезновение гаустраций, воспалительные полипы (псевдополипы), сужение просвета толстой кишки. В период ремиссии картина слизистой оболочки может быть правильной.

Колоноскопия — не является исследованием первой линии, противопоказана у многих больных с активным воспалением или острыми кишечными осложнениями. Необходима для оценки пределов изменений, дифференциации с болезнью Крона, а также для онкологического надзора.

4. Гистологическое исследование: гистологическая картина зависит от фазы заболевания. В активной фазе — неровная поверхность и изъязвления слизистой оболочки, увеличенное количество лимфоцитов и плазмоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки, гранулоцитарные инфильтрации и абсцессы крипт, гиперемия и уменьшение количества бокаловидных клеток. В фазе ремиссии — нарушение архитектоники железистых трубочек, истончение мышечной пластинки слизистой оболочки, метаплазия клеток Панета.

Диагноз на основании клинической картины, эндоскопии и результата гистологического исследования биоптата слизистой оболочки толстой кишки. Следует исключить инфекционную причину (включая инфекцию Clostridium difficile ).

В основном бактериальная ( Salmonella, Shigella , Campylobacter , Yersinia , гонококки) или паразитарная (напр. амебная) диарея, псевдомембранозный колит, болезнь Крона →табл. 4.19-1, рак прямой или сигмовидной кишки, ишемический колит, дивертикулит ободочной кишки, лучевой проктит.

1. Лекарственные препараты

1) аминосалицилаты (активная молекула — 5-аминосалициловая кислота [5-АСК]): сульфасалазин п/о; месалазин (чистая 5-АСК) таблетки, гранулы, суппозитории, суспензия ректальная (клизмы), пена ректальная дозированная; другие, напр. олсалазин, балсалазид. Во время лечения сульфасалазином рекомендуется прием фолиевой кислоты (2 мг/сут), особенно при беременности.

2) ГКС: ректально – гидрокортизон в форме суппозиториев или клизм, будесонид в форме пены ректальной ; п/о будесонид , преднизон или преднизолон, метилпреднизолон ; в/в гидрокортизон , метилпреднизолон ;

3) иммунодепрессанты и биологические препараты — азатиоприн, меркаптопурин, циклоспорин, инфликсимаб, такролимус, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, ведолизумаб .

2. При дистальном (левостороннем) ЯК можно использовать лекарственные формы для ректального применения: в случае изменений, ограниченных прямой кишкой — суппозитории, пену или клизмы; при проктосигмоидите — пену или клизмы; в случае изменений в нисходящей ободочной кишке — клизмы.

Лечение острого обострения (индукция ремиссии)

Легкая и среднетяжелая атака

1. Легкая атака (изменения, ограниченные дистальными отделами толстой кишки) → амбулаторное лечение, без ограничений образа жизни и диеты.

2. Среднетяжелая атака (вовлечение большого сегмента толстой кишки, обычно всей левой половины толстой кишки) → как правило, необходимо стационарное лечение ; обеспечьте адекватное количество калорий и белка, исключите из рациона молоко; иногда необходимо переливание крови и пополнение дефицита электролитов в/в.

3. Выбор лекарственного препарата:

1) проктит — месалазин в виде суппозиториев ректально 1–2 г/сут; альтернативно –пена ректальная или суспензия ректальная (клизмы)1–2 г/сут; возможно добавление месалазина п/о (2,4–4,8 г/сут) или ГКС ректально (будесонид в форме пены ректальной 2 мг/сут, суппозитории с преднизолоном 10 мг × 1–2 раза в сут); в резистентных случаях рассмотрите применение иммунодепрессантов (азатиоприн, 6-меркаптопурин);

2) левосторонний язвенный колит — месалазин внутрь (гранулы, таблетки) 3–4,8 г/сут (или сульфасалазин 4–6 г/сут) в комбинации с месалазином в клизмах 2–4 г/сут. При отсутствии эффекта от комбинированной терапии препаратами месалазина целесообразно назначение ректальных форм ГКС: пены ректальной будесонида 2 мг/сут или суспензиигидрокортизона-ацетата с лидокаином 125–250 мг1 раз в сутки в виде клизм или ректального капельного введения. В случае необходимости добавляют системные ГКС (в дозе, эквивалентной 60 мг преднизолона). Альтернативно можно использовать будесонид MMX п/о 9 мг/сут в течение 8 нед. Возможна комбинация с азатиоприном (2–2,5 мг/кг/сут) или 6-меркаптопурином (1,5 мг/кг/сут).

3) распространенный (тотальный) язвенный колит — лечение такое же, как и при левостороннем колите: комбинированная терапия пероральными и ректальными формами месалазина (гранулы или таблетки 3,0–4,8 г/сут + клизмы 2–4 г/сут). В случае отсутствия быстрого улучшения, а также у больных, у которых рецидив наступил во время адекватной поддерживающей терапии, дополнительно к месалазину назначают системные ГКС. При отсутствии эффекта от ГКС в течение 2 недель показано проведение биологической терапии (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб или ведолизумаб), начиная с индукционного курса, в дозах, соответствующих инструкции по применению. Для повышения эффективности лечения инфликсимаб рекомендуется комбинировать с иммуносупрессорами (азатиоприн 2 мг/кг/сут или 6-меркапотопурин 1,5 мг/кг/сут.

4) резервуарит ( pouchitis , воспаление созданного хирургическим методом резервуара в процессе колэктомии/колопроктэктомии) — антибиотики (метронидазол, ципрофлоксацин).

1. Необходима госпитализация. Выполните:

1) исследования на наличие токсинов C. difficile и сигмоидоскопию без подготовки с забором биоптатов для подтверждения диагноза и исключения цитомегаловирусной инфекции;

2) обзорную РГ брюшной полости с целью выявления возможных осложнений — токсического мегаколона или перфорации ободочной кишки (может быть необходимо немедленное оперативное вмешательство).

2. Интенсивное консервативное лечение:

1) в/в пополнение дефицитов воды, электролитов, альбумина ; может быть показано переливание крови (при Hb ≤8–10 г/дл); в случае тошноты или рвоты показано парентеральное питание;

2) ГКС в/в — гидрокортизон 400 мг/сут. или метилпреднизолон 60 мг/сут (в случае непереносимости ГКС → циклоспорин в/в); оцените ответ на ГКС (частота испражнений, концентрация СРБ, обзорная РГ брюшной полости , если клинически указана) по истечении 3 дней;

3) в случае отсутствия улучшения и при сверхтяжелом язвенном колите — циклоспорин А в/в 2 мг/кг/сут в течение 7 дней (с мониторированием показателей функции почек и определением концентрации препарата в крови) или инфликсимаб в/в 5 мг/кг одноразово или такролимус;

4) если нет улучшения в течение следующих 4–7 дней (и раньше в случае ухудшения) и возможность оперативного вмешательства (колэктомия);

5) используйте соответствующую тромбопрофилактику →разд. 2.33.3;

6) не применяйте антибиотики, если не выявите бактериальную инфекцию.

3. Алгоритм действия при осложнениях →см. ниже.

Целью этого лечения является предотвращение рецидивов заболевания — поддержание ремиссии. Рекомендуется всем больным ЯК (у некоторых пациентов с ограниченными формами заболевания можно рассмотреть возможность курсового лечения).

Алгоритм нефармакологических действий

Рекомендуйте избегать стресса, инфекций пищеварительного тракта, приема пероральных антибиотиков и НПВП. У некоторых больных эффективным является устранение молока из рациона.

Выбор лекарственного препарата зависит от степени, частоты и тяжести обострений заболевания, неэффективности предыдущей поддерживающей терапии и лекарственного препарата, использованного во время последнего приступа.

1. Больные, отвечающие на лечение п/о или ректальными формами 5-АСК или ГКС :

1) терапия выбора — препараты 5-АСК (предпочтительно месалазин — меньше побочных эффектов) ; у больных с проктитом ректально 3 г/нед, с левосторонним и распространенным (тотальным колитом) п/о ≥2 г/сут (эффективная доза п/о 2 г/сут).

2. Пациенты с ранними и частыми рецидивами (несмотря на применение производных 5-АСК), больные, не переносящие эти препараты, а также те, у кого ремиссия индуцирована циклоспорином → используйте азатиоприн (2–2,5 мг/кг/сут) или 6-меркаптопурин (1–1,5 мг/кг/сут).

3. Больные, у которых ремиссия достигнута с помощью инфликсимаба → продолжайте использовать инфликсимаб (5 мг/кг в/в каждые 8 нед после индукционного курса), как правило, в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином.

4. У больных с сочетанием ЯК и первичного склерозирующего холангита можно использовать урсодезоксихолевую кислоту (10–15 мг/кг/сут) с целью профилактики колоректального рака.

1. Показания: сохранение симптомов ЯК, несмотря на оптимальное консервативное лечение (при тяжелых обострениях, которые в течение 3 дней не поддаются интенсивному лечению ГКС и дальнейшему 4–7-дневному лечению второго выбора, операцию следует выполнить в срочном порядке); рак или предраковые изменения в толстой кишке; задержка роста с опозданием полового созревания у детей; осложнения длительной кортикотерапии; некоторые местные (сужение ободочной кишки, ректовагинальная фистула) или, исключительно, внекишечные осложнения (гангренозный дерматит).

2. Виды операций:

1) полное иссечение прямой и ободочной кишки (колопроктэктомия) с образованием конечной стомы подвздошной кишки (илеостомия) — стойкий клинический эффект;

2) резекция самой ободочной кишки (колэктомия) и анастомоз подвздошной и прямой кишки — когда воспалительные изменения в прямой кишке небольшие;

3) колопроктэктомия с формированием илеоанального резервуарного анастомоза — выполняется чаще всего.

1. Рутинные исследования: общий анализ периферической крови, СОЭ, СРБ, концентрации электролитов и белковых фракций.

2. Обнаружение осложнений со стороны печени и желчных протоков, протекающих с холестазом: периодически определяйте активность щелочной фосфатазы и ГГТП, а также концентрацию билирубина в сыворотке.

3. Онкологический надзор: колоноскопия. Первое исследование после 6–8 лет течения заболевания; схема мониторинга в зависимости от индивидуального профиля риска →рис. 4.19-2. Колоноскопия, лучше всего хромоэндоскопия (исследование с использованием красителей, напр. индигокармина или метиленового синего, указывающих аномалии слизистой оболочки), проводится в фазе ремиссии; при обычной колоноскопии по всей длине толстой кишки следует взять по 2–4 биоптата каждые 10 см и дополнительно из подозрительных мест (сужения, выпуклые изменения, кроме воспалительных полипов); при хромоэндоскопии можно ограничиться забором биоптатов из подозрительных мест.

1. Воспалительный полипоз: наиболее распространенное (≈13 %) локальное осложнение НЯК, являющееся проявлением тяжелого повреждения слизистой оболочки; может возникнуть уже во время первого обострения заболевания; является фактором риска развития колоректального рака.

2. Токсическая дилатация ободочной кишки (токсический мегаколон, megacolon toxicum ): потенциально смертельное осложнение, встречается у ≈3 % больных во время тяжелого (часто первого) обострения ЯК с вовлечением всей или почти всей ободочной кишки. Клинические симптомы: тяжелое общее состояние, боль и вздутие живота, высокая лихорадка, тахикардия, повышенный тонус и болезненность при надавливании брюшной стенки, ослабление или исчезновение перистальтических шумов. Диагноз на основании клинической картины и обзорной РГ брюшной полости →рис. 4.19-1. Лечение: проведите короткую ( 3. Рак толстой кишки (колоректальный рак): через 10 лет — у 2 % больных, через 20 лет — у 8 %, через 30 лет — у 18 %. Предрасполагающие факторы: продолжительность ЯК >8 лет (наиболее важный фактор), манифестация ЯК в детском и молодом возрасте, обширное поражение кишечника, наличие псевдополипов, а также наличие активного воспаления (по данным эндоскопического и гистологического исследований), колоректальный рак в семейном анамнезе, первичный склерозирующий холангит. Показан онкологический надзор →Мониторинг.

4. Другие кишечные осложнения: перфорация ободочной кишки (≈2 %; требует оперативного вмешательства в неотложном порядке), кровотечение из толстой кишки (≈1 %; как правило, также требует операции), сужение кишки (стеноз) (≈9 %), свищи (≈4 %), абсцессы (≈3 %), анальные трещины (≈2 %).

У многих больных развиваются воспалительные изменения в других органах и системах. Некоторые наблюдаются в основном во время обострений ЯК, проходят вместе с исчезновением воспаления толстой кишки и не требуют отдельного лечения (напр. периферическая форма артрита, ирит, узловатая эритема); другие осложнения (напр. осевая форма артрита, большинство осложнений со стороны печени и желчных протоков) развиваются независимо от колита.

1. Изменения в костно-суставной системе: артрит (периферическая и осевая форма) →разд. 16.11.4, остеопения и остеопороз.

2. Изменения в печени и желчных протоках: стеатоз печени, первичный склерозирующий холангит, рак желчных протоков.

3. Кожные изменения: узловатая эритема, гангренозный дерматит.

4. Глазные изменения: конъюнктивит, ирит.

5. Сосудистые осложнения: венозная тромбоэмболия; принципы профилактики →разд. 2.33.3.