Герпес и киста у новорожденного

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика внутриутробной герпес-вирусной инфекции у новорожденных с церебральными изменениями

Ь РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕИИЩШМХ НАУК

НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ

На правах рукописи

ОРЛОВСКАЯ ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ДИАГНОСТИКА ВНУТРИУТРОБНОЙ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологи и перинатологии Российской Академии Медицинских Наук.

Научный руководитель доктор медицинских наук Н.И.КУДАШОВ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, проф. Г.М.ДЕМЕНТЬЕВА доктор медицинских наук Л.П.ПОНОМАРЕВА

Ведущее учрэздение - Московская Медицинская Академия

Защита состоится "_"_1995 года в "_" ч

на заседании специализированного совета K.074.06.0I при Росс ском научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (II78I5, Москва, ул. Академика Опарина, 4).

С диссертацией mosho ознакомиться в библиотеке НЦ АГ и Е

Автореферат разослан "_"_ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук .

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Внутриутробная герпес-вирусная инфекция является одной из актуальных проблем современной перинатоло-гаи. Это связано с нарастанием частоты распространения гениталь-ioro герпеса у женщин репродуктивного возраста и высоким риском развития у новорожденных внутриутробной герпес-вирусной инфекции ; церебральными повреждениями. Об этом свидетельствуют исследования, проведенные в странах Западной ЕЕролы, США (Hahmiaa a. et al., [S83; '.'/hit ley R. et al.,I99I, I9S2), а в последние годы и в России (Кудашов Н.И. и соавт., 1990, 1991). Эта инфекция у новорок-ценных является пока не контролируемой причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Барашнев Ю.К. и соавт., 1994; Куда-аов Н.И., 1992).

Летальность при генерализованных формах герпес-вирусной инфекции у новоронденных при отсутствии противовирусной терапии доставляет 60-90%, а у 50% выживших наблюдаются тяжелые психоневрологические исходы: параличи, парезы, слепота, глухота (tfhi-¿ley R., 1988). Только 10% новорожденных, больных герпетической шфекцией, развиваются в дальнейшем удовлетворительно. Рядом авторов отмечена возможность реактивации вируса герпеса и прогрес-зирования инфекционного процесса у новорожденных с поражением «жи, глаз, ротовой полости, у которых в 70% случаев может про-13ойти поражение центральной нервной системы и, реже, развитие дассеминирОЕаННОЙ формы инфекции (Y/hitley R., riahmias A. et al., 1980; Silverman ГЛ. et al., 1992; Bergstrom T. et al., 1991).

При заражении плода на ранних сроках беременности у новорож-ценных могут развиваться порэнцефалические кисты, микроцефалия, гадроцефалия или происходят внутриутробная гибель плода, само-1р0ИЗВ0ЛЬНЫе ВЫКИДЫШИ (Kutto et al., 1987; Stagno 3., 7/hitlsy R.,

1985). Внедрение специфической противовирусной химиотерапии, хотя и не решило полностью проблему внутриутробной герпес-вирусной инфекции, но привело к значительному снижению как летальности так и инвалидности (Кудадюв Н.И., 1992). Это вызвало расширение исследований, направленных на поиск новых методов специфической диагностики герпес-вирусной инфекции. Неспецифичность клинических проявлений в начальном периоде заболевания, а также полиморфизм последних затрудняют раннюю диагностику заболевания (Згаап, 1980).

Классические методы лабораторной диагностики герпеса - выделение вируса в чувствительной культуре клеток с последующей его идентификацией методом иммунофлюоресценции, несмотря на их высокую чувствительность и специфичность не отвечают существенному требованию - быстроте получаемого ответа.

Биопсия мозга, которая широко использовалась во многих странах, в последние годы проводится все реке, так как прижизненная биопсия не является оправданны!/ оперативным вмешательством, из-за высокой травматичности и возможности получения ложных отрицательных результатов (Loon A.M., 1989; Whitley R., 1991).

Таким образом, представляется актуальной проблема разработки новых методических подходов для диагностики герпес-вирусной инфекции у новорожденных с церебральными изменениями.

Цель исследования: разработка специфической и неспецифической технологии для диагностики поражений мозга у новорожденных при внутриутробной герпес-вирусной инфекции.

I. Разработать на основе анализа анамнестических данных, особенностей клинической картины в первые дни жизни, критерии отборг новорожденных, обладающих высоким риском по развитию герпес-виру дковременно определять специфические антитела и антиген БИТ.

Внедрение результатов е практику.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику ле-ieÖHoii работы отделений патологии новорожденных и реанимации и гктенсивной терапии новорожденных Щ АГиП РАМН.

Материалы диссертации доложены на научно-практической кскфе-)енцтт молодых ученых Научного центра акушерства, гинекологии и геринатологии (Москва, 1993, 1994), на Российском семинаре "Сов-эеменные проблемы перинатологии" (Москга, 1993), на семинаре с «.еждународным участием "Внутриутробные инфекции вирусной и бак-■ерлальной этиологии у новорожденных" (Москва, 1994). По теме иссертации опубликованы 5 печатных работ. Апробация работы состоялась на заседании апробационной комиссии при Ученом Совете Щ АГиП РАМН 26 декабря 1994 г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методов

исследования, 3 глав собственных исследований, включая обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация изложена на ¿20 страницах машинописного текста, иллюстрирована /^таблицами и 2 рисунками. Список использованной литературы включает 168 источников, из которых 22 отечественных и 146 зарубежных автороЕ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с основными задачами исследования проведено комплексное обследование 98 новорожденных группы риска по развитию внутриутробной герпес-вирусной инфекции с церебральными изменениями. Эти больные обследовались и лечились в отделении патологии новорожденных и частично в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных Щ АГиП в период 1988-1994 гг.

Одновременно с больны:,® новорожденными на наличие герпес и цитомегаловирусной инфекции обследовались их матери.

Проводился тщательный анализ акушерского и гинекологического анализа для выяснения причин и условий передачи инфекции от матери ребенку и развития у последнего внутриутробной инфекции.

1. Клинические методы исследования.

1) Оценка особенностей акушерского и гинекологического анамнеза матерей.

2) Оценка состояния здоровья новорожденных (осмотр, общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки, клинический анализ ликвора с определением цитоза белка).

2. Иммунологические методы:

1) Метод иммуноферментного анализа для выявления антигенов, противовирусных иммуноглобулинов и к антигенам вируса

■ерпеса и цитомегаловируса в сыворотке крови и ликворе.

Исследования осуществлялись в Институте вирусных препаратов 'АМН, в лаборатории диагностики вирусных инфекций совместно с .б.н. Л.К.Збралидзе (рук. лаб. - д.м.н. Н.Н.Мальцева).

2) Метод ДНК-гибридизации (точечная гибридизация с биотипи-ованием ДНК-зондом) или полимеразной цепной реакции (ферментная мплифккация вирусной ДНК- искусственное наращивание специфичес-ого участка вирусной ДЕК с помощью синтезированных затравок-раймеров) для выявления вирусной ДНК в гомогенатах клеток из иквора, слюны и мочи. Исследования осуществлялись Л.З.Файзулли-ым в лаборатории иммунологии Центра (рук. проф. Г.Т.Сухих).

3. Функциональные методы исследования

1) Эхознцефалография и УЗИ внутренних органов.

Исследования проводились с целью выявления характера порате-

ий головного мозга у новорожденных с герпетической инфекцией в шамике в различные стадии этого процесса. Они осуществлялись этрудниками лабораторит функциональной диагностики НЦ АГиП РА.'Ш г.к.с. О.Е.Озеровой и н.с. С.М.Воеводиным на приборах Aloka ssb-!80, ssd-650 с секторальным датчиком частотой 5 МГц в стандартах плоскостях.

2) Транскраниальная допплерометрия мозгового кровотока, ¡следование кровотока в магистральных артериях головного мозга )оеолилось при помощи транскраниального допплера TC2-S4B (фирма Е, ФРГ) совм. с н. сотр. отд. пат. новорожденных КЦ АГиП к.м.н. .В.Дегтеревой.

Статистическая обработка данных, построение диаграмм прово-■лось на ЭВМ "ARC turbo Model Ю" с использованием программ tatgraphics".

Обследованные нами больные новорожденные представляли группу

с перинатальными факторами риска развития внутриутробной герпес-вирусной инфекции: гормональная иммуносупрессия, проЕодамая в саязи с гиперандрогенией, бесплодием, атипичная и реле первичная формы гекатального герпеса, многократная гибель плода в анте-, интра- и неонатагьном периодах.

Герпетическая инфекция была выявлена у 55% больных новорожденных, у 5/о больных - цитомегаловирусная инфекция, а 12,1% инфекция оказалась смешанной (герпетическая и цитомегаловирусная). У 27% новорожденных группы риска наличие инфекции не подтвердилось.

Все больные по тяжести инфекции разлетались на 3 клинические группы (табл. I).

Клиническая характеристика новорожденных исследуемых групп

I группа Новорожденные с генерализованной (тя-

желой формой) герпетической и смешанной (герпес-цитомегалия) инфекциями с поражением мозга и с энцефалитом без висцеральных повреждений

2 группа Новорожденные со средне-тяжелой формой герпес-вирусной и смешанной инфекции с церебральными изменения!® 30 45

3 груша Новорожденные с легкой формой герпес-

вирусной инфекции с транзиторными неврологическими изменениями (без "структурных изменений головного мозга) • •

Первую группу составили 22 новорожденных, преимущественно, с генерализованной инфекцией с тяжелыми поражениями мозга (энцефалитами) герпес-вирусной и смешанной этиологии. Одновременно у 20 больных отмечены изменения висцеральных органов, у 2 больных выявлены тяжелые повреждения мозга без изменений висцеральных органов. У 6 младенцев была смешанная форма инфекции: герпетическая и цитомегаловирусная.

Б анамнезе матерей новорожденных с тяжелой формой герпес-вирусной инфекции с церебральными изменения;® наиболее часто были указания на гинекологические заболевания (в 64%) и одновременно имел место отягощенный акушерский анамнез (в 52% случаев) .

Следует отметить, что 50% матерей до или в течение данной беременности получали гормональную терапию, что вызывало иммуно-супрессип. У 43% женщин отмечены различные соматические заболевания.

Отклонения от нормального течения данной беременности тлели место у 21% женщин, основной патологией была угроза прерывания беременности (в 73% случаев).

Роды в 68% случаев были самопроизвольными, в 32% - путем операции кесарева сечения.

Более полоекнк детей (59%) родились с оценкой по шкале Ап-гар 6/8 баллов на I минуте, 7/9 баллов на 5 минуте, 23% имели оценку по шкале Апгар 4/5 баллов на I минуте, 6/7 баллов на 5 минуте, 18% детей - 0/3 балла на I минуте и 3/6 баллов на 5 минуте.

Преобладзощее большинство новорожденных (73%) были доношенными, 27% - недоношенными. Гестационный Еозраст колебался от 32 до 40 недель. Масса тела при рождении составляла от 2100 г до

При клиническом анализе ликЕора у 90% больных с энцефалитами отмечено увеличение белка, у 32% - умеренный лимфоцитарный плеоцитоз. Аналогичные изменения, обнаруженные при исследовании ликвора описаны в литературе (Volpe, 1987; Corey L., stone е., 1988).

Особый интерес представляли церебральные повреждения герпетической этиологии в клинико-эхографическом освещении. По нашим данным эхоэнцефалографические изменения головного мозга у 2/3 новорожденных с тяжелой формой герпес-вирусной инфекции свидетельствовали об остром характере патологического процесса: отек, набухание, участки некроза, возникающие в процессе динамического наблюдения.

У 1/3 новорожденных выявлены различные виды внутричерепной патологии, на развитие которой требуется определенное время: у 2 - точечные и линейные структуры высокой эхогенности в области базальных ганглиев и таламусов, у 3 точечные структуры высокой эхогенности в лобных долях, у 5 вентрикуломегатия с перегородка-

У нескольких новорожденных с тяжелыми поражениями мозга нам гдалось проследить в эхографическом освещении все основные па-юморфологические фазы герпетического энцефалита. Такие огшса-шя в литературе представлены лишь единичными публикациями (Cle-■eland R.H. et al., 1287).

Эхографическне данные в острый период заболевания свидетелъ-:тЕовали о наличии отека и набухания головного мозга. В дальней-!ем отмечено появление множественных очагов некроза в различных !тделах лобных, височных и теменных долей, некроз коры этих от-юлов головного мозга, появление кальцификатов в коре пораженных юлей головного мозга и в толще таламусов, мультикистозная экце-;:аломаляция. Этот процесс сопровождался нарастанием пассивной ¡ентрикуломегалии, расширением менполушаркой цели.

У 2-х детей выявлены тяжелые пороки разштия головного моз-'а - истинная порэнцефалия и микроцефалия, которые явились, очевидно, проявлением тератогенной активности вируса простого гер-teca.

У 91% больных этой группы, наряду с тяжелыми поражениями го-[овного мозга отмечены висцеральные изменения. Вовлечение орга-юв дыхания отмечено у 73% больных, гепатомегалия - у 64% и ре-;е наблюдалась сплэномегалия (у 27%).

Особый интерес представляла оценка результатов специфическо-'0 противовирусного иммунитета у больных с тяжелыми формами

герпес-вируской и смешанной инфекция:® (табл. 2).

Результаты определения противогерпетических антител, вирусных антигенов и ДНК у новорожденных с тяжелой формой герпес-вирусной и смешанной инфекциями с поражением мозга (I гр.)

в крови ¡в ликворе

I. Выявление противогерпетических антител методом ИФА:

б) ¡шзкоавидных антител

в) нарастание антител в 4 и более раз

д) выявление одновременно с анти-ВПГ специфических

2. Выявление вирусной ДНК методом ДНК-гибридизации и поли-меразной цепной реакции

3. Выявление антигена методом ИФА и биологическими проба:®

Обращало внимание частое выявление (до 59%) антигенов или ДНК вируса герпеса непосредственно из ликвора, в 4 случаях с

«явлением цитопатического действия. Особенно ценным оказалось >ыявление противогерпетических иммуноглобулинов IgG в ликворе. [акопление их в ликворе при динамическом определении существенно ювызало их диагностическую значимость. Цротивогерпетические ан-■итела нами были выявлены у 96% больных с энцефалитом герпес-ви->усной и смешанной этиологии.

Исходы у большинства больных с тяжелой герпес-вирусной инфек-жей с поражением мозга были неблагоприятными. Ечть детей погкб-хи: двое - в раннем неонатальном периоде. Третий ребенок погиб ia втором месяце жизни. Двое детей с ДЦП погибли в возрасте I roía. У 5 детей развился детский церебральны?- паралич, у 6 - отме-?ена задержка темпов психомоторного развития. Таким образом, у 73% наблюдаемых нами больных отмечены неблагоприятные исходы. Это свидетельствует о необходимости дальнейших исследований в этом направлении. У новорожденных, перенесших тяжелую форму герпес-вирусной или смешанной инфекции с поражением мозга выздоровление отмечено только у 27%, после проведенной длительной терапии.

Вторую группу составили 30 новорожденных со средне-тяжелой формой герпес-вирусной инфекции с церебральными изменениями. При оценке анамнестических данных у матерей новорожденных этой группы были получены следукщие данные. Возраст матерей до 30 лет составил 53,%, более 30 лет - 47%. У матерей новорожденных со средне-тяжелой формой ГВИ с поражением мозга отягощенный акушерский и гинекологический анамнез отмечен в 43% случаев, соматические заболевания выявлены у 40% женщин. Патология течения беременности отмечалась в 90% случаев, основной патологией была угроза прерывания (702).

Роды в 53% случаев были самопроизвольны!®, в 43% случаев произведена операция кесарева сечения, в 1 случае - полостные аку-

шерские щипцы. Оценка по шкале Апгар у 90% новорожденных колебалась на I минуте от 6 до 8 баллов, на 5 минуте - от 7 до 9 -баллов. У 10% больных оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минуте составляла 5 и 7 баллов, соответственно. 77% новорожденных были доно-шбнными, 23% недоношенными. Срок гестации при рождении колебался от 32 до 40 недель, масса тела составила от 1530 г до 4200 г.

Клинически у этой группы больных выявлено полиорганное поражение с преобладанием признаков нарушений функций нервной системы у Есех детей, висцеральные изменения наблюдались е 11% случаев и проявлялись поражением органов дыхания у 47% больных с ге-патомегалией у 27%. Изменения центральной нервной системы характеризовались синдромом гиперЕозбудимости у 47%, синдромом угнетения у 53% новорожденных. При эхоэнцефалографии у новорожденных этой группы были выявлены различные структурные изменения: у 13 - субэпевдимальные кисты, у 8 - кисты сосудистых сплетений боковых желудочков, у 8 - вентрикуломегалия с перегородками в боковых желудочках и без них, у 3 - точечные и линейные структуры в области базальных ганглиев и таламусов, пороки развития головного мозга (гэмимакроэнцефалия, агинезия мозолистого тела).

Наиболее частым видом внутричерепной патологии у этих детей являлись субэпендимальные кисты и кисты сосудистых сплетений боковых желудочков. Бее эти измене!!ия были выявлены уже при перво;. УЗИ головного мозга. Заражение этих новорожденных, по-видимому, произошло или трансплацентарно, или восходящим путем. Всем больным проводилась иммунохимиотерапия. Исходы у новорожденных этой группы были относительно благоприятными.

Третью группу составили 15 новорожденных с легкой формой-герпес-Еирусной инфекции с транзиторными неврологическими изменениями.

Данные анамнеза матерей новорожденных этой группы были следующими. Возраст матерей до 30 лет составил 47%, старше 30 -53%. У матерей новорожденных с легкой формой герпес-вирусной инфекции гинекологическая патология выявлялась реже (в 33%), акушерский и соматический анамнез были отягощены (в 60% и 47% соответственно) . Патология во время беременности отмечена у 80% ЖаН-

Роды в 53% случаев были самопроизвольными, в 40% произведена эперацкя кесарева сечения, в 7% - полостные акушерские щипцы.

Большинство детей (87%) родилось с оценкой по шкале Апгар 5/8 батлов на 1 минуте, 7/9 баллов на 5 минуте, 13% имели оценку ю шкале Апгар 5 баллов на 1 минуте, 7 баллов на 5 минуте. Предлагающее большинство новорожденных (93%) были доношенными.

В клинической картине у больных этой группы наблюдались нев-ологические изменения в виде синдрома гипервозбудимости у 47% ольннх, угнетения - у 53% , сменяющееся синдромом мышечной дис-окии.

Структурных изменений головного мозга у этих больных не вы-влеко. У большинства этих больных наблюдались висцеральные поведения. Они проявлялись поражением органов дыхания у всех но-эрожденных, гепатомегалней с гипербилирубинемией - у 5. Только 2-х новорожденных был отмечен герпетический гепатит с Еыражен->2 гипербилирубинемией и спленомегалией. Ближайшие исходы у новостенных этой группы были благоприятными.

студент 6 курса, 1 медицинского факультета,

Харьковского национального медицинского университета, г. Харьков

студент 6 курса, 1 медицинского факультета,

Харьковского национального медицинского университета, г. Харьков

Герпесвирусные инфекции (ГВИ)– одна из самых актуальных проблем современной медицины. Несмотря на широкое использование ацикловиротерапии в медицинской практике, герпес-вирусная инфекция является причиной перинатальной смертности и ранней инвалидизации. Она может привести к ранней гибели, выкидышам, развитию неизлечимых гидроцефалий. Клиническая картина у новорожденных характеризуется значительной вариабельностью, от локализованных до генерализованных форм, однако при любом проявлении в той или иной степени наблюдается поражение нервной системы, так как данный вирус тропен к нервной ткани. Поражение мозга у новорожденных при герпес-вирусной инфекции может привести к фатальным последствиям, однако, своевременная диагностика, ранняя специфическая терапия дают возможность их избежать. Малоизученным с нашей точки зрения остался вопрос раннего выявления и классификации особенностей поражения головного мозга новорожденных герпес-вирусной инфекцией.

Среди вирусных заболеваний человека ГВИ занимают одно из первых мест [6]. По данным ВОЗ вирусом простого герпеса-2 (ВПГ-2) в мире инфицированы более полумиллиарда людей, и каждый год к ним добавляются еще по 24 млн. Наибольшее число инфицированных было выявлено в Африке, меньше всего - в Испании, Великобритании [7]. По данным многочисленных исследований, до 18 лет более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами герпесвирусов (ГВ). В большинстве случаев инфицирование происходит воздушно-капельным путем, при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены. Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции. У лиц с ослабленным иммунитетом латентная инфекция переходит в манифестную [1]. Также герпетическая инфекция характеризуется тяжелым течением и отсутствием тенденции к самопроизвольному излечению у иммунодефицитных лиц, участвует в передаче и реактивации ВИЧ-инфекции. [5, 9]

Наибольшую опасность для ребенка представляет первичная герпетическая инфекция (ГИ) матери в последние месяцы беременности, когда антител у нее еще нет и можно ожидать развитие тяжелой врожденной ГИ [2].

Наиболее часто встречается локализованный герпес кожи. При этом отдельные или сгруппированы мелкие везикулярные высыпания локализуются на умеренно гиперемированные коже вокруг рта, на слизистой оболочке губ, крыльях носа, реже - на щеках, веках, ушных раковинах. Появлению сыпи предшествует локальный лимфаденит, нарушение общего состояния. Везикулы имеют прозрачное наполнение, которое позже мутнеет. После их разрыва обнажаются мелкие эрозии, которые затем покрываются желтыми корочками. Эрозии эпителизируются, не оставляя за собой следов на коже. Интоксикация, как правило, не выражена. Возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Иногда у новорожденных детей герпес кожи может протекать в виде тяжелой экземы с высокой летальностью [2].

У новорожденных ГВИ может протекать генерализовано. Болезнь характеризуется тяжелым течением и поражением многих органов и систем [2]. Характерны распространенные поражения кожи и слизистых оболочек, развитие герпетического энцефалита или менингоэнцефалита, гепатита, а иногда и пневмонии. ЦНС всегда вовлекается в патологический процесс [3]. Ранним признаком является полиморфный эпилептический синдром, проявляющийся сначала как подергивания мышц лица и конечностей, которые учащаются и переходят в генерализованный приступ судорог. У некоторых новорожденных заболевание начинается с выраженных вегетативных расстройств (обильная саливация, гипергидроз). Возможно развитие церебральной комы, судорожного статуса с тетрапарезом, патологической учреждением конечностей, поражением глазодвигательного и бульбарных нервов, что свидетельствует о развитии стволовой симптоматики. Заболевание часто осложняется инфекционно-токсическим шоком и печеночной недостаточностью. Без использования современных противовирусных препаратов заканчивается летальным исходом в 65% случаев [8].

Самым частым проявлением герпетической внутричерепной инфекции является кальцификация в головном мозге новорожденного, также присутствует кистозная энцефаломаляция головного мозга, что приводит к задержке развития нервной системы.

При проведении нейросонографии при энцефалите и менингоэнцефалите, вызванными вирусом простого герпеса, визуализируются кистозные полости в веществе теменных, лобных, височных долях, многокамерные кисты, васкулит. В 30% случаев серьезных морфологических изменений мозга может и не быть, но они при отсутствии специфической терапии могут появиться уже через два-три месяца [4].

На нейросонографии у детей с генерализованной формой инфекции в остром периоде выявляются отек и набухание мозга, гиперэхогенность подкорковых ганглиев, таламуса с последующим развитием в них атрофического процесса и гидроцефалии.

Клинико-нейросонографическая эволюция изменений мозга, вызванных вирусом герпеса [4].

1. Отек и набухание головного мозга.

2. Снижение мозгового кровотока, инфильтрат, некроз.

3. Кисты, кальцификаты в лобной, височной областях, вентрикуломегалия (пассивная гидроцефалия).

4. Атрофические, рубцовые изменения, глиоз и, как следствие, дефекты в психомоторном развитии, ДЦП, эпилепсия, парезы.

Легкость и удобство в новом объеме.
У постели пациента, в операционной или на спортивной площадке - всегда готов к использованию.

В настоящее время отмечается большой рост внутриутробной герпетической инфекции и увеличение числа инфицированных новорожденных. Среди инфекций герпетической этиологии наибольшую распространенность имеет цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) и герпес-вирусная инфекция, вызываемая вирусами простого герпеса (ВПГ) I и II типов. У новорожденных 80% герпес-вирусной инфекции вызываются ВПГ II типа. Исходом даже бессимптомно протекающей во время беременности инфекции могут быть тяжелые последствия у плода: врожденные уродства, поражение различных органов и систем, наиболее серьезным из которых является повреждение головного мозга.

Клинические проявления в неонатальном периоде отмечаются лишь у 10% анте- или интранатально инфицированных детей, у остальных же внутриутробное инфицирование в периоде новорожденности протекает бессимптомно. Летальность у детей с генерализованной герпес-вирусной и цитомегаловирусной инфекцией при отсутствии химиотерапии составляет 90%; у 50% выживших отмечаются тяжелые психоневрологические исходы 1.

Быстрая и надежная расшифровка этиологии заболевания у новорожденного приобретает особую актуальность в связи с появляющейся в последние годы возможностью проведения этиотропной терапии.

Основным методом диагностики этих заболеваний является иммунологический метод. Но он далеко не всем доступен из-за дороговизны, трудоемкости, значительного времени, необходимого для постановки окончательного диагноза. Кроме того, этот метод не дает возможности установить вовлечение в патологический процесс головного мозга, что крайне важно для выбора лечебных мероприятий. Поэтому в настоящее время основным диагностическим методом на первом этапе помимо клинических методов является эхоэнцефалография, позволяющая оценить степень вовлечения головного мозга и других внутренних органов в инфекционный процесс.

На основании данных эхографии головного мозга и клинической картины заболевания у новорожденных можно начинать проводить лечение детей "по подозрению". В дальнейшем эти дети составят группу для комплексного иммунологического обследования, в результате которого диагноз будет уточнен.

Как свидетельствуют литературные данные, наиболее часто у детей с внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекцией при эхоэнцефалографии выявляют кисты сосудистых сплетений боковых желудочков и (или) субэпендимальные кисты [4]. Показано, что при изолированных кистах сосудистых сплетений (без анализа причин их возникновения) прогноз психоневрологического развития детей в целом благоприятный [5]. При субэпендимальных кистах инфекционного происхождения прогноз неопределенный : от нормального развития до выраженного церебрального дефицита 8. В связи с этим цель настоящего исследования состояла в оценке психоневрологического статуса детей, имевших кисты сосудистых сплетений и (или) субэпендимальные кисты, с внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекцией, подтвержденной данными комплексного иммунологического исследования.

Из многочисленной группы новорожденных (396 новорожденных с субэпендимальными кистами и 261 с кистами сосудистых сплетений) нами впоследствии (после завершения периода наблюдения) были отобраны 16 детей с подтвержденной иммунологическими методами герпес-цитомегаловирусной инфекцией, которые были подвергнуты динамической эхоэнцефалографии и клиническому обследованию в течение 2-12 мес. Показаниями для проведения иммунологического исследования на первом этапе являлись структурные изменения головного мозга, выявленные при эхографии, косвенно свидетельствующие о наличии внутриутробной инфекции.

Иммунологическая диагностика состояла в выявлении специфического антигена иммуноферментным и иммунофлюоресцентным методами, фрагментов ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции, определении специфических антител в биологических средах. Материалом для исследования у детей служили кровь, моча и ликвор, у матерей - кровь. Обследование матерей проводили для повышения достоверности диагноза у их детей.

Всем детям проводили динамическую эхоэнцефалографию с первой недели до 2-9 мес. жизни. Эхографию головного мозга осуществляли с помощью различных ультразвуковых приборов, часть исследований выполнена на аппарате SA-8800 "GAIA" ("Medison", Южная Корея). Всего выполнено 59 эхографических исследований головного мозга.

Из 16 наблюдавшихся нами детей 4 ребенка (I группа) имели изолированные кисты сосудистых сплетений боковых желудочков. Все эти дети были доношенными (3 мальчика, 1 девочка) с массой тела от 2662 до 3722 г; 3 родились путем самопроизвольных родов, 1 ребенок извлечен с помощью операции кесарева сечения. Оценка по шкале Апгар на 1-й мин. составила 8 баллов, на 5-й мин. - 8-9 баллов. По данным комплексного иммунологического обследования, у 2 из 4 детей установлена смешанная герпес-цитомегаловирусная, у 1- цитомегаловирусная и у 1 - герпес-вирусная инфекция.

В клинической картине у 3 детей отмечался синдром угнетения функций ЦНС, который выражался в снижении церебральной и двигательной активности, мышечного тонуса и угнетении физиологических рефлексов новорожденных; у этих же детей выявлено вовлечение в патологический процесс органов дыхания с развитием пневмонии. У 2 новорожденных отмечена затянувшаяся желтуха с гепатоспленомегалией, у 2 - отечный синдром. У 4-го ребенка неврологическая симптоматика отсутствовала, у него были выявлены изменения со стороны внутренних органов в виде гепатоспленомегалии и затянувшейся желтухи.

При эхоэнцефалографии у детей I группы выявлено от 1 до 3 изолированных кистозных структур (не сочетающихся с другими структурными изменениями) диаметром от 0,2-0,5 см (рис. 1, 2), расположенных в верхушке или теле сосудистого сплетения левого бокового желудочка. У 3-х из этих детей исходные данные вентрикулометрии соответствовали нормальным значениям. У 1-го ребенка отмечено незначительное (до 0,6 см) расширение межполушарной щели и субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности мозга и умеренное симметричное увеличение ширины лобных рогов (преимущественно) и высоты тел боковых желудочков (до 0,7 см).

В конце периода наблюдения, который составлял от 2 до 7 мес., у 2 детей кисты сосудистых сплетений имели прежние размеры и число; у них данные вентрикулометрии, как при первом УЗИ, соответствовали возрастной норме. У одного ребенка киста сосудистых сплетений уменьшилась в размерах с 0,5 до 0,1 см; у него отмечено дальнейшее симметричное расширение боковых желудочков (ширина их лобных рогов и высота тел увеличилась с 0,7 до 0,9 см) и межполушарной щели и субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности мозга от 0,6 до 0,9 см. У одного ребенка этой группы при эхоэнцефалографии, проведенной в 7 мес. жизни, киста сосудистых сплетений не выявлялась, однако у него произошло симметричное увеличение ширины лобных рогов (преимущественно) и высоты тел боковых желудочков до 1 см и расширение субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности мозга до 0,7 см. При катамнестическом наблюдении только у этого ребенка выявлена незначительная задержка психомоторного развития, у 3 других детей I группы признаки церебрального дефицита не отмечены.

Всем детям этой группы проводилась иммунотерапия цитотектом и пентаглобином ("Biotest", Германия); в том числе 2 детям - иммунохимиотерапия (противоцитомегаловирусный иммуноглобулин - цитотект и виролекс). При анализе полученных данных какой-либо связи клинических проявлений заболевания, данных комплексного иммунологического обследования с локализацией кисты сосудистых сплетений, их числом, размерами и динамикой не выявлено.

II группу составили 12 новорожденных с субэпендимальными кистами; у 2-х из них субэпендимальные кисты сочетались с кистами сосудистых сплетений. Из 12 детей этой группы было 7 девочек, 5 мальчиков; все новорожденные были доношенными, с массой тела при рождении от 2494 до 4640 г. Из них 6 новорожденных извлечены с помощью операции кесарева сечения, 6 - родились при самопроизвольных родах. Оценка по шкале Апгар на 1-й мин. составляла 7-8, на 5-й мин. - 8-9 баллов.

По данным комплексного иммунологического обследования, у 6 детей была установлена смешанная герпес-цитомегаловирусная, у 3 - цитомегаловирусная и у 3 - герпес-вирусная инфекция. В клинической картине у этой группы больных выявлено полиморфное поражение с преобладанием признаков нарушений функций нервной системы у всех детей: преимущественно синдромом угнетения - у 9, гипервозбудимости - у 3. Вовлечение в патологический процесс органов дыхания отмечено у 5 новорожденных, затянувшаяся желтуха с гипербилирубинемией - у 9, гепатомегалия - у 2, отечный синдром - у 3 детей.

У детей этой группы при первом эхоэнцефалографическом исследовании были выявлены субэпендимально расположенные кистозные структуры на уровне таламо-каудальной вырезки (ТКВ) и (или) кпереди от нее диаметром от 0,3 до 1,1 см. У части новорожденных субэпендимальные кисты были представлены единой полостью с однородным или неоднородным содержимым, у других детей эти структуры напоминали соты, т. е. состояли из множества жидкостных включений, окруженных эхопозитивным ободком (рис. 3). Эти структурные особенности субэпендимальных кист, по-видимому, обусловлены разными стадиями резорбции. У 10 детей субэпендимальные кисты располагались в симметричных участках обоих полушарий, у 2 новорожденных - только в левом полушарии. У 3 детей, помимо субэпендимальных кист, расположенных в таламо-каудальной вырезке и (или) кпереди от нее, дополнительно выявлены субэпендимальные щелевидные кистозные структуры на уровне средних или передних отделов лобных рогов (см. рис. 3).

а) Правое полушарие. Стрелками обозначены субэпендимальные кисты, имеющие вид сот, расположенные в таламокаудальной вырезке и кпереди от нее.

б) Левое полушарие. Стрелками обозначены субэпендимальные кисты, имеющие вид сот, расположенные в таламокаудальной вырезке и кпереди от нее.

в) Правое полушарие. Стрелками обозначены субэпендимальные щелевидные кистозные структуры на уровне передних и средних отделов лобных рогов боковых желудочков.

г) Левое полушарие. Стрелками обозначены субэпендимальные щелевидные кистозные структуры на уровне передних и средних отделов лобных рогов боковых желудочков.

У всех новорожденных этой группы исходные данные вентрикулометрии соответствовали нормальным значениям. В конце периода наблюдения, составляющего от 2 до 9 мес., размеры желудочковой системы у 9 детей оставались на нормальных значениях, у 3 детей отмечалось умеренное (до 0,9 см), симметричное увеличение ширины лобных рогов (преимущественно) и высоты тел боковых желудочков. Кроме того, у 1 ребенка выявлено расширение межполушарной щели и субарахноидальных пространств по конвекситальной поверхности мозга до 0,7 см. В течение периода наблюдения субэпендимальные кисты уменьшались в размерах у 11 детей (полностью резорбировались в конце периода наблюдения у 10 из них) и только у 1 ребенка односторонняя субэпендимальная киста увеличилась к 2 мес. жизни с 0,5 до 1 см.

Всем новорожденным II группы, как и детям I группы, проводилась иммунотерапия различными иммуноглобулинами (цитотект, пентаглобин), 3 детям - иммунохимиотерапия (цитотект, виролекс). Положительный терапевтический эффект отмечался у всех детей этой группы.

Эффективность лечения оценивалась по срокам выхода из тяжелого состояния, ликвидации или уменьшению явлений инфекционного токсикоза, нарастанию массы тела, данным динамической эхоэнцефалографии и лабораторным показателям. При катамнестическом наблюдении психоэмоциональное и моторное развитие у 6 детей II группы соответствовало возрастной норме. У других 6 детей этой группы в течение первого полугодия отмечено выраженное в различной степени отставание психомоторного развития (3-е из них имели вентрикуломегалию). К концу первого года жизни признаки церебрального дефицита у них отсутствовали.

Как и в I группе детей, мы не выявили отчетливой связи между числом, локализацией, динамикой субэпендимальных кист и данными комплексного иммунологического обследования, а также клиническими проявлениями заболевания как в раннем неонатальном периоде, так и в конце периода наблюдения.

Как известно, субэпендимальные кисты, возникающие при инфекции, являются результатом поражения субэпендимально расположенного герминативного матрикса инфекционным агентом. В начале процесса в зоне повреждения герминативного матрикса возникает участок некроза, который по мере его резорбции в течение 3-4 нед. трансформируется в кистозную полость [9]. Полная резорбция кисты, как показали наши исследования, происходит к концу 2-4 мес. жизни ребенка (чем больше кистозная полость, тем дольше идет процесс ее резорбции). Так как во всех приводимых нами наблюдениях уже при первом эхографическом исследовании головного мозга были выявлены субэпендимальные кисты, мы можем утверждать, что повреждение герминативного матрикса произошло в период внутриутробного развития.

Из 396 новорожденных с субэпендимальными кистами только один ребенок имел гестационный возраст 30 нед., подавляющее число новорожденных (88,9%) были доношенными. Зная время, необходимое на формирование субэпендимальной кисты в зоне некроза, можно предположить, что в подавляющем большинстве случаев повреждение матрикса произошло в конце II - начале III триместра беременности. При повреждении герминативного матрикса на стадии активной пролиферации его клеток (до 20 нед. гестации), обеспечивающей формирование серого вещества и глии [6], можно ожидать возникновения пороков развития головного мозга, обусловленных нарушением миграции, или внутриутробной гибели плода. Поскольку как первое, так и второе встречаются довольно редко, кроме того, учитывая, что субэпендимальные кисты в основном выявлены у доношенных детей, мы полагаем, что до 20 нед. гестации герминативный матрикс обладает определенной резистентностью к действию инфекционного агента.

Структурные же изменения головного мозга у новорожденных в виде субэпендимальных кист, по-видимому, являются исходом повреждения герминативного матрикса, находящегося в процессе регрессии (после завершения своей основной функции). Опровергнуть или подтвердить это предположение могут данные скринингового ультразвукового исследования головного мозга плода, проведенного в начале II триместра беременности, высококвалифицированным специалистом с использованием трансвагинального датчика.

Схожесть клинической картины заболевания у новорожденных I и II групп, этиологии процесса, установленной иммунологическим методом, а также высокий терапевтический эффект при использовании одних и тех же лекарственных препаратов свидетельствуют о том, что не кисты сосудистых сплетений и субэпендимальные кисты являются определяющими в клинической картине заболевания, а, по-видимому, сходные патоморфологические изменения, возникающие в головном мозге под влиянием инфекции, не обнаруживаемые при эхоэнцефалографии. Кисты сосудистых сплетений и субэпендимальные кисты - лишь маркеры этих патологических процессов. В то же время, выявление при эхографии головного мозга кист сосудистых сплетений и (или) субэпендимальных кист при клинической картине, характерной для внутриутробных вирусных инфекций, дает основание для проведения иммунохимиотерапии еще до получения результатов иммунологического исследования, что ведет к снижению тяжелых церебральных расстройств у детей раннего возраста.

Кудашов Н.И., Озерова О.Е., Орловская И.В. Неврологические проявления при герпесвирусной инфекции у новорожденных // Педиатрия . - 1997. - N5. -С.42-45.
Whitley R.T. Neonatal herpes Simplex infections // J. Med.Virol. - 1993. - V.1.- Suppl.- P.13-21.
MurguiapdepSierra T., Florido J.,Minox T., Arriola M et al. Neonatal herpetic encephalitis . Current concepts concerning a case.// Rev. Invest. Clin. - 1996. - V.48. - N 1. - P. 35-41.
Озерова О.Е., Кудашов Н.И., Орловская И.В. Особенности эхоэнцефалограммы у новорожденных с герпетической инфекцией // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1993. - N2. - С. 55-70.
Озерова О.Е., Казьмин А.М., Дайхина Л.В., Кудашов Н.И., Орловская И.В. Клиническое значение кист сосудистых сплетений желудочков головного мозга у новорожденных // Акушерство и гинекология - 1993. - N 1. - вС. 31-33.
Mito T., Ando Y.,Takeshita K.,Takada K., Takashima S. Ultrasonographical and morphological examination of subependimal cysts lesions in maturely born infants //Neuropediatrics. - 1989. - V.20. - N 4. - P. 211-214.
Zorzi C., Angonese I. Subependimal pseudocysts in the neonate // Eur. J. Pediatr. - 1989. - V.148. - P. 462-464.
Yamashita Y., Outani Y., Kawano Y., Horikawa M et al. Clinical analyses and short-term prognoses of neonates with subependimal cysts // Pediatr. Neurol. - 1990. - V.6. - N6. - P. 375378.
Озерова О.Е., Казьмин А.М., Дайхина Л. В. Субэпендимальные кровоизлияния у новорожденных: эхографическая характеристика и психоневрологические исходы // Акушерство и гинекология. - 1991. - N3. - С. 40-43.

Читайте также: