Лечение сифилиса бензатин бензилпенициллином
Э.У. Хук III, Дж. Стефенс, Д.М. Эннис
Сравнение эффективности применения азитромицина и бензатин бензилпенициллина в инкубационном периоде сифилиса
Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Hook E.W., Stephens J., Ennis D.M. Azythromycin compared with penicillin G benzathine for treatment of incubating syphilis. Ann Intern Med 1999;131:434—7.
Профилактика сифилиса — важный этап борьбы с этим заболеванием. Единственным способом лечения сифилиса в инкубационном периоде до сих пор остается парентеральное введение бензатин бензилпенициллина (бензатинпенициллина G).
Оценить эффективность однократного приема 1 г азитромицина лицами, недавно подвергшимися риску инфицирования сифилисом в результате полового контакта.
Открытое рандомизированное предварительное сравнительное испытание aзитромицина и бензатин бензилпенициллина; длительность наблюдения (повторные проведения серологических реакций для выявления сифилиса) — 3 мес.
Венерологическая клиника в Бирмингеме, штат Алабама, США.
96 человек, подвергшихся риску инфицирования сифилисом в результате полового контакта в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования.
Критерием эффективности профилактической терапии сифилиса служили отрицательные результаты серологических реакций — реагинового экспресс-теста (РЭТ) и реакции иммунофлюоресценции-абсорбции с бледными трепонемами (РИФ-АБС) — на протяжении 3 мес наблюдения.
До конца исследования наблюдались 40 участников, получавших азитромицин, и 23 участника, получавших бензатин бензилпенициллин. За время наблюдения ни у кого из них не было выявлено положительных результатов серологических реакций на сифилис. Из группы бензатин бензилпенициллина (n=44) выбыл 21 (48%) участник, из группы азитромицина (n=53) — 12 (23%) участников (n=0,01).
Однократный пероральный прием 1 г азитромицина — эффективное средство профилактики сифилиса среди лиц, недавно подвергшихся риску инфицирования при половом контакте.
Чаще всего сифилис передается половым путем. Приблизительно у 1 /3 (18—58%) лиц, подвергшихся риску инфицирования при половом контакте, в течение последующих 30 сут развиваются клинические и серологические признаки заболевания [1—4]. Инкубационный период при сифилисе продолжительнее, чем при других бактериальных инфекциях, передаваемых половым путем, поэтому профилактические меры — важная составная часть программ по борьбе с этим заболеванием. Центры по контролю заболеваемости и профилактике начали кампанию по искоренению вспышек сифилиса в США [5, 6]. В рамках этой кампании можно с успехом использовать последние достижения в области профилактики сифилиса среди лиц, подвергшихся риску инфицирования при половом контакте [5, 6]. В настоящее время для лечения и профилактики сифилиса используют внутримышечные инъекции бензатин бензилпенициллина [7].
Альтернативных методов, предусматривающих однократное введение данного антибиотика, пока не существует, хотя необходимость в их разработке назрела давно [7]. При аллергии к пенициллинам назначают курс доксициклина продолжительностью 14 сут, хотя этот метод лечения, вероятно, менее эффективен, в частности из-за необходимости строгого соблюдения назначений врача [7]. Применение азитромицина — антибиотика из группы макролидов, представитель азалидов — оказалось эффективным при экспериментальном сифилисе у кроликов [8]; многократный прием препарата с успехом использовался для терапии ранних стадий сифилиса в небольших группах больных [9]. Благодаря длительному периоду полувыведения (68 ч) и возможности перорального приема азитромицин может стать удобной альтернативой традиционной лекарственной профилактике сифилиса. В данной статье оценивали эффективность однократного перорального приема 1 г азитромицина с целью профилактики сифилиса среди лиц, недавно подвергшихся риску инфицирования при половом контакте.
Характеристика участников исследования
В исследование включали лиц, обратившихся в венерологическую клинику Бирмингема, штат Алабама, США, если они подверглись риску инфицирования сифилисом при половом контакте (половой контакт с больными первичным, вторичным или ранним латентным сифилисом) в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования, и на момент обращения к врачу результат РЭТ был отрицательным. После этого все пробы сыворотки исследовались с помощью РИФ-АБС. В случае положительного результата больных исключали из исследования. Большинство участников исследования было выявлено в ходе поиска лиц, контактировавших с больными сифилисом, который проводился специалистами соответствующих учреждений здравоохранения. Критериями включения служили: 1) возраст старше 18 лет; 2) риск инфицирования сифилисом в результате полового контакта с больным в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования; 3) отсутствие аллергии к пенициллинам, азалидам и макролидам; 4) отсутствие сифилиса в анамнезе. Критериями исключения были: 1) беременность и кормление грудью; 2) наличие показаний к терапии антибиотиками, активными в отношении Treponema pallidum ( b- лактамные пенициллины, тетрациклины или макролиды), по поводу других инфекций; 3) лечение антибиотиками, активными в отношении Tr. pallidum, по поводу других инфекций; 4) положительный результат РИФ-АБС; 5) неспособность больного выполнять предписания врача (по мнению исследователей). Проведение исследования одобрено этическим комитетом Университета Алабамы, Бирмингем, США.
Адрес для корреспонденции: Edward W. Hook III, MD, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, The University of Alabama at Birmingham, 229 Tinsley Harrison Tower, 1900 University Boulevard, Birmingham, AL 35294-0006, USA.
Вмешательство и последующее наблюдение
С помощью созданного компьютером кода рандомизации участники были разделены на две группы. В 1-й группе участники получили бензатин бензилпенициллин в дозе 2,4 млн МЕ в/м однократно, во 2-й группе — азитромицин в дозе 1 г перорально однократно.
Повторное обследование (РЭТ и РИФ-АБС) осуществлялось через 1 и 2 нед, а также через 1, 2 и 3 мес после лечения. Методика проведения серологических реакций соответствовала инструкциям производителей диагностических наборов. При сопутствующих инфекциях (выявленных на момент включения в исследование или в период наблюдения) назначали антибактериальные препараты, неактивные в отношении Tr. pallidum. Участники, которые получали препараты, эффективные против этого микроорганизма, исключались из анализа. Критерием оценки эффективности лечения служило отсутствие клинических и серологических признаков сифилиса на протяжении всего периода наблюдения. Участие в исследовании оплачивалось.
В период с августа 1993 г. по декабрь 1997 г. было отобрано 124 кандидата для участия в исследовании; 96 из них согласились участвовать и отвечали критериям включения (см. таблицу). Средний возраст участников, включенных в исследование, составил 32 года (от 18 до 59 лет), средний период времени с момента последнего полового контакта с больным сифилисом до начала исследования — 14 сут. Среди участников было 37 (38%) женщин; 90 (94%) — афроамериканцы. На момент включения у 16 участников (17%) был половой контакт с лицами, страдающими первичным сифилисом, у 18 (19%) — с больными вторичным сифилисом и у 61 (64%) — с больными ранним латентным сифилисом. За время наблюдения эти соотношения не изменились (см. таблицу). В одном случае данные о половом партнере отсутствовали. У 15 участников (16%) на момент включения были диагностированы другие заболевания, передаваемые половым путем, в том числе гонорея (у 3), хламидийная инфекция и негонококковый уретрит (у 11), бактериальный вагиноз (у 2) и трихомоноз (у 1). У 2 участников было выявлено по два таких заболевания.
Таблица . Характеристика участников исследования
| Характеристика | Группа азитромицина | Группа бензатин бензилпенициллина |
| Количество участников | 52 | 44 |
| Число включенных в анализ, n (%) | 40 (77)* | 23 (52) |
| Средний возраст, годы | 31 (18—53) | 31 (18—59) |
| Время, прошедшее с момента полового контакта с инфицированным, сут | 14 | 15 |
| Форма сифилиса у полового партнера: | ||
| первичный | 5 | 5 |
| вторичный | 5 | 7 |
| ранний латентный | 30 | 11 |
| Положительный результат реакции иммунофлюоресценции-абсорбции через 3 мес наблюдения, n | 0 | 0 |
| Выбыли из исследования, n (%): | ||
| в связи с неявкой на повторные обследования | — | 12 (57) |
| отказались от участия в исследовании | 3 (25) | 5 (24) |
| получали лечение по поводу сопутствующих инфекций | 1 (8) | 2 (10) |
| Положительный результат реакции иммунофлюоресценции-абсорбции | 4 (33) | 2 (10) |
| Наличие сифилиса у полового партнера не подтвердилось | 4 (33) | — |
| Всего | 2 (100) | 21 (100) |
В окончательный анализ были включены данные о 63 (66%) участниках (см. таблицу). Вероятность того, что они будут прослежены до конца исследования и включены в окончательный анализ, была значительно выше в группе азитромицина, чем в группе бензатин бензилпенициллина (отношение шансов 3,04 при 95% ДИ от 1,17 до 8,05; р=0,01). Существенное различие между группами заключалось в причинах, по которым участники выбыли из исследования. Из группы бензатин бензилпенициллина выбыл 21 участник, причем 17 (81%) из них не прошли повторные обследования или отказались от участия в исследовании. В то же время среди 12 выбывших из группы азитромицина только 3 (25%) отказались от участия в исследовании (см. таблицу). По остальным характеристикам (пол, возраст, расовая или этническая принадлежность, форма сифилиса у полового партнера) различий между группами не было.
Оба метода профилактики сифилиса оказались эффективными. Ни у одного участника за время наблюдения не появились признаки сифилиса. Трое больных получали дополнительное лечение по поводу других заболеваний, передаваемых половым путем — хламидийной инфекции, негонококкового уретрита и трихомоноза.
Недавно Центры по контролю заболеваемости и профилактике начали кампанию по искоренению вспышек сифилиса в США [5, 6]. В рамках этой кампании эффективным средством профилактики может оказаться однократный пероральный прием азитромицина в дозе 1 г [5, 6]. Без профилактической терапии антибиотиками 28% лиц, имевших половой контакт с больными сифилисом, заражаются этим заболеванием [1]. Данное исследование показало, что как рекомендуемые в настоящее время инъекции бензатин бензилпенициллина (точный ДИ, вычисленный на основании биномиального распределения, от 0,01 до 0,11%; р 1 /3 случаев) снижают статистическую мощность исследования. В оправдание можно сказать, что представить предварительные данные, которые могут заинтересовать других исследователей, лучше, чем продолжать недостаточно финансируемое, медленно обрастающее участниками исследование в пределах одного лечебного учреждения.
Итак, однократный прием азитромицина может оказаться эффективным средством профилактики сифилиса после контакта с больными на ранних стадиях заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные применению азитромицина для профилактики сифилиса.
1. Schroeter A.L., Turner R.H., Lucas J.B., Brown W.J. Therapy for incubating syphilis. Effectiveness of gonorrhea treatment. JAMA 1971;218:711—3.
2. Moore M.B. Jr., Price E.V., Knox J.M., Elgin L.W. Epidemiologic treatment of contacts to infectious syphilis. Public Health Rep 1963;78:966—70.
3. Schober P.C., Gabriel G., White P., Felton W.F., Thin R.N. How infectious is syphilis? Br J Vener Dis 1983;59:217—9.
4. Hook E.W. 3d, Marra C.M. Acquired syphilis in adults. N Engl J Med 1992;326:1060—9.
5. Hook E.W 3d. Is elimination of endemic syphilis transmission a realistic goal for the USA? Lancet 1998;351:19—21.
6. St. Louis M.E., Wasserheit J.N. Elimination of syphilis in the United States. Science 1998;281:353—4.
7. 1998 guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47(RR-1):1—111.
8. Lukehart S.A., Fohn M.J., Baker-Zander S.A. Efficacy of azithromycin for therapy of active syphilis in the rabbit model. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):91—9.
9. Verdon M.S., Handsfield H.H., Johnson R.B. Pilot study of azithromycin for treatment of primary and secondary syphilis. Clin Infect Dis 1994;19:486—8.
10. Martin D.H., Mroczkowski T.F., Dalu Z.A., McCarty J., Jones R.B., Hopkins S.J., et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. The Azithromycin for Chlamydial Infections Study Group. N Engl J Med 1992;327:921—5.
11. Stamm W.E., Hicks C.B., Martin D.H., Leone P., Hook E.W. 3d., Cooper R.H., et al. Azithromycin for empirical treatment of the nongonococcal urethritis syndrome in men. A randomized double-blind study. JAMA 1995;274:545—9.
12. Martin D.H., Sargent S.J., Wendel G.D. Jr., McCormack W.M., Spier N.A., Johnson R.B. Comparison of azithromycin and ceftriaxone for the treatment of chancroid. Clin Infect Dis 1995;21:409—14.
13. Handsfield H.H., Dalu Z.A., Martin D.H., Douglas J.M. Jr., McCarty J.M., Schlossberg D. Multicenter trial of single-dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Azithromycin Gonorrhea Study Group. Sex Transm Dis 1994;21:107—11.
В представленной работе сравниваются основной метод профилактического лечения сифилиса с помощью однократной инъекции бензатин бензилпенициллина в дозе 2,4 млн ЕД и применение азитромицина в дозе 1 г. Исследование было хорошо спланировано и в принципе могло бы дать ответ на поставленный вопрос о возможности использования азитромицина как средства превентивного лечения сифилиса, если у исследователей было бы достаточное для этого количество наблюдений.
Ни в одном случае у потенциальных больных, получавших тот или другой антибиотик, клинических или серологических признаков сифилиса отмечено не было. Но авторы и сами понимают слабость своих позиций при попытке сделать соответствующий вывод об эффективности азитромицина: в группе лиц, получавших этот антибиотик, лишь 10 человек имели контакт с больными, у которых были клинические проявления сифилиса. Почти у 70% лиц контакты осуществлялись с людьми, у которых был скрытый период заболевания. Авторы, судя по их собственным комментариям, прекрасно осознают, что в этом периоде сифилис низкоконтагиозен. Если, как они сами пишут, заражения не происходит даже у 1 /3 лиц, вступивших в контакт с больными, у которых имеются клинические проявления сифилиса, то, что же говорить о контагиозности лиц в скрытом периоде заболевания, когда имеются только его серологические признаки. Все это, к сожалению, умаляет клиническую значимость полученных результатов. Для того чтобы можно было сделать соответствующий вывод об эффективности азитромицина как средства профилактики сифилиса, исследования такого рода должны быть продолжены.
На кафедре кожных болезней Московского медицинского стоматологического института (теперь Московский государственный медико-стоматологический университет) был получен едва ли не первый в мире клинический опыт применения азитромицина при сифилисе. Под руководством профессора А.Л. Машкиллейсона (1928—1996), который возглавлял исследования по внедрению в практику новых амбулаторных форм лечения сифилиса, в том числе и бензатин бензилпенициллином. Азитромицин в России стали применять при сифилисе с 1991 г. Результаты этих работ активно публиковались в России и за рубежом на различных конгрессах, в том числе ICMAS, ставших с недавних пор ICMASKO. Впервые данные по применению азитромицина для лечения сифилиса были опубликованы на первом же конгрессе ICMAS в 1992 г. в Санта-Фе. Кроме того, после Конгресса в Сингапуре в 1995 г., где А.Л. Машкиллейсон выступал с докладом об опыте применения азитромицина при сифилисе, была опубликована большая статья в журнале "International Journal of STD & AIDS 1 ". В настоящее время мы имеем опыт применения данного препарата более чем у 200 больных.
Учитывая способность азитромицина накапливаться в тканях и транспортироваться к месту воспаления внутри лейкоцитов, при сифилисе этот антибиотик назначали лишь при наличии клинических признаков заболевания. Были разработаны схемы лечения ранних манифестных форм сифилиса азитромицином (курсовая доза 5 г). Результаты оказались весьма впечатляющими, особенно в случае резко выраженных инфильтративных изменений при сифилисе. Поскольку при данном заболевании исчезновение клинических признаков без достижения отрицательных результатов серологических реакций не является достаточным основанием для того, чтобы считать процесс излечения законченным, главным критерием эффективности того или иного препарата являются именно скорость наступления и полнота достижения отрицательных результатов серологических реакций. По этому показателю азитромицин не уступал применявшемуся до тех пор бензилпенициллину, но обладал тем огромным преимуществом, что его можно было назначать внутрь 1 раз в сутки. Это позволяло проводить амбулаторное лечение сифилиса, добиваться одновременного излечения сопутствующей хламидийной инфекции, а также применять антибиотикотерапию при непереносимости пенициллина. Следует признать, что были описаны и случаи устойчивости Tr. pallidum к азитромицину. Однако независимо от этого, азитромицин не назначали не только в инкубационном периоде сифилиса, но и в латентной стадии сифилиса, поскольку в отсутствие клинических признаков заболевания преимущество азитромицина накапливаться в очагах воспаления исчезало. Кстати, попытки использовать азитромицин в латентной стадии сифилиса показали, что достижение отрицатель ных результатов серологических реакций при этом замедляется по сравнению с применением препаратов пенициллина. Были также описаны случаи серорезистентности. К сожалению, после смерти профессора А.Л. Машкиллейсона работы по использованию азитромицина при сифилисе были приостановлены, и исследований, подобных комментируемому, в России не проводилось.
зав. лабораторией вирусных урогенитальных инфекций
Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института МЗ РФ
В России лечение больных сифилисом всегда было в центре внимания дерматовенерологов [2, 3]. Понимая его последствия, в частности, поражение висцеральных органов, сердечно-сосудистой системы, нервной системы, приводящие нередко к инвалидизации и даже летальному исходу, внедрению новых схем всегда предшествовали многоцентровые исследования. Эффективность лечения контролировалась не только динамикой регресса сыпи, серологических реакций, но и исследованием спиномозговой жидкости (СМЖ). Изучалась концентрация антибиотиков пенициллинового ряда в СМЖ и ее соотношение с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) по отношению к возбудителю инфекции – Tr. pallidum. В дальнейшем издавались Методические рекомендации, утвержденные Министерством здравоохранения (МЗ).
В 90-е годы XX века демократизация, произошедшая в стране, совпавшая с эпидемией сифилиса (достигшей апогея в 1997 году), потребовали новых методик амбулаторного лечения больных сифилисом [2]. В этот период появились импортные дюрантные препараты (бензатин-бензилпенициллина – экстенциллин, ретарпен), средней дюрантности (прокаин-пенициллин), позволяющие это осуществить [16].
К сожалению, азитромицин стали назначать не только в качестве резервного антибиотика и не только больным манифестными формами сифилиса, но и скрытым ранним сифилисом. Эффективность лечения, независимо от стадии и указанных сроков, представлена в таблице 1.
Эффективность лечения азитромицином больных ранними формами сифилиса
Динамика серологических реакций (КСР)
А.Л. Машкиллейсон и соавт. (1995)
Л.А. Петренко и соавт. (1996)
К.К. Борисенко и соавт. (1997)
В.Г. Семенова, (1998)
Отсутствие единого протокола наблюдений затрудняло оценку эффективности терапии. Так Л.А. Машкиллейсон и соавт. наблюдали пациентов в течение 10 мес., Л.А. Петренко и соавт. – 12 мес., К.К.. Борисенко и соавт. – 18 мес., В.В. Чеботарев, В.Г. Семенова – 24 мес. [16]. Какова же была эффективность терапии по данным серореакций? Как следует из таблицы, лишь Л.А. Петренко и соавт. наблюдал полную негативизацию серологических реакций. Л.А. Машкиллейсон и соавт. отметили полную негативизацию у 85,4 %. По данным В.В. Чеботарева, В.Г. Семеновой полная негативизация была у 60 %, серорезистентность – у 40 %, что, учитывая двухгодичное наблюдение, является слишком высокой. К.К.. Борисенко и соавт. сообщили о самых неудачных результатах: полная негативация серологических реакций наступила у 53 % больных, серорезистентность – у 7,7 %, произошел клинико-серологический рецидив – у 15,4 %, в том числе у одного из 4-х пациентов с поражением органа зрения. Понятно, что и приведенные авторы, и другие врачи прекратили лечение данной категории больных азитромицином.
Неудачи лечения могут быть объяснены тем, что азитромицин не проникает в СМЖ, не может ее санировать, в связи с чем лечить больных вторичным периодом сифилиса и скрытым ранним, при которых нередко наблюдается асимптомный менингит, естественно нельзя.
В эти годы появились публикации зарубежных ученых по назначению азитромицина больным ранними формами сифилиса. Так E. Hook et al. провели пилотное исследование эффективности однократного или двукратного с интервалом в 1 неделю перорального приема 2,0 г азитромицина [20]. В контрольную группу вошли пациенты, получавшие парентерально 2 млн 400 тыс. ЕД бензил-пенициллина. Из количества 42 больных первичный сифилис был у 17 (40 %), вторичный – у 15 (36 %), ранний скрытый – у 10 (24 %). Контрольное наблюдение продолжалось 3 и более месяцев. По данным серологических исследований применение однократного и двукратного приема азитромицина оказалось эффективным у 9 (82,0 %) из 11 больных и у 14 (74,0 %) из 19 соответственно. У лиц, получавших однократно инъекцию бензил-пенициллина, негативация серологических реакций произошла у 10 (83,0 %) из 12 пациентов. Авторы сделали вывод, что пероральный прием азитромицина может стать альтернативой парентеральному введению бензил-пенициллина при лечении ранних форм сифилиса. Действительно, подобная негативация серологических реакций оптимистична, но окончательно заключение нельзя сделать с учетом указанных коротких сроков наблюдения. В руководстве США (CDC) [17] неудачей лечения больных сифилисом считается отсутствие четырехкратного снижения титра серореакций в течение 6 месяцев, в России иначе – к одному году, затем постепенное снижение в последующие 6 месяцев, и окончательный вердикт о неудаче лечения (серорезистентности) выносят через 2 года.
F. Gruber et al. провели открытое несравнительное исследование эффективности назначения азитромицина для лечения больных ранним сифилисом: 14 пациентов принимали препарат перорально по 1,0 г в первый и по 500 мг в течение 8 последующих дней (на курс 5,0 г) [19]. Отрицательные результаты VDRL получены у 3 (50,0 %) больных с первичным сифилисом через 3 месяца и еще у 3 (50,0 %) – через 6 месяцев. При лечении 8 пациентов с вторичным или ранним скрытым сифилисом отрицательные результаты VDRL были установлены в 2 случаях (25,0 %) через 3 месяца и в 4 (50,0 %) через 6 месяцев терапии. По мнению авторов, азитромицин может быть с успехом применен при лечении раннего сифилиса. Следует отметить, что, как и в предыдущем исследовании, представлены результаты наблюдения за короткий срок (6 месяцев), не отражено снижение титра VDRL в 4 раза, так как если этого не происходило, то у 25,0 % пациентов вторичным и скрытым ранним сифилисом лечение было неэффективным. Обратим внимание на небольшую группу больных (14 человек) и еще разделенную на 2 подгруппы.
Наш анализ сравнительной эффективности лечения бензатин-бензилпенициллином больных вторичным сифилисом с давностью до 6 месяцев (свежий) и более 6 месяцев (рецидивный) показал, что даже для этих форм необходим дифференцированный подход в схемах терапии [16]. Это подтверждают и другие авторы [5, 6].
Доказательной базой подобного утверждения явилось изучение нами фармакокинетики всех препаратов пенициллинового ряда в сыворотке крови, а новокаиновой соли бензилпенициллина и прокаин-пенициллина в СМЖ [12]. На рисунке 1 представлены минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков пенициллинового ряда по отношению к T. pallidum.
Рис. 1. МПК препаратов перед очередным введением
(НСБП – бензатин-бензилпенициллин; ПП – прокаин-пенициллин; НС – новокаиновая соль; Б-5 – бициллин-5; Б-3 – бициллин-3; ББП – бициллин-1)
Проведенные нами фармакокинетические исследования позволили добиться исключения дюрантных препаратов (бензатин-бензилпенициллин) из схем лечения беременных, больных сифилисом, а препарата средней дюрантности (бициллина-3) – из схем терапии любой формы сифилиса.
Заслуживают внимания данные о сравнительной эффективности азитромицина и бензил-пенициллина при их назначении в инкубационном периоде [21]. Под наблюдением авторов находилось 96 человек, которые за 30 дней до включения в исследование вступали в половые контакты с больными сифилисом. Из них 52 принимали азитромицин перорально однократно в дозе 1,0 г, остальные 44 человека – бензил-пенициллин в дозе 2 млн 400 тыс. ЕД внутримышечно. Пациентов наблюдали в течение 3 месяцев (40 лиц первой группы и 44 – второй) – все оказались серонегативными (RPR, РИФ абс.). Авторы сделали заключение, что прием 1,0 г азитромицина – эффективный метод превентивного лечения.
Нами разработаны схемы превентивного лечения взрослых, имевших половой контакт с больными заразной формой сифилиса (табл. 2) [13].
Превентивное лечение пациентов, имевших половой контакт с больными заразными формами сифилиса
В.А. Аковбян, А.А. Кубанова, Л.М. Топоровский, Г.В. Аковбян, Л.Д. Федорова, Р.З. Соркин, Л.Б. Кашина
Центральный кожно-венерологический институт Минздрава РФ, Государственный научный центр антибиотиков Минздрава РФ, Городская клиническая больница N 14 им. В.Г. Короленко, Москва; Мытищинский кожно-венерологический диспансер; Кожно-венерологический диспансер, г. Королев Московской области
История отечественной венерологии таит еще немало нераскрытых и непрочитанных страниц. Нам уже приходилось писать об удивительном парадоксе, когда будучи одними из первооткрывателей бензатин-бензилпенициллина [4, 6], мы предпочли в лечении сифилиса пойти по пути использования так называемых комбинированных антибиотиков и солей тяжелых металлов [3]. В течение почти 40 лет больные сифилисом в России вынуждены были получать явно избыточное по времени и дозам вводимых лекарственных препаратов лечение, включая довольно токсичные соединения висмута и мышьяка . Нам представляется, что глубинными причинами принятия подобного решения были соображения преимущественно идеологического характера: лечение в течение нескольких месяцев и лет казалось более адекватным "наказанием" за легкомысленное поведение, чем несколько инъекций в течение 2 нед [2]. Между тем отечественный бензатин-бензилпенициллин ( бициллин-1 ) продолжал производиться, но самостоятельно не применялся, а использовался в качестве составной части комбинированных антибиотиков - бициллинов-3 и -5.
Однако достижения общественного прогресса носят всеобщий характер и в 1993 г. зарубежный бензатин-бензилпенициллин ( экстенциллин ) производства фирмы RHONE POULENC RORER (Франция) поступил в нашу страну. К настоящему времени прошло уже 5 лет, в течение которых экстенциллин достаточно широко применяется для регулярного лечения больных сифилисом в России, и накопленный материал позволяет подвести некоторые итоги. В соответствии с инструкцией, лечение сифилиса предусматривало введение 2 400 000 ЕД экстенциллина внутримышечно, на курс 1-3 инъекций в зависимости от клинического диагноза.
Нельзя сказать, что реакция специалистов на препарат была однозначной: многими он был встречен с недоверием и скепсисом, что, впрочем, можно было понять - десятки лет творческой деятельности были отданы многокурсовым перемежающимся методам, включавшим водорастворимый пенициллин и соли тяжелых металлов.
Консерватизм в медицине, вообще, является одним из важных механизмов защиты здоровья пациента. Поэтому в подобном отношении врачей-венерологов к новому препарату нет ничего удивительного. Кстати, нечто подобное происходило и в Германии, в которой в свое время также использовались курсовые методы лечения с применением солей тяжелых металлов.
В создавшихся условиях фирма-производитель пошла на единственное правильное решение - выделила средства для проведения фармакокинетических исследований экстенциллина с тем, чтобы убедить медицинскую общественность и специалистов в способности препарата сохранять в крови эффективную концентрацию пенициллина в течение 3 нед после однократного введения.
Исследования фармакокинетики экстенциллина и отечественного бициллина-1 (как препарата сравнения) проводились в клинике - 24 соматических больных и в эксперименте - 30 животных (мыши). Концентрацию бензилпенициллина в сыворотке крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и микробиологическим методом с использованием тест-микроба Bac. subtilis ATCC 6633 [7, 10].
Фармакокинетические профили экстенциллина и бициллина-1, полученные у соматических больных после однократного внутримышечного введения препаратов в дозе 2 400 000 ЕД, представлены на рис. 1 [1].
Как видно на рис.1, различия в значениях максимальной концентрации пенициллина для сравниваемых препаратов довольно существенны. После их введения величина этого показателя для бициллина-1 превышала таковой для экстенциллина через 1 ч в 3,2 раза, через 3 ч - в 2,4 раза, через 5 ч - в 2,35 раза и т.д. Однако скорость снижения концентрации пенициллина в течение суток в случае введения бициллина-1 происходит значительно быстрее (в 3,3 раза), чем после экстенциллина (в 1,3 раза). Выравнивание концентраций пенициллина в сыворотке крови после введения обоих препаратов наступило лишь через 110-120 ч.
В дальнейшем снижение концентрации пенициллина после введения бициллина-1 происходит значительно быстрее, чем после введения экстенциллина: через 10 дней после введения первого препарата в крови обнаруживаются лишь следы антибиотика, в то время как после введения той же дозы экстенциллина концентрация бензилпенициллина на трепонемоцидном уровне (0,018 мкг/мл) сохранялась в крови в течение 21-23 дней.
Экспериментальные исследования подтвердили точно такой же порядок распределения фармакокинетических профилей обоих препаратов (рис.2). Естественно, что в связи с разными уровнями обмена веществ величины концентраций пенициллина в сыворотке крови человека и животного будут различными. Однако проведенные исследования убедительно свидетельствуют, что данный порядок распределения концентрации пенициллина после введения дюрантных антибиотиков имеет универсальный характер и мало зависит от свойственных человеку привходящих моментов.
Поскольку считается, что при ранних манифестных формах продолжительность лечения должна быть не менее 10 циклов размножения бледной трепонемы (т.е. около 330 ч) [5], а при ранних скрытых формах - 20-22 циклов [9, 11], то с учетом длительности сохранения в крови трепонемоцидной концентрации пенициллина после однократной инъекции экстенциллина была применена следующая методика лечения больных: больным первичным серонегативным сифилисом препарат вводился внутримышечно однократно в дозе 2 400 000 ЕД; при первичном серопозитивном, вторичном свежем и рецидивном сифилисе - в дозе 2 400 000 ЕД дважды с интервалом 1 нед; часть больных вторичным рецидивным сифилисом (82) получили три инъекции экстенциллина по 2 400 000 ЕД с интервалом 1 нед; при скрытом раннем сифилисе - по 2 400 000 ЕД трижды с интервалом 1 нед.
Бициллин-3 вводили в дозе 1 800 000 ЕД 1 раз в 3-4 дня, при первичном и вторичном свежем сифилисе проводилось 7 инъекций в течение 24 дней, на курс 12 600 000 ЕД. При вторичном рецидивном и раннем скрытом сифилисе проводилось 14 инъекций в течение 48 дней, на курс 25 200 000 ЕД.
Бициллин-5 вводили по 1 500 000 ЕД 1 раз в 4-5 дней, при первичном и вторичном свежем сифилисе проводилось 7 инъекций, при вторичном рецидивном и раннем скрытом - 14 инъекций.
Всего под наблюдением находилось 537 больных сифилисом, получавших экстенциллин, и 120 больных, получавших бициллины-3 и -5 (группа сравнения). Возраст больных основной группы колебался от 16 до 57 лет, группы сравнения от 16 до 52 лет. В основной группе мужчин было 286, женщин - 251, в группе сравнения - 63 и 57 соответственно. По диагнозам больные распределялись следующим образом: первичный серонегативный - 14 больных, серопозитивный - 183, вторичный свежий - 86, рецидивный - 114, скрытый ранний - 140. В группе сравнения: первичный серопозитивный - 31, вторичный свежий - 14, рецидивный - 15, скрытый ранний - 60 больных.
У 35% больных первичным и вторичным свежим сифилисом шанкры были одиночными, у 65% множественными. Эрозивных шанкров было 195, язвенных - 383, смешанных - 57, гангренозных - 11, индуративный отек - 2, шанкр амигдалит - 1. Осложнения в виде фимоза, баланита и баланопостита наблюдались у 11 больных, парафимоза - у 7. У подавляющего большинства пациентов наблюдалась генитальная локализация шанкров, лишь у 3 больных шанкры располагались экстрагенитально: на кончике языка, на миндалине и в виде амигдалита. У больных группы сравнения, получавших бициллины-3 и -5, эрозивные шанкры составили 53%, язвенные 47%. Экстрагенитальное расположение шанкров наблюдалось у 7 больных: у 2 - на верхней губе, у 2 - на твердом небе, у 1 - амигдалит, у 1 - на подбородке и у 2 - в области анального кольца. Одиночные шанкры были у 38% больных, множественные - у 62%.
Генитальные шанкры у мужчин располагались в области внутреннего листка крайней плоти, на головке полового члена, в области уздечки, на коже полового члена. У женщин наиболее частой локализацией являлась область задней спайки, большие и малые половые губы, шейка матки (у 15).
У 94% больных первичным сифилисом наблюдался регионарный склераденит, чаще (55%) двусторонний, реже левосторонний (35%) и правосторонний (10%). Полиаденит встречался у половины больных вторичным свежим сифилисом, регионарный склераденит у них наблюдался в 25% случаев, а у остальных пациентов увеличения лимфоузлов вообще не отмечалось.
В группе сравнения у больных первичным сифилисом регионарный (паховый) склераденит встречался у 93,5%, двусторонний - у 71%, левосторонний - у 13%, правосторонний - у 10%, подчелюстной - у 6%.
Проявления вторичного периода сифилиса носили самый разнообразный характер. Розеолезная сыпь имела традиционную локализацию и располагалась на боковых поверхностях туловища и коже живота у 158 больных. Папулезные элементы располагались на коже туловища у 45 больных, на подошвах и ладонях - у 55, на волосистой части головы - у 6, на коже и слизистых гениталий - у 129, на слизистой полости рта - у 32, в области ануса ( широкие кондиломы ) - у 21 больного. Специфическая ангина и ларингит наблюдались у 41 пациента, мелкоочаговая и диффузная алопеция - у 9. В группе сравнения наряду с указанными выше проявлениями у 2 больных наблюдалась лейкодерма .
После начала лечения исчезновение бледной трепонемы с поверхности шанкров происходило в течение 6-8 ч после первой инъекции экстенциллина, тогда как в группе сравнения - через 7-9 ч. Реакция обострения Яриша-Герксгеймера наблюдалась у 95% больных первичным, у 97% больных вторичным свежим, у 84% больных вторичным рецидивным и у 27% больных скрытым ранним сифилисом. Кроме температурной реакции больные предъявляли жалобы на слабость, недомогание, сильный озноб, головную боль различной локализации и интенсивности, боли в суставах, мышечное напряжение, иногда онемение в конечностях. Указанные проявления наблюдались в различных сочетаниях и, в целом, не отличались от таковых у больных, получавших бициллины-3 и -5.
Эволюция клинических проявлений заболевания под влиянием проводимого лечения происходила в следующие сроки (см. таблицу ).
| Сроки (в днях) разрешения сифилидов под влиянием лечения | |||
| Диагноз | Kлинические проявления | Экстенциллин | Бициллин-3,-5 |
| Сифилис первичный | Шанкр эрозивный | 4-10 (7) | 4-7 (5,5) |
| " язвенный | 8-14 (11) | 7-11 (9) | |
| " гангренозный | 13-15 (14) | - | |
| Склераденит | 15-35 (25) | 15-45(30) | |
| Сифилис вторичный свежий | Шанкр эрозивный | 3-9 (6) | 5-10 (7,5) |
| " язвенный | 7-12 (9,5) | 8-14 (11) | |
| Розеола | 2-8 (5) | 4-8 (6) | |
| Папулы туловища | 5-14 (11) | 8-12 (10) | |
| " ладоней и подошв | 10-18 (14) | 10-20 (15) | |
| " гениталий | 8-14 (11) | - | |
| Ангина, ларингит | 6-10 (8) | 5-8 (6,5) | |
| Склераденит | 14-25(19,5) | 20-28 (24) | |
| Сифилис вторичный рецидивный | Розеола | 3-8 (5,5) | 6-12 (9) |
| Папулы: | |||
| туловища | 6-16 (11) | 8-16 (12) | |
| ладоней и стоп | 14-20 (17) | 15-22 (18,5) | |
| гениталий | 6-14 (10) | 8-12 (10) | |
| полости рта | 6-8 (7) | 9-14 (11,5) | |
| волосистой части головы | 8-10 (9) | 14-16 (15) | |
| Широкие кондиломы | 6-14 (10) | 8-12 (10) | |
| Ангина, ларингит | 8-12 (10) | 9-15 (12) | |
| Алопеция(диффузная) | 35-50 (42) | 48-60 (54) | |
| Лейкодерма | 28-35(32) | - | |
| Полиаденит | 30-48 (39) | 26-48 (37) | |
| Примечание. В скобках - средние данные. | |||
Изучение серологических реакций у больных после лечения экстенциллином показало, что негативация КСР у пациентов с первичным серопозитивным сифилисом в сроки до 3 мес наступила у 81,5% (в группе сравнения у 73%), полная негативация серореакций у этой группы больных наступила через 6 мес, тогда как при лечении бициллинами к этому сроку негативация наблюдалась у 84% больных, а полная негативация лишь к концу года.
У больных вторичным свежим сифилисом, получивших лечение экстенциллином, негативация серореакций в течение 3 мес наступила у 60% (в группе сравнения у 45%). Через 6 мес у больных основной группы КСР негативировались у 94,4%, в группе сравнения - у 71,4%. К концу года у больных обеих групп наблюдалась полная негативация серологических реакций.
При вторичном рецидивном сифилисе негативация серологических реакций после лечения экстенциллином наблюдалась через 3 мес у 31,2% больных, а после лечения бициллинами - у 20%, через 6 мес - соответственно у 81,2 и 66,7%, к концу года - у 97 и 93,5%, через 2 года - у 99 и 97%.
У больных ранним скрытым сифилисом, леченных экстенциллином, негативация серореакций через 3 мес наблюдалась у 8,5% (в группе сравнения - у 3,3%), через 6 мес - соответственно у 31 и 10%, через год - у 64 и 58,3%. Через 2 года степень негативации КСР в обеих группах была одинаковой у 81%, через 4 года в основной группе - у 91,5%, а в группе сравнения - у 96,6%. За указанный период из основной группы выпали из наблюдения 5 больных, у 7 пациентов отмечается уменьшение позитивности КСР.
Под наблюдением находилось также 14 беременных: 3 получили превентивное лечение, 4 - со вторичным свежим (срок беременности 14-16 нед) получили экстенциллин по 2 400 000 ЕД 3 раза; 4 - со вторичным рецидивным (срок беременности 11-26 нед), из них 1 женщина сделала аборт, а 3 получили основное лечение экстенциллином по 2 400 000 ЕД 3 раза и дополнительное лечение в сроки беременности 26-28 нед в тех же дозах; 3 - с ранним скрытым сифилисом (срок беременности 11-20 нед), из них две сделали аборт, одна получила основное и профилактическое лечение по той же схеме, что и при рецидивном сифилисе. Все женщины, получившие по поводу сифилиса лечение, родили детей без каких-либо клинических признаков заболевания, из них у 4 КСР были отрицательными, у - 4 слабоположительными (2+), через 3 мес серореакции у них стали отрицательными.
Реинфекция была зарегистрирована у 10 (1,8%), серорецидив - у 2 (0,3%) больных рецидивным сифилисом.
Таким образом, пятилетний опыт применения бензатин-бензилпенициллина (экстенциллина) свидетельствует о его высокой эффективности у больных манифестными и ранними скрытыми формами сифилиса. Об этом же свидетельствуют и данные зарубежных авторов [12, 13]. Вопрос о дозировках препарата, по-видимому, еще не нашел своего окончательного разрешения. Для этого необходимо проведение мультицентровых рандомизированных исследований, что связано с определенными финансовыми расходами.
Что касается лечения беременных, то наши наблюдения свидетельствуют об эффективности экстенциллина и в этом случае, хотя есть мнение о предпочтительности прокаин-пенициллина [8].
В целом применение высокотехнологичных бензатин-бензилпенициллинов уже сыграло свою положительную роль в условиях сложившейся в России ситуации с заболеваниями, передаваемыми половым путем и сифилисом в особенности. Появление этих препаратов явилось положительным стимулом для модернизации схем лечения отечественными бициллинами и пересмотра технологии их изготовления в будущем.
Вестник дерматологии и венерологии, N 4-1998, стр. 61-64.
1. Аковбян В.А. Фармакокинетические исследования и результаты клинического изучения экстенциллина. Дискуссия. М 1994;7- 10.
2. Аковбян В.А., Прохоренков В.И. Болезни, передаваемые половым путем: уроки прошлого и взгляд в будущее. Вестн дерматол 1995;3:16-19.
3. Аковбян В.А., Федорова Л.Д. Размышления о бензатин-бензилпенициллине. Заболевания, передаваемые половым путем. 1995;3:33-37.
4. Ермольева З.В., Лазарева Е.Н., Березина Е.К. и др. Бициллин (N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина). Антибиотики 1956;1:37-41.
5. Зенин Б.А. Теоретическое обоснование лечения больных ранним сифилисом водорастворимыми солями пенициллина в течение 16 дней. В кн.:Клиника, патогенез, лечение и профилактика сифилиса. Горький 1983;71-80.
6. Иоффе И.С., Сухомлинов Ф.К. Синтез N,N'-дибензилэтилендиамина и получение бициллина. В кн.: Антибиотики, их свойства и применение в медицине. Л 1958;9-17.
7. Кубанова А.А., Фомина И.П., Кулешов С.Е. и др. Концентрация пенициллина в сыворотке крови после однократного введения экстенциллина (бензатин-пенициллина G). Актуальные проблемы дерматологии и венерологии. Екатеринбург 1994;45-46.
8. Лосева О.К., Клусова Е.В. Опыт применения прокаин-пенициллина при ранних формах сифилиса. Вестн дерматол 1998;1:42- 44.
9. Таумин М.Р. Комплексное лечение больных вторичным рецидивным и ранним скрытым сифилисом (клинико-иммунологические исследования): Дис. . канд.мед.наук. 1987;155.
10. Федоров Л.Д. Бензатин-бензилпенициллин (экстенциллин) в лечении ранних форм сифилиса: Автореф. дис. . канд.мед.наук. М 1986.
11. Фриго И.В. Усовершенствование укороченных методов лечения сифилиса на основе изучения динамики иммунного статуса и факторов неспецифической защиты больных: Дис. . канд. мед.наук. Горький 1985;278.
12. Fiumara N. Treatment of primary and secondary syphilis: serologic response. J Am Acad Dermatol 1986;14:3:487-491.
Читайте также:
