Как вирус эпштейн барра влияет на вич
В этой статье речь пойдёт о фактах, которые мало кому известны, им нарочно не уделяется должного внимания, но знать которые просто необходимо. А именно, разговор об очень интересном вирусе - вирусе Эпштейна-Барр. Это один из герпесвирусов человека - герпесвирус 4 типа. Назван так в честь английского вирусолога профессора Майкла Энтони Эпштейна (англ. Michael Anthony Epstein) и его аспирантки Ивонны Барр (англ. Yvonne Barr), описавших его в 1964 году — Epstein-Barr virus. В 1979 году научное название изменили на Human herpesvirus 4, в 2016 году — ещё раз, для указания подсемейства, к которому вид относится, на Human gammaherpesvirus 4. Но это всё вопрос наименования и небольшая историческая справка, просто для кругозора, так сказать. Самое важное тут вовсе не это, а двойные стандарты в иммунологии и вирусологии. В частности, считается, что с данным вирусом сталкивались аж 90% населения, у них есть антитела к нему, обеспечивающие стойкий пожизненный иммунитет. Т.е вирус очень рутинный и обыденный, вообще никак не интересен (якобы). Столкновение с ним может вызвать иммунизацию, т.е синтез антител, которые берут его под контроль и человек ничего особенного не чувствует, максимум - временное недомогание. Причём это происходит ещё в детском возрасте и замаскировано банальными простудами у ребёнка. А также, столкновение с вирусом способно привести к инфекционному мононуклеозу. Когда он попадает в организм и вызывает инфекционный мононуклеоз, то лечения как правило не требуется, организму нужен покой, обильное питьё и симптоматическая терапия (жаропонижающее и тд). В общем, тривиальный вирус, не слишком достойный внимания (правда в протоколах для практикующих врачей клиницистов есть рекомендация лечить затяжные, хронические рецидивирующие и стёртые формы ВЭБ-инфекции противовирусными препаратами и интерферонами, отсюда имеем ТРЕТИЙ сценарий развития событий - запомним это). Но вот так ли уж этот вирус не достоин внимания? Совсем не так, дамы и господа! Со всей ответственностью заявляю всем вам - нас снова обманули! Вернее, попытались это сделать при помощи двойных стандартов.
Болезни, появление которых способен спровоцировать вирус Эпштейна — Барр:
Синдром хронической усталости (под ним понимается не банальный недосып, а ситуация, когда человек регулярно спит как минимум по 8 часов в сутки, соблюдает режим труда и отдыха , но практически никогда не чувствует себя отдохнувшим. Именно такая ситуация является истинным СХУ - синдромом хр.усталости. Не стоит путать его с недосыпанием, перетренированностью спортсменов, усталостью трудящихся без выходных и тд);
Инфекционный мононуклеоз (мультигландулярный аденоз, железистая лихорадка, болезнь Филатова) - назван мононуклеозом по той причине, что в разгар инфекционного процесса в общем анализе крови (ОАК, известен большинству как “клинический анализ крови”) определяется большое кол-во аномальных мононуклеаров - клеток, похожих на мононуклеарные макрофаги (моноциты), но не являющиеся ими. Аномальные мононуклеары, по мнению разных авторов могут быть изменёнными действием вируса моноцитами, а могут быть изменёнными Т-лимфоцитами;
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
Некоторые из неходжкинских лимфом, в частности лимфосаркома Беркитта (центральноафриканская лимфома);
Назофарингеальная карцинома (носоглоточное раковое образование);
ОВИН - Общая вариабельная иммунная недостаточность (нарушение синтеза одного или нескольких классов иммуноглобулинов, нарушение транспорта igA из сыворотки крови в слизистые оболочки и их секреты [бронхов, слёзный секрет, секреты мочеполовой системы и тд]. Вариабельность проистекает из различных нарушений в разных классах и подклассах иммуноглобулинов. Каждое нарушение или комбинация нарушений приводит к определённым уязвимостям - снижению противовирусного, противобактериального иммунитета, развитию гиперчувствительности и аутоиммунных процессов, аллергий. ОВИН бывает врожденной аномалией, тогда речь идет о ВИДС, а бывает развившейся вследствии воздействия некоторых факторов окружающей среды, в этом случае ОВИН - читай ПИДС. Особенно уязвымы лёгкие и кишечник);
Синдром Алисы в стране чудес (см. об этом дезориентирующем состоянии на Википедии тут
Т.е с одной стороны это рутинный вирус, который всем знаком и от которого почти все защищены с детства, с другой стороны у него такие вот фатальные и инвалидизирующие последствия. Как так? А очень просто, друзья! Политика двойных стандартов дело такое: официально нет войны на Украине, а в реалиях всё иначе; официально всеми лекарствами, которые необходимы больным, обеспечивает государство, а на деле это далеко не всегда так и люди вынуждены составлять петиции и стоять на паперти, нередко и в буквальном смысле. Версия “для всех” и реальность могут отличаться диаметрально. Случай с ВЭБ (сокр. от вирус Эпштейна-Барр) не стал исключением, а напротив, стал ярким примером двойных стандартов и наглядной разницы между реальной жизнью и официальными версиями. Вирус относится к семейству вирусов герпеса. Герпес от греческого “Ползучий/ползущий” - все вирусы этого рода попадают в нервные клетки, в ганглии и оттуда “расползаются” на участки тела, иннервируемые этими нервами при малейшем ослаблении иммунной системы. ВЭБ также ещё и лимфотропен - поражает лимфоидную ткань и лимфу. Есть ещё один важный момент: антигены ВЭБ это половина т.н “антигенов ВИЧ” в анализе, именуемом “иммунный блот”. Так ВЭБ имеет в составе своего ядра белок р24 (излюбленный протеин, “принадлежащий ВИЧ”), гликопротеиды gp120 и gp41, белки р17, р55. Об этом умалчивается даже в большинстве ВУЗовских учебников по вирусологии, где антигенный состав ВЭБ просто никто не разбирает досконально.
Разбор этих белков производил совсем не диссидент, что примечательно. А вполне обычный, официальный и ортодоксальный врач - доктор медицинских наук, Васюнин А.В. профессор Кафедры Инфекционных Болезней
Педиатрического Факультета Новосибирского Государственного
Медицинского Университета . Хочу заблаговременно и ещё раз обратить внимание моих оппонентов, читающих эти строки - доктор Васюнин ни разу не вич-диссидент, не “неуч” и не “мракобес” , а самый обычный врач-инфекционист, правда, с учёной степенью.
Да, безусловно, представители вич-ортодоксии могут снова начать рассказывать сказочку о белом бычке, в данном случае - о специфических для ВИЧ последовательностях. Дескать, у антигенов ВЭБ и ВИЧ только молекулярные массы одинаковы, а последовательности разные и потому антитела как “ключ-замок” специфичны для каждого такого антигена и различны между собой, что антитела к антигенам ВЭБ не приведут к положительной реакции при проведении иммуноблота на ВИЧ, и прочее такое вот бла-бла-бла. Но только почему же тогда практика говорит об обратном, о том что болтовня ортодоксов это не более чем болтовня и уже известное нам ушное макаронное изделие ? У моей пациентки Н. у которой в иммуноблоте обнаружены антитела к gp120 , gp41, p24 ,p17 , p55 оказался высокий титр антител к ядерному и капсидному антигенам ВЭБ (кто не в курсе антигенов - см. работу Васюнина)? Что интересно, титр специфических антител вполне однозначно указывает на затяжное стёртое течение (та самая третья ситуация, которую мы запомнили в начале). Мононуклеоз, перенесенный 6 мес назад, находится на грани рецидива. Согласно протоколу так бывает у лиц с иммуносупрессией. Но вич-тест у неё показал + через 2 мес после острой фазы мононуклеоза, не перед; ИС стабильный - выше 800 клеток. Значит, ВИЧ в её случае никак не может быть причиной иммуносупрессии. Что за причина у иммуносупрессии, которая приводит к тому, что некоторые звенья иммунитета не слишком состоятельно борются с ВЭБ и ВЭБ вынуждены сдерживать антитела, увеличивается синтез аутоантител (направленных против элементов клеток организма) их отлавливает блот, а человеку ставят ВИЧ? Причины иммуносупрессии здесь две: изначальный недостаточно сильный ответ (но всё же он был, ведь острая фаза была) на фоне нарушений в цитокиновой регуляции и вторичная, вызванная самим ВЭБ иммуносупрессия.
Так почему же, кто-то переболев тем же мононуклеозом остаётся серонегативным к ВИЧ, а кто-то приобретает статус +?
Попробуем разобраться на примерах с упрощённым схематическим счётом.
Собственно, сам счёт. Дано: 2 млн вирионов того же ВЭБ и два парня: Петя и Миша. По 1млн вирионов на каждого. Парни находятся не в одном и том же месте, а в разных местах, каждый из них столкнулся с 1млн вирионов ВЭБ.
У Пети на момент столкновения с 1млн вирионов, регуляторные цитокины (молекулы, при помощи которых иммунные клетки “общаются” , подают сигналы друг другу о том, нужно ли снизить или повысить активность, всё ли спокойно или вторгся чужак) в норме и клеточный ответ мощный и быстрый, в итоге в его кровь попало только 100тыс вирионов, остальное было обезврежено на месте в местах барьерных скоплений макрофагов. Болезнь у него протекать могла очень остро. На попавшие в кровь вирионы выработалось 100тыс молекул igМ (острая фаза) и 100тыс молекул igG без пожизненной памяти (к раннему антигену), тех, что тоже в острой фазе вырабатываются. Вот, у него 200молекул антител к ВЭБ. Острая фаза стихает, вырабатывается около 100тыс молекул igG с пожизненной памятью. Часть вирионов не была уничтожена, а осела в тканях (нервной ткани, печени, селезенке). Кол-во осевших вирионов обратно пропорционально изначальному ответу клеточного иммунитета, не гуморального - чем сильнее и своевременнее был ответ в барьерных местах (носоглотка, кожа) - тем меньше осело вирионов. У Пети осядет 10-20тыс. Со временем , его антитела к ВЭБ класса igG с пожизненной памятью будут синтезироваться в том кол-ве, которого достаточно для контроля над осевшим вирусом в тканях. И со 100тыс молекул снизятся до 20тыс. Петя был ВИЧ+ в остром периоде ( а мог и не быть, если аутоповреждения не успели развиться), но стал минус через год. Петя - здоровый парень и счастливчик.
Мише не так повезло, его клеточный иммунитет вялый, клетки между собой почти не общаются - глухонемые поди. Цитокины – сигнальные молекулы, как попало синтезируются, Миша питается абы как, мало отдыхает, много нервничает. А уж если иногда балуется чем запрещённым, так тут и вовсе труба дело. Из 1млн вирионов в его кровь прошло 900тыс и несмотря на то, что антител выработалось 900молекул М класса и 900 G класса к ранним антигенам, почти половина вирионов осела ещё и в тканях (помним с чем кореллирует кол-во “осевшего” вируса, а именно ответом клеточного звена) и там вирус ещё и наразмножаться успел и сидит там себе тысяч аккурат 400-700 вирионов, гуморальный иммунитет хоть и с запозданием, но за контроль взялся и молекул igG теперь у Миши для контроля над ВЭБ ВСЕГДА - 700тыс. Из-за вялой активности клеточного иммунитета часто не хватает и этого, вирус стремится размножиться, для контроля над этим нужны всё новые антитела. Такой расклад заставляет его организм расходовать внушительное кол-во "сырья" для поддержания такого гуморального напряжения, клеточный иммунитет становится ещё беднее и слабее. Аутоиммунное повреждение возникает и медленно прогрессирует. Миша вич-позитивен и + у него не проходит. К нему добавляются новые вирусы, сценарий повторяется и в его блоте всё больше плюсов напротив антител к антигенам, выдаваемых за антигены вич. А состояние Миши иногда скверное сильно, да и не справляется один гуморальный иммунитет, периодически возникают обострения того, что в нём "осело".
Так вот, мораль: если нет поломки в цитокинах, а клеточный иммунитет дерзкий и как пуля резкий - то пока АТ подскочили будешь + (а может и сразу не будешь, ибо аутоповреждения не получишь, скорее всего) потом станешь минус. Между нашими абстрактными "Петей" и "Мишей" есть ещё промежуточные варианты, да и схема эта очень упрощённая, для наглядной понятности. А вот при поломке в сигнальных молекулах, при “глухонемых” клетках иммунитета, будет и + надолго и проблем в виде ПИДС с обострениями разных инфекций немало, а ПИДС будет прогрессировать. Причём же тут ВИЧ и сколько можно одурачить людей, которые не знают вышеописанного хотя-бы даже в общих чертах?
Чтобы стать вич-негативным в этом раскладе, нужно ликвидировать львиную долю осевших вирусов в тканях (это возможно только если в процессе обновления клеток они не скопировались в дочернюю клетку. А значит, нужно их эффективно блокировать на протяжении как минимум того времени, пока ПОЛНОСТЬЮ заменятся клетки ВСЕЙ ткани на новые. Например, процесс полного обновления скелета - 7 лет. Это самое долгое. Клетки других тканей полностью обновляются за 2-5 лет, в зависимости от типа ткани). Теперь, я думаю, многим понятно, почему лечение - дело не быстрое. Кроме того, оно сопряжено с проблемами, те же производные ацикловира могут стать быстро неэффективны, герпесвирусы приобретают устойчивость. Значит нужны и резервные препараты вроде Ганцикловира и Изопринозин и интерфероны (либо их индукторы, самое надёжное это попеременное использование высоких доз альфа2 лейкоцитарного человеческого интерферона и индукторов его синтеза собственными лейкоцитами), альтернативные препараты вроде глицирризиновой к-ты. Это сильно ударит по бюджету, да и курсовой приём этого длится долго, что может негативно сказаться на печени (а если с ней и/или почками уже не всё хорошо, то это и ещё сложнее). Альтернатива - привести цитокины в порядок при помощи методики Шевченко.
Она целиком и полностью блокирует копирование вириона в дочернии клетки пораженных вирусом клеток при делении. И одновременно, она приводит в чувство цитокинные молекулы (что не удивительно, ведь в синтезе большей части их играют немалую роль полиненасыщенные жирные кислоты, особенно арахидоновая, донатором которой является предлагаемая смесь), не давая новым незваным гостям вторгаться в больших объёмах а делая клеточный иммунитет ближе к состоянию как у Пети. Только тогда, когда для контроля над вирусами не будет нужно сильной активации гуморального иммунитета (т.к они и не осели новые и не скопировались в новые клетки из старых, отживших срок клеток), не будет аутоиммунного вторичного повреждения, можно увидеть заветный минус и в экспресс-тесте и в неподдельных ИФА и блоте. Срок лечения от 2х до 5 лет, по уже названным причинам.
Другой вариаент, приём препаратов витамина Д3 при его дефиците, т к зачастую, при низкой активности цитокинов, именно этого витамина не хватает.
В подтверждение своих слов о роли цитокинов, вялом изначальном иммунном ответе и вызванной самим ВЭБ вторичной иммуносупрессии (читай - прогрессировании ПИДС) хочу скинуть скриншот из документа
Разработан: ФГБУ НИИДИ ФМБА России
Внесен: ФГБУ НИИДИ ФМБА России
Принят и введен в действие: Утвержден на заседании Профильной
комиссии 9 октября 2013г.
Введен впервые: 2013г.
К излюбленному вич-ортодоксами понятию “мракобесие” сей документ тоже никак не привязать.
Из всего вышеизложенного следует простой и незатейливый вывод: пользуясь тем, что в современных условиях практически поголовно имеет место неспецифическая иммуносупрессия (из-за низкого качества прохимиченных вдоль и поперёк продуктов питания, лишённых витаминов, минералов и аминокислот; бешеного темпоритма, усталости, стрессов и неумения на них реагировать должным образом - ведь убивает не столько сам стресс, сколько отношение к нему. И это не говоря ещё о промышленных выбросах, курении, алкоголе и наркотиках у некоторых лиц); тем, что тривиальные вирусы, знакомые всем, могут быть вовремя не обезврежены и включить каскад аутоиммунных процессов (аутоповреждений) и вторичных супрессий иммунитета; нам зачастую выдают антигены ВЭБ, за антигены ВИЧ. Суммарный итог медленного воздействия ВЭБ и неспецифических факторов, снижающих иммунитет, на организм с изначально неадекватным и запаздывающим цитокиновым ответом нам выдают за СПИД. Это происходит сплошь и рядом. При этом в блоте плюсуют антитела к вполне закономерно существующим антигенам ВЭБ (и в ряде случаев, к антигенам других герпесвирусов), а эту реакцию лживо выдают за антигены ВИЧ, прикрываясь понятием “разные последовательности”, соединяя праймеры с участками генома человека и размножая получившееся (измеряя вирусную нагрузку, которая в лучшем случае может отражать величину и размах аутоповреждений, имеющихся у лиц с более сильной супрессией иммунитета, из-за которой нахождение больших кол-в антигенов вирусов (любых) организме вообще является возможным и приводит к аутоиммунности. С чисто практической точки зрения, различные стёртые формы ВЭБ, хронические и затяжные, не всегда могут быть должным образом идентифицированы. Мононкклеозный синдром протекает в этих случаях нетипично. Именно эта ситуация по своему описанию соответствует тому, как описывают ВИЧ и недомогания, с ним якобы связанные. И именно у таких лиц появляются аутоповреждения и им ставят диагноз “вич-инфекция”. После же поставленного “диагноза”, если ВЭБ и находят в процессе обследования в спид-центре, то уже ставится ВЭБ на фоне ВИЧ и всё шито-крыто. Также, как у человека с рецидивирующим в течении 5 лет ВЭБ, который год назад ещё был вич-негативен, а сейчас при сильном обострении заболевает тем же раком носоглотки (назофарингеальная карцинома) и имеет аутоиммунное повреждение из-за больших кол-в антигенов ВЭБ и антител к ним, приводящее к вич-положительности, а также низкий ИС по причине миграции Т-хелперов к воспалённому опухолевому очагу, ставится ВИЧ в стадии СПИД и ВЭБ на фоне ВИЧ. Просто вся хронология меняется местами и о изначальном ВЭБ у больного элементарно помалкивают. ВИЧ первично и никак по другому , ну и что с того то, что вич-позитивность появились спустя 4 года, как человек болеет ВЭБ и его нынешнее состояние ассоциировано с ВЭБ, а в блоте антигены ВЭБ? Во всём конечно же виноват вич…. Такая вот игра в напёрстки, господа. Это уже классика.
Полный текст:
1. Азовцева О.В. Особенности течения герпетической инфекции на фоне ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2010, 2 (3): 37-41.
2. Аистова Л,Г., Проваторов В.Я., Калуцкий П.В. Встречаемость вирусов герпетической группы у ВИЧ-инфицированных лиц. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2015, 29 (4): 57-60.
3. Боровская Н.А., Маркелова Е.В., Скляр Л.Ф. Клиника и диагностика острой инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. Тихоокеанский медицинский журнал. 2010, 3: 65-67.
4. Гилева Р.А., Хохлова З.А., Чечет Ю.С., Арсененко А.С., Поволоцкая Л.М. Клиниколабораторная характеристика инфекционного мононуклеоза, обусловленного вирусом Эштейна-Барр. Казанский медицинский журнал. 2014, 95 (5): 722-725.
5. Горяйнова Л.К. Герпесвирусные инфекции. Поликлиника. 2013, (5): 25-28.
6. Давидович Г.М., Карпов И.А. Клиническое течение вирусной инфекции Эпштейна-Барр у пациентов с ВИЧ. Рецепт. 2007, 4: 115-117.
7. Калинина Н.М., Дрыгина Л.Б., Горейко Т.В. Современные представления об иммунопатогенезе инфекции, вызванной вирусом Эштейна-Барра. Инфекция и иммунитет. 2011, 1 (2): 121-130.
8. Краснов М.В. Инфекционный мононуклеоз у детей. Современные проблемы науки и образования. 2015, 2: 63-65.
9. МакашеваЕ.В.,КонончукО.Н.,АксеноваВ.Я.,ИвановаН.И.,ЧерныхЕ.Р.,Копылова И.Ф., Сафонов А.Д. Клинико-иммунологические проявления туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией в Кемеровской области. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007, 6: 59-62.
10. Медведев А.Ю., Валишин Д.А. Этиологические особенности ангин у больных, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра. Медицинский вестник Башкортостана. 2011, 6 (3): 88-90.
11. Мордык А.В., Ситникова С.В., Пузырева Л.В., Радул В.В. Эпидемическая ситуация по туберкулезу и ВИЧ-инфекции в Омской области с 1996 по 2013 гг. Медицинский альманах. Эпидемиология. 2014, 32 (2): 62-64.
12. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Новикова В.И. Иммунодефицитные инфекционные болезни. Медицинские новости. 2011, 5: 6-13.
13. Пасечник О.А., Стасенко В.Л., Матущенко Е.В., Пиценко Н.Д. Клинико- эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции в Омской области. Современные проблемы науки и образования. 2015, (3): 88-92.
14. Пивник А.В., Пархоменко Ю.Г., Кривополов ЮЛ. Соматические проблемы ВИЧ-медицины: СПИД-ассоциированные лимфомы. Онкогематология. 2007, 3: 27-37.
15. Пивник А.В., Шаркунов Н.Н. Лимфома Ходжкина. Медицинский совет. 2013, 5-6:92-97.
16. Пичугина Л.В., Черноусова А.Д., Пинегин Б.В. Особенности системы IFN-y у пациента с высоким рецидивированием простого герпеса. Цитокины и воспаление. 2005, 4 (3): 28-30.
17. Ратникова Л.И., Рухтина О.Л., Кинзерская Н.Г. Современные диагностические и клинические аспекты инфекции, обусловленной вирусом Эпштейна-Барра. Известия высших учебных заведений. Уральский регион. 2012,4: 197-201.
18. Сафонов А.Д., Копылова И.Ф., Конончук О.Н., Краснов А.В., Матущенко А.А., Шулькина Е.К. Анализ эпидемиологических особенностей сочетанной формы туберкулеза и ВИЧ-инфекции на территориях, существенно отличающихся уровнем пораженное™ населения вирусом иммунодефицита человека. Омский научный вестник. 2006, 3 (37), III: 228-234.
19. Сафонов А.Д., Краснов А.В., Матущенко А.А., Арсененко Л.Д., Запарий Н.С. Герпетическая инфекция: клиника, диагностика, некоторые аспекты терапии у ВИЧ-инфицированных. СПб, Лисе, 2005.
20. СвинцоваТ.А., СобчакТ.А., Корочкина О.В., Кравченко Г.А., Новиков В.В. Значение показателей иммунного ответа у больных ВЭБ-инфекционным мононуклеозом в прогнозировании течения и эффективности противовирусной и иммунокорригирующей терапии. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013,1:7-14.
21. Степанова Е.В. Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2009, 1 (2): 16-30.
22. Степанова Е.В. Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2010, 2 (1): 23-36.
23. Хайретдинов Р.К., Давыдкин И.Л., Кривова С.П., Данилова О.Е., Степанова Т.Ю., Рогова О.Е., Анисимова Е.В. Неходжкинские лимфомы у ВИЧ-инфицированных больных на фоне ВААРТ. Гематология и трансфузиология. 2014, 59 (1): 126-128.
24. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Роль вируса Эпштейна-Барра в онкогенезе. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2014, 3: 75-86.
25. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Современные подходы к лечению Эпштейна-Барра вирусной инфекции у взрослых. Лечащий врач. 2011, 2: 98.
26. Яковлева Л.С., Сенюта Н.Б., Степина В.Н. Вирус Эпштейна-Барра у больных раком носоглотки: варианты гена lmpl, гуморальный ответ и клинические проявления болезни. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2012, 23 (1): 54-61.
27. Cohen J.I. Bening and malignant Epstein-Barr virus-associated В-cell lymphoproliferative diseases. Semin Hematol. 2003, 40 (2): 116-123.
28. David A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas. New Engl. J. Med. 2004, 350 (13): 1328-1337.
29. Gulley M.L., Tang W. Laboratory assays for Epstein-Barr virus-related disease. J. Mol. Diagn. 2008, 10 (4): 279-292.
30. Hudnall S. D., Chen, T., Allison P. et al. Herpesvirus prevalence and viral load in healthy blood donors by quantitative real-time polymerase chain reaction. Transfusion. 2008, 48 (6): 1 ISO-1187.
31. Leigh R., Nyiijesy P. Genitourinary manifestations of Epstein-Barr virus infections. Curr. Infect. Dis. Rep. 2009, 11 (6): 449-456.
32. Moore A.L., Youle M., Lipman M. et al. Raised viral load in patients with viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS. 2002, 16: 615-618.
33. Окаnо M. Epstein-Barr virus in patients with immunodeficiency disorders. Biomed. Pharmacother. 2001, 55 (7): 353-361.
34. P&thmanathan R., Prasad U., Sadler R. et al. Clonal proliferations of cells infected with Epstein-Barr virus inpreinvasive lesions related to nasopharyngeal carcinoma. New Engl. J. Med. 1995, 333: 693-698.
35. Ryan J.L. Fan H., Glaser S.L. et al. Epstein-Barr virus quantitation by real-time PCR targeting multiple gene segments: a novel approach to screen for the virus in paraffinembedded tissue and plasma. J. Mol. Diagn. 2013, 6 (4): 378-385.
36. Sam C.K., Brooks L.A., Niedobitek G. et al. Analysis of Epstein-Barr virus infection in nasopharyngeal biopsies from a group at high risk of nasopharyngeal carcinoma. Int. J. Cancer. 1993, 53: 957-962.
37. Sitki-Green D., Edwards R.H., Webster-Cyriaque J. et al. Identification of Epstein-Barr virus strain variants in hairy leukoplakia and peripheral blood of a heteroduplex tracking Fssay. J. Virol. 2002, 76 (19): 9645-9656.
38. Tao Q., Srivastava G., Chan A.C. et al. Evidence for lytic infection by Epstein-Barr virus in mucosal lymphocytes instead of nasopharyngeal epithelial cells in normal individuals. J. Med. Virol. 1995,45:71-77.
39. Young L.S., Rickinson A.B. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat. Rev. Cancer. 2004, 4: 757-768.
Пузырева Л.В., Сафонов А.Д. ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ ВИРУСОМ ЭПШТЕЙНА-БАРРА, У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии (ЖМЭИ). 2016;(6):108-116.
Puzyreva L.V., Safonov A.D. INFECTIONS CAUSED BY EPSTEIN-BARR VIRUS IN HIV-INFECTED PATIENTS. Journal of microbiology epidemiology immunobiology. 2016;(6):108-116. (In Russ.)
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
- 4667
- 3,9
- 0
- 2
Обратите внимание!
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Исследования в области происхождения злокачественных опухолей, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней, ведутся с XIX века. Работая в области молекулярной вирусологии, Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в исследованиях 1970-х гг. сделали открытие, которое по-новому осветило долго остававшуюся дискуссионной проблему этиологии опухолей у человека и животных. Согласно полученным результатам, неконтролируемый рост клеток, образующих опухоль, вызывается не только проникающим в клетку извне онковирусом, но и внутренними процессами в самой клетке. Вармус доказал, что нормальные гены роста клетки вследствие случайных спонтанных мутаций под воздействием химических канцерогенов или, порой, процесса старения могут изменять свою молекулярную структуру и таким образом превращаться в протовирусы онкогенной природы. За открытие клеточного происхождения онкогенных протовирусов Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в 1989 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [1].
Один из самых распространённых вирусов в человеческой популяции — вирус Эпштейна-Барр (рис. 1) — был открыт и описан в 1964 году двумя английскими вирусологами: Майклом Эпштейном и Ивонной Барр. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — член семейства герпесвирусов [6, 7]. В инфицированных клетках вирусная ДНК, как правило, не встроена в клеточный геном, а находится в ядре в виде замкнутого кольца (эписомы). Биологическое значение интеграции ВЭБ в геном клетки остается неясным. Высказываются предположения, что эписомная ДНК необходима для реализации полноценной репликации ВЭБ, завершающейся формированием вирусных частиц [8].
Рисунок 1. Структура вириона вируса Эпштейна-Барр. Вирион ВЭБ построен таким образом, что вирусная нуклеиновая кислота окружена белковой оболочкой (капсидом), образуя вместе с ней структуру, получившую название нуклеокапсид. Капсид имеет 25 граней и состоит из 162 субъединиц (так называемых капсомеров). Средние размеры вириона — около 150 нанометров. Снаружи вирусная частица покрыта двухслойной мембраноподобной оболочкой, именуемой суперкапсидом, или пеплосом. При этом между внешней мембраноподобной структурой и нуклеокапсидом располагается так называемая волокнистая оболочка, имеющая белковую природу и получившая название тегумент [8]. Рисунок с сайта viralzone.expasy.org.
В отличие от многих других герпесвирусов, вирус Эпштейна-Барр поражает в первую очередь эпителиальные клетки ротовой полости, глотки, миндалин. Здесь он размножается наиболее активно, и поэтому главным путём заражения вирусом являются поцелуи (вот и приехали). Наибольшее количество вирусных частиц находится в клетках эпителия около слюнных желез, и со слюной выделяется большое количество их. Не удивительно, что инфекционный мононуклеоз — самое распространённое заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна-Барр, — называют ещё болезнью поцелуев [9].
Входными воротами инфекции являются клетки ротовой полости и носоглотки [10]. ВЭБ проникает в В-лимфоидную ткань ротоглотки, а затем происходит его распространение по всей лимфатической системе организма. ДНК вируса попадает в ядро клеток, при этом белки ВЭБ предоставляют инфицированным В-лимфоцитам способность непрерывно размножаться в культуре. Вирус может делать клетки бессмертными [11].
После первой встречи человека с ВЭБ вирус в незначительном количестве сохраняется в организме хозяина в течение всей жизни. Однако если любой элемент иммунного ответа нарушен, даже незначительное количество ВЭБ-инфицированных клеток может преумножиться колоссально [12].
Инфицированные В-клетки могут значительное время находиться в миндалинах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной. С зараженными клетками ВЭБ распространяется по другим органам. В пораженных вирусом клетках возможно два вида развития: литический, приводящий к разрушению клетки-хозяина, и латентный (клетка заражена, но ничего не выдает нахождения вируса), когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах, эпителии носоглотки и слюнных железах. Кроме того, он способен проникать и в другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов (рис. 2а, 2б) [13].
Злокачественные лимфомы (например, увеличение лимфоузлов), согласно данным Международного агентства по изучению рака, составляют 3–4% среди всех регистрируемых в мире злокачественных новообразований [14]. Лимфомы делят на две основные группы: лимфома Ходжкина (20–30 % всех лимфом) и неходжкинские лимфомы (около 70%) [14, 15].
Неходжикинские лимфомы — это совокупность новообразований, в возникновении которых принимают участие различные агенты [18]. Первая группа — это вирусы, трансформирующие лимфоциты и другие клетки (ВЭБ, HHV-8). Вторая группа представлена факторами различной природы, вызывающими иммунодефицитные состояния. К таким факторам в первую очередь относится ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вызывающий у инфицированного лица подавление иммунитета в результате истощения пула Т-лимфоцитов CD4+ и возникновение СПИДа. В третью группу входят некоторые инфекции, (например, H. pylori), которые увеличивают риск возникновения лимфом на фоне вызываемой ими хронической стимуляции иммунной системы и постоянной активации лимфоцитов [17].
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в патогенезе ВЭБ-ассоциированных патологий чрезвычайно важную роль играет вредный LMP1 — латентный мембранный белок 1, кодируемый одноименным геном (LMP1). Он обладает свойствами онкобелка и функционирует как постоянно активный псевдорецептор. Он способен изменять В-лимфоциты человека [19].
Есть предположение, что аминокислотные замены, накапливающиеся в LMP1, по-видимому, также вносят свой вклад в возникновение опухолей. Механизм этого процесса окончательно не установлен, но предполагается, что усиленный трансформирующий эффект мутированных LMP1 может представлять важную составляющую этого процесса. При этом показано, что различия в последовательности гена LMP1 могут определять агрессивный географически локализованный генотип ВЭБ [21].
Из известных механизмов действия LMP-2 (второй из братьев семейства LMP), расположенного на противоположном конце линейного генома, упоминается лишь способность этих белков совместно повышать сигнальную трансдукцию в ВЭБ (+) клетках [19].
По данным Харальда цур Хаузена, связь между вирусом и раковым заболеванием считается установленной при определении следующих критериев:
- эпидемиологические доказательства того, что вирусная инфекция является фактором риска для развития специфической опухоли;
- присутствие и сохранение генома вируса в клетках опухоли;
- стимуляция пролиферации клеток после введения генома (или его части) вируса в ткани культуры клеток;
- демонстрация того, что геном возбудителя индуцирует пролиферацию и злокачественный фенотип опухоли [19].
Однако канцерогенность ВЭБ далеко не однозначна. Несмотря на то, что кодируемые вирусом продукты способны вызывать пролиферацию инфицированных клеток, ведущую к возникновению лимфом у больных с иммунодефицитом, эти клинически агрессивные опухоли довольно часто поликлональны и подвергаются регрессии при восстановлении иммунного ответа на ВЭБ. Такие опухоли как лимфома Беркитта (ЛБ) и лимфома Ходжкина (ЛХ) встречаются не только в ВЭБ-ассоциированных, но и в ВЭБ-неассоциированных вариантах, что говорит о том, что патогенез этих новообразований связан не только с ВЭБ. Кроме того, злокачественные клетки больных ЛБ и ЛХ отличаются фенотипически от клеток ЛКЛ, полученных под воздействием ВЭБ in vitro, и не экспрессируют ряд белков, необходимых для трансформирующего роста. Эти находки позволяют предположить, что опухолевые клетки могут возникать и под воздействием факторов невирусного происхождения, а также зависеть от различных усиливающих рост клеток стимулов [17].
Лабораторная диагностика ВЭБ-инфекции базируется на цитологическом исследовании крови или костного мозга, серологических исследованиях и ПЦР. С помощью метода ПЦР можно определить ДНК вируса в плазме до клинических проявлений болезни, а репликация вируса в организме является показанием к противовирусной терапии и критерием эффективности проведенного лечения. Материалом для исследования служат слюна или рото- и носоглоточная слизь, соскоб эпителиальных клеток урогенитального тракта, кровь, спинномозговая жидкость, ткани опухоли и костный мозг. Как у больных ВЭБ, так и у носителей может быть получен положительный результат в ПЦР. Поэтому для их дифференцировки проводится количественный ПЦР-анализ для определения количества копий вирусного генома. У маленьких детей (до 1–3-х лет) по причине недостаточно сформированного иммунитета диагностика по антителам затруднительна, поэтому в данной группе пациентов в помощь приходит именно ПЦР. Однако в силу того, что ПЦР-анализ информативен только при размножении (репликации) вируса, то существует и определенный процент ложноотрицательных результатов (до 30%), связанный именно с отсутствием репликации в момент исследования. При этом важно сопоставление результатов клинических, серологических и молекулярных обследований в определении ВЭБ-инфекции, как причины имеющегося заболевания [1].
Специфическая профилактика (вакцинация) против ВЭБ не разработана, но проводятся клинические испытания. Основной проблемой при разработке вакцины является большое отличие в белковом составе вируса на разных фазах его существования. Впрочем, в настоящее время разрабатывается вакцина, которая содержит рекомбинантный поверхностный антиген gp350. После вакцинации первичная инфекция протекает субклинически, но собственно инфицирование человека не предупреждается. Кроме того, вырабатывающиеся нейтрализующие антитела не влияют на течение различных форм латентной инфекции, в том числе опухолей. Профилактические меры сводятся к укреплению иммунитета, закаливанию детей, мерам предосторожности при появлении больного в окружении, соблюдение правил личной гигиены.
Заключение
Широкое распространение ВЭБ с выраженным трансформирующим потенциалом среди населения планеты и редкого возникновения в инфицированной популяции связанных с этим вирусом опухолей с преимущественной их локализацией в определенных географических регионах позволяет сделать важный вывод. Подобно большинству опухолей иной вирусной природы, в патогенезе ВЭБ-ассоциированных новообразований важную роль играют дополнительные факторы, и одного ВЭБ недостаточно для возникновения опухоли. ВЭБ лишь инициирует пролиферацию инфицированных им клеток, а последующие события влияют на гистопатологический спектр возникающих неоплазий. Одним из важнейших факторов, в значительной степени определяющих возникновение ВЭБ-ассоциированных опухолей, служит выраженная иммуносупрессия (врожденная, ятрогенная или индуцированная любой вирусной инфекцией, и в первую очередь ВИЧ), приводящая к утрате функции иммунного распознавания клеток, инфицированных ВЭБ.
Таким образом, несмотря на многолетнее изучение связи ВЭБ с опухолями человека, вопрос о роли вируса в их возникновении до конца не изучен. Раскрытие механизма злокачественной трансформации вирусом, персистирующим в латентном состоянии более чем у 90% населения планеты, — задача чрезвычайно сложная. Однако технические достижения последних лет, существенно повысившие специфичность исследований, позволяют надеяться, что детали ВЭБ-ассоциированного канцерогенеза будут выяснены.
Читайте также:
