Хламидийный конъюнктивит лечение азитромицином

За период с января 2006 г. по январь 2008 г. в консультативном офтальмологическом центре ГКБ № 1 г. Новокузнецка обследовано и пролечено 23 больных с хламидийными конъюнктивитами. Причина направления больных на консультацию - отсутствие эффекта от проводимого лечения в поликлиниках. Диагноз хламидийного поражения глаз был установлен на основании клинической картины, подтверждённой исследованием соскоба с конъюнктивы и серологическими исследованиями - иммуноферментным анализом (ИФА). Наблюдалось 3 детей (2, 7 и 12 лет), остальные пациенты - люди трудоспособного возраста от 19 до 51 лет. Мужчин было 14 (60,7 %), женщин - 9 (39,6 %). У 13 человек (56,5 %) выявлено сопутствующее урогенитальное хламидийное поражение.

Больные обращались к нам в различные сроки от появления первых симптомов конъюнктивита: от 2 недель до 3 лет. В большинстве случаев (69,5 %) имелись хронические и осложнённые формы заболевания. У 16 человек (69,5 %) конъюнктивит был двусторонним. По клиническому течению в 11 случаях (47,8 %) наблюдалась фолликулярная форма болезни, у 6 пациентов (26,1 %) конъюнктивит протекал по инфильтративному типу, у 6 (26,1 %) - в виде папиллярной формы. Заболевание осложнилось у 5 человек (21,7 %) мелкоточечным субэпителиальным кератитом, у 1 пациента наблюдался стромальная инфильтрация роговицы, сопровождающаяся сосудистым паннусом. Кроме того, у 5 больных (21,7 %) развились такие осложнения как двусторонний блефарит, у 4 (17,4 %) - эписклерит. Проведённая проба Ширмера выявила выявила в 17,4 % наблюдений нарушение слёзопродукции.

Поскольку заболевания глаз, вызванные хламидиями, склонны к затяжному, рецидивирующему течению, сопровождаются многочисленными осложнениями и часто связаны с урогенитальным хламидиозом, лечение этой патологии до настоящего времени продолжает оставаться трудной задачей. Основной принцип терапии этих поражений - лечение совместно с дерматовенерологом, геникологом или урологом, рациональное сочетание общего и местного применения эффективных антибиотиков, иммунокорригирующих средств.

С целью этиотропного воздействия нами применялись препараты с выраженной антихламидийной активностью. Для местного лечения использовались современные эффективные антибиотики, которые хорошо проникают в ткани глаза: витабакт, колбиоцин, флоксал, окацин, ципрофлоксацин (ципролет, ципромед).

Применение колбиоцина нередко приводило к местной токсико-аллергической реакции, появлению эпителиопатии, что вызывало необходимость отмены препарата и назначения кромогексала или лекролина. Витабакт также в некоторых случаях вызывал местное раздражение и аллергию. Наилучшей переносимостью, по нашим наблюдениям, обладают ципромед и окацин. Наиболее часто мы назначали ципромед (ципрофлоксацин) - самый активный фторхинолон в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Имея в качестве консерванта молочную кислоту, ципромед практически не вызывает дискомфорта при инстилляциях в глаза. Препарат ингибирует фермент ДНК - гидразу бактерий, вследствие чего нарушается репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий. Ципромед действует как на размножающиеся микроорганизмы, так и на находящиеся в стадии покоя. Преимущества этого препарата очевидны:

1. быстрое проникновение и высокая концентрация в тканях глаза;
2. широкий спектр антибактериальной активности, что немаловажно, так как хламидийное поражение может осложняться другой инфекцией;
3. высокая активность в отношении возбудителей бактериальных и хламидийных инфекций;
4. разрешён к применению у детей с 1 года.

При сопутствующих роговичных проявлениях дополнительно использовался солкосериловый глазной гель. Если имелось выраженное угнетение выработки слезы (показатели пробы Ширмера не более 3-4 мм), проводилась слёзозаместительная терапия: офтагель или видисик 2-3 раза в день. У 2 больных с упорным течением заболевания применялось лазерное воздействие на фолликулы конъюнктивы.

Системное лечение антибиотиками проводилось 10 - 12 дней, но при экстраокулярном хламидиозе - до 3 недель. Предпочтение отдавалось фторхинолонам (не применялись у детей, так как кумулируются в хрящевой ткани) и макролидам. Одновременно назначалась противогрибковая, десенсибилизирующая, иммунотропная терапия.

Выраженный терапевтический эффект наблюдался от комплексного применения препаратов ципромед в инстилляциях 5 - 6 раз в день и ксенаквина (ломефлоксацина) внутрь по 400 мг 1 раз в день (10 дней). Химическое строение ксенаквина и его физико-химические свойства обеспечивают устойчивость молекулы ломефлоксацина к биотрансформациям в организме и существенно оптимизируют его фармокинетику. Клиническое выздоровление наступило у 9 из 11 больных (82 %), пролеченных такой комбинацией препаратов. Критериями выздоровления являлись исчезновение инфильтрации конъюнктивы и роговицы, регрессия фолликулов. Другие 9 взрослых пациентов пролечены сумамедом (азитромицином) внутрь и ципромедом местно с аналогичным лечебным эффектом.

У детей местно использовали ципромед, а в качестве системной антибиотикотерапии сумамед в возрастной дозе внутрь.

Средние сроки выздоровления составили 17,8 ± 0,2 суток (для сравнения, при лечении препаратами тетрациклинового ряда, по данным М.Т. Азнабаева с соавт., 2003 г., эти сроки составляют 25,9 ± 0,8 дней).

Таким образом, полученные результаты подтверждают высокую эффективность ципромеда, ксенаквина, сумамеда в комплексном лечении хламидийных конъюнктивитов.

Профессор Томас Керхер, д.м.н. Д.Ю. Майчук, профессор Ю.А. Иванишко, И.Н. Околов

На отечественный рынок препарат выведен компанией Thea, известным в Европе производителем различных лекарственных форм в офтальмологии, среди которых значительное место занимают препараты для лечения инфекционных заболеваний глаз как вирусной, так и бактериальной этиологии.

Молекула азитромицина была создана в 1980 г. хорватскими учеными. С 1986 г. препарат продается на мировом фармацевтическом рынке. По спектру антибактериальной активности докладчик отметил высокую эффективность азитромицина в отношении грамположительных микроорганизмов, т.н. цепочных, к которым, прежде всего, относятся стрептококки, а также в отношении некоторых видов грамотрицательных бактерий, особенно гемофильной палочки, являющейся основным возбудителем конъюнктивитов у детей раннего возраста.

И.Н. Околов подробно рассказал об этапах исследований препарата, а также остановился на фармакокинетических параметрах азитромицина, которые позволяют использовать препарат короткими дозами и однократно.

Докладчик отметил, что азитромицин применяется в лечении блефаритов и кератитов хламидийной этиологии. Препарат также используют для профилактики послеоперационных осложнений при факоэмульсификации, в эксперименте в рефракционной хирургии.

По словам профессора Керхера, азитромицин ранее не использовался в офтальмологии. Препарат применялся в педиатрии, гинекологии, ЛОР специалистами, а также для лечения пневмонии. Действие антибиотика направлено на подавление бактериальных рибосом, за счет ингибирования матричной РНК — на подавление синтеза белков. Молекулярная структура представляет собой замкнутое кольцо, состоящее из атомов углерода и двух атомов азота, которые обеспечивают легкое проникновение препарата сквозь межклеточные мембраны.

Антибиотик используется в конъюнктивальной поверхности (около 16 см2), т.к. именно на эту зону приходится основная бактериальная нагрузка. При применении азитромицина на поверхности глаза должны соблюдаться следующие требования: непродолжительная по времени терапия; незначительная доза препарата в силу ограниченности бактериальной нагрузки; контроль за терапевтическим эффектом препарата.

Профессор Томас Керхер

Конъюнктивит среди детей — заболевание распространенное, наиболее часто встречается на первых месяцах жизни и является основной причиной обращений к офтальмологам первичного звена. За год у одного ребенка из восьми случается один эпизод конъюнктивита.

При заболевании конъюнктивитом микрофлора у детей отличается от микрофлоры у взрослых. Кроме того, в отличие от взрослых, у детей наблюдается одна особенность клинической картины: глаз может быть не только красным, но и бледным, без гиперемии, при этом конъюнктивит очень выражен. Для заболевания характерны такие симптомы, как слезотечение, ощущение инородного тела; появляется гнойное отделяемое; процесс переносится с одного глаза на второй. Целью медикаментозного лечения конъюнктивита является предотвращение осложнений, которые могут угрожать зрению, а также снижение риска реинфекции.

Докладчик обратил внимание присутствующих на такие особенности азитромицина, как непродолжительный режим применения — по одной капле 2 раза в день в течение 3-х дней, монодозовая расфасовка, что подразумевает отсутствие консервантов.

Препарат имеет широкий спектр действия. Азитромицин быстро проникает в ткани, и на протяжении длительного времени обеспечивается его концентрация в клетках. Антибиотик захватывается фагоцитами и лейкоцитами переносится в очаг воспаления. Профессор Керхер особо отметил, что через две недели после применения антибиотика в конъюнктиве и роговице препарат еще определяется, именно поэтому азитромицин показан и для лечения блефарита. Исследования на животных показали, что при 3-дневном применении азитромицина у кролика была достигнута высокая концентрация, что препарат имеет выраженный бактерицидный эффект, широкий спектр действия, с чем связаны большие возможности его применения в офтальмологии.

Исследования азитромицина при бактериальном конъюнктивите, проведенные на большой группе пациентов всех возрастных групп в 8 странах мира, также показали более высокую клиническую эффективность препарата по сравнению с тобромицином. Хорошие результаты были получены в лечении азитромицином детей, зараженных трахомой. Высокая концентрация препарата в тканях глаза на протяжении длительного времени позволяет успешно применять азитромицин и при лечении хронических заболеваний, таких как блефарит.

Докладчик высказал точку зрения, что идеальными пациентами для назначения азитромицина являются дети до 7 лет, пожилые люди, пациенты с аллергией (трехдневное лечение азитромицином предшествует лечению аллергического поражения), активные и занятые молодые люди с подострым конъюнктивитом, а также носители контактных линз. Д.Ю. Майчук выделил эти группы пациентов, т.к. в силу различных причин именно нечастое закапывание является тем положительным фактором, который привлекает пациентов.

В случае нозологических поражений, по мнению докладчика, азитромицин в сочетании с другими лекарственными препаратами следует применять при следующих заболеваниях:

– бактериальных конъюнктивитах;
– хламидийных конъюнктивитах (азитромицин является самым мощным препаратом для лечения хламидии, поэтому 3 курса по 3 дня будет вполне достаточным лечением);
– аденовирусных конъюнктивитах для подстраховки от бактериальной инфекции;
– герпетическом кератоконъюнктивите;
– аллергии;
– конъюнктивите неясной этиологии;
– блефароконъюнктивите.

В заключение Д.Ю. Майчук обратил внимание, что азитромицин не используется при эридоциклитах, увеитах, кератитах, ассоциированных с контактными линзами, язве роговицы, инородных телах, а также при подготовке к хирургии катаракты.

Обсуждаемая тема вызвала живой интерес слушателей. После каждого выступления докладчики отвечали на многочисленные вопросы участников симпозиума.

Аннотация научной статьи по ветеринарным наукам, автор научной работы — Гусов Р. М., Нуралова И. В., Гусова Б. А.

В работе сообщается о результатах гистологических исследований роговицы и конъюнктивы, проведенных с целью определения эффективности лечения хламидийного поражения глаз кроликов разработанным глазным гелем азитромицина . Гистохимически на срезах тканей глаза и в соскобах с конъюнктивы сопоставлена эффективность разработанного геля с препаратом сравнения.

Похожие темы научных работ по ветеринарным наукам , автор научной работы — Гусов Р. М., Нуралова И. В., Гусова Б. А.

УДК 615.454 457:579.882.015.14

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ АНТИХЛАМИ ДИЙНОЙ АКТИВНОСТИ ГЛАЗНОГО ГЕЛЯ АЗИТРОМИЦИНА

И.В. НУРАЛОВА2 Б.А. ГУСОВА1

1> Пятигорский филиал Волгоградского государственного медицинского университета

г) ФГУ Государственный научноисследовательский испытательный институт военной медицины МО РФ, г. Санкт-Петербург

В работе сообщается о результатах гистологических исследований роговицы и конъюнктивы, проведенных с целью определения эффективности лечения хламидийного поражения глаз кроликов разработанным глазным гелем азитромицина. Гистохимически на срезах тканей глаза и в соскобах с конъюнктивы сопоставлена эффективность разработанного геля с препаратом сравнения.

Ключевые слова: азитромицин, глазной гель, хламидийная инфекция, морфологические исследования, люминесцентная микроскопия

Введение. Хламидийные поражения в настоящее время являются одной из серьезных медико-социальных проблем и превосходят по частоте многие заболевания, уступая место респираторным вирусным инфекциям [1]. Учитывая высокую этиологическую роль хламидий в патологии человека, ВОЗ рассматривает хламидиозы как одну из актуальных проблем медицинской науки и здравоохранения [2].

По данным литературы ежегодно в нашей стране хламидийным конъюнктивитом заболевают около 1,5 млн. человек. Частота конъюнктивитов хламидийной этиологии колеблется от 10 ДО 20% всех конъюнктивитов у взрослого населения [3]. На сегодняшний день во многих развитых странах прослеживается стойкая тенденция к росту глазной хламидийной инфекции и значительное омоложение пораженного контингента [4]. Кроме того, наблюдается значительный рост резистентности микроорганизмов, вызывающих поражения глаз, к часто применяемым в офтальмологической практике антибактериальным препаратам [5, 6].

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости использования при создании антибактериальных препаратов для лечения офтальмохламидиоза высокоэффективных антибиотиков. Одним из таких антибиотиков, обладающих высокой антихламидийной активностью и ранее не применявшихся в офтальмологической практике, является азитромицин [7, 8]. Все упомянутые факты явились основанием выбора азитромицина в качестве антимикробного агента в разработанном глазном геле.

Целью данной работы явилось проведение гистологических и гистохимических исследований конъюнктивы и роговицы глаз кроликов, инфицированных хламидиями с целью подтверждения данных об антихламидийной активности разработанного геля азитромицина, полученных нами ранее при проведении предварительных фармакологических исследований.

Модель хламидийного конъюнктивита воспроизводили путем однократной интраконъ-юнктивальной инъекции 0,1 мл 5% суспензии оболочек желточных мешков куриных эмбрионов, зараженных штаммом серотип L-2 Chlamydia trachomatis. Предварительно проводилась местная анестезия путем двукратной инстилляции 1% дикаина.

Инфицированные животные в эксперименте были разделены на четыре группы следующим образом: терапию первой группы проводили гелем азитромицина \%, второй — препаратом сравнения - мазью эритромицина юооо ЕД в 1г, третья группа служила контролем активности основы геля, четвертая - контролем без лечения.

Ежедневно гель азитромицина, мазь эритромицина и основу геля в объеме 0,15 мл с помощью стерильного шприца (без иглы) вводили в конъюнктивальный мешок двукратно с интервалом в десять часов.

Во время эксперимента наблюдали за лабораторными животными и отмечали, что общая толерантность, определяющаяся по изменениям поведения (агрессивность, вялость), общее состояние (аппетит, вес, внешний вид, состояние шерсти) не изменялись. По окончании эксперимента животных выводили из опыта под гексеналовым наркозом (2030мг на 1кг веса) путем введения в ушную вену воздуха.

Для проведения гистологических исследований энуклеированные глаза кроликов фиксировали в ю% растворе формалина, затем по общепринятой методике материал подвергали обезвоживанию и заливали парафином. Готовили гистологические срезы конъюнктивы и роговицы толщиной 3-5 мкм и окрашивали их гематоксилином и эозином. Готовые препараты просматривали на лабораторном микроскопе Ьеиа МТ 2500 с фоторегистрацией получаемых изображений.

Готовые препараты микроскопировали на лабораторном микроскопе Ьеюа МТ 2500 с масляной иммерсией, при ультрафиолетовом освещении, с увеличением 630 крат. Для оценки результатов иммунофлуоресцентной микроскопии использовали общепринятую шкалу, представленную в следующей таблице.

Шкала оценки результатов флуоресцентной микроскопии

Кол-во + Описание флуоресценции Количество элементарных телец в поле зрения

+ Люминесценция очень слабая, цвет неопределенный, возбудитель различим плохо До 10

Результаты и их обсуждение. При гистологическом исследовании, выполненном на 20 сутки эксперимента, выявлено, что при применении обоих вариантов лечения хламидийной инфекции антибиотиками (азитромицином и эритромицином) сохранялись незначительные очаги поражений роговицы и конъюнктивы; но, вместе с тем, в зависимости от варианта терапии они существенно различались по своей выраженности.

При терапии гелем азитромицина были выявлены дистрофически измененные клетки многослойного плоского неороговевающего эпителия роговицы с просветленной цитоплазмой, а также дезорганизация соединительной ткани с признаками воспалительной инфильтрации, единичными лимфоцитарно - макрофагальными инфильтратами в конъюнктиве.

При применении эритромициновой мази выявляли отек боуменовой мембраны, разво-локнение коллагенового матрикса и активацию фибробластов в собственной пластинке роговицы кролика; гистологические изменения в конъюнктиве характеризовались неоваскуляризаци-ей, наличием очаговых дистрофических изменений эпителия, в некоторых клетках которого выявляли хламидийные включения. Изменения структуры конъюнктивы и роговицы на 20 сутки эксперимента представлены на рис. 1 и 2.

Из рисунка видно, что при гистологическом исследовании роговицы воспалительный процесс на 20 сутки при лечении эритромицином по степени выраженности и глубине хлами-дийного поражения был значительно тяжелее того, который выявлен при терапии азитромицином.

1 2 Pilc. 1. Изменение структуры роговицы кролика на фоне терапии гелем азитромицина (і) и мазью эритромицина (2) при лечении хламидийной инфекции.

Окраска гематоксилин - эозином. Увеличение х 400

На гистологических срезах конъюнктивы глаз кроликов, инфицированных С. trachomatis, лимфоцитарно - макрофагальный инфильтрат в субконъюнктивальной соединительной ткани на фоне лечения гелем азитромицина значительно менее выражен, чем в случае терапии мазью эритромицина, что видно на следующем рис. 2.

1 2 Рис.2. Изменения структуры конъюнктивы глаз кроликов при терапии хламидийного конъюнктивита гелем азитромицина (1) и мазью эритромицина(2) на 20 сутки эксперимента.

Окраска гематоксилин - эозином. Увеличение хюо

Для гистохимического исследования срезы роговицы обрабатывали антихламидийны-ми антителами, контрастировали синькой Эванса и родамином для выявления возбудителя в тканях глаза. Готовые препараты микроскопировали на лабораторном микроскопе при ультрафиолетовом освещении с фоторегистрацией получаемых изображений.

Проведение иммунофлуоресцентного исследования срезов роговицы показало принципиальные различия в эффективности проводимой антибактериальной терапии по степени контаминации роговицы микробными телами. Результаты исследования приведены на рис. 3.

Рис. 3. Снижение количества флуоресцирующих очагов пролиферации хламидий в роговице после терапии гелем азитромицина (1) и мазью эритромицина (2).

Обработка родоспецифичными антителами, меченными флуоресцеинизотиоцианатом с докраской родамином. Увеличение хюоо

Из рисунка видно, что у животных, леченных эритромицином, отмечали более выраженный отек тканей и существенно большее количество микробных тел на единицу площади среза, тогда как применение геля азитромицина способствовало снижению выраженности отека роговицы и существенно уменьшало количество флуоресцирующих микробных тел.

Кроме того, для изучения эффективности терапии гелем азитромицина были проведены соскобы с конъюнктивы века экспериментальных животных. Методика пробоподготовки описана выше.

Данные, отражающие изменения численности очагов пролиферации клеток хламидий, полученные в результате флуоресцентной микроскопии мазков, представлены в следующей таблице 2.

Динамика численности клеток С^гасЬотайв на фоне терапии хламид и иного конъюнктивита

Препарат/контроль Сроки наблюдения / численность возбудителя в поле зрения

4 день ю день 20 день

Контроль без лечения +++ ++++ ++++

Контроль с основой +++ ++++ ++++

Из таблицы следует, что количество клеток С^гасЬотайв в конъюнктиве на 20 сутки терапии азитромицином было меньше по сравнению с их численностью при лечении препаратом сравнения, что доказывает более высокую антихламидийную активность геля азитромицина.

В отдельном эксперименте на интактных глазах определяли местно раздражающее действие разработанного геля азитромицина, который в объеме 0,1 мл вводили в конъюнктивальную полость глаз кроликов. Визуально оценивали раздражающее действие по времени появления, степени выраженности, длительности сохранения гиперемии и отека конъюнктивы, бле-фароспазма, слезотечения и влиянию на роговицу.

Аппликация геля азитромицина на поверхность глаза вскоре после его нанесения вызывала слабо выраженную кратковременную гиперемию конъюнктивы глазного яблока и незначительный блефароспазм. Слезотечения, отека, изменений со стороны роговицы не наблюдалось. При гистологическом исследовании на срезах конъюнктивы и роговицы, на которые наносился гель, патологических изменений воспалительного или какого-либо другого характера

выявлено не было. Таким образом, нами показано, что при нанесении на интактный глаз гель азитромицина обладает слабо выраженным раздражающим действием, и переносимость тканями глаза предлагаемого геля вполне удовлетворительная.

Выводы. В результате проведенных исследований были сделаны следующие выводы:

• гистологические исследования срезов конъюнктивы и роговицы, инфицированных хламидиями глаз кроликов, позволили установить, что патологические изменения тканей при лечении гелем азитромицина выражены в меньшей степени, чем при терапии препаратом сравнения азитромицином;

• проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии у разработанного геля азитромицина выраженного местно раздражающего действия;

• с помощью гистохимического метода иммунофлуоресценции доказано снижение численности клеток хламидий в роговице глаза на фоне терапии гелем азитромицина.

Таким образом, данные, полученные в результате проведенных исследований, коррелируют с предварительными фармакологическими результатами и свидетельствуют об эффективности разработанного геля азитромицина при лечении хламидийного поражения глаз, что позволяет сделать вывод о перспективности внедрения предлагаемой лекарственной формы в офтальмологическую практику.

1. Messmer Е.М. Bacterial conjunctivitis - diagnosis and therapy update /Е.М. Messmer [et al.] // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2012. - Vol. 229, №5. - P. 529 - 533.

2. Henrichfreise B. Infections with Chlamydia trachomatis / B. Henrichfreise [et al.] // Med Monatsschr Pharm. - 2012. - Vol. 35, №6. - P. 209 - 222.

3. Особенности медикаментозной терапии хронического хламидийного конъюнктивита у детей / Л.П. Прозорная [и др.] // Клинич. офтальмология. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 25 - 30.

4. Майчук Ю.Ф. Современная терапия конъюнктивитов у детей / Ю.Ф. Майчук //Педиатрия приложение consilium medicum. - 2007.- №2. - С.80 - 87.

5. Khan М. A. Molecular characterisation of methicillin - resistant Staphylococcus aureus (MRSA) from keratitis patients: a microbiological analysis / M. A. Khan [et al.] // The British j. of ophthalmology. - 2010. -Vol. 94, № 8. - P. 994 - 998.

6. Kim S.J. Antimicrobial resistance and ophthalmic antibiotics: l-year results of a longitudinal controlled study of patients undergoing intravitreal injections. / S.J. Kim [et al.] // Arch. Ophthalmol.- 2011.- Vol.129, №9. - P. 1180 - 1188.

7. Mclean S. Effectiveness, tolerability and safety of azithromycin 1% in DuraSite for acute bacterial conjunctivitis / S. Mclean [et al.] // Patient preference and adherence. - 2010. - Vol. 13. - P.69- 76.

8. Garnock - Jones K. P. Azithromycin 1-596 ophthalmic solution: in purulent bacterial or trachomatous conjunctivitis / K. P. Garnock - Jones [et al.] // Drugs. - 2012. - Vol. 72, №3. - P.361 - 373.

SOME ASPECTS OF ANTICHIAMYDIAI ACTIVITY OF AZITHROMYCIN EYE GEL

11 Pyatigorsk branch of Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

a) Federal State Research Testing Institute qJ'Military Medicine of the Russian Federation

In this paper we report about the results of histological studies of the cornea and conjunctiva, conducted to determine the effectiveness of treatment of chlamydial eye disease rabbits developed eye gel azithromycin. The efficiencies of the developed gel are compared his-tochemically in sections of the eye and conjunctival scrapings with the initial medication.

Keywords: azithromycin ophthalmic gel, chlamydia infection, morphological study, fluorescence microscopy

В.А.Аковбян
НИИЭМ им Н.Ф.Гамалеи РАМН

V.A. Akovbyan
N.F. Gamaleya Research Institute of Experimental Medicine of the Academy of Medical Science of Russia

Немного истории: негонококковые уретриты

Со времени открытия Нейссером гонококка в 1879 году воспалительные урогенитальные заболевания, передаваемые половым путем, как бы разделились на две части те, которые вызывались гонококком (собственно гонорея) и так называемые неспецифические негонококковые уретриты (НГУ). Изучению этиологии НГУ было посвящено огромное количество исследований, причиной их назывались самые разнообразные патогены бактериальные, вирусные, микотические, трихомонадные, так называемые L-организмы и другие [4]. Эмпирически было установлено, что пенициллины, цефалоспорины и спектиномицин не приводят к клиническому выздоровлению НГУ, тогда как эритромицин, рифампицин, макролиды и фторхинолоны оказались достаточно эффективными. Объяснение этого явления стало возможным тогда, когда удалось установить, что одной из причин НГУ являются хламидии.

Макролиды

Азитромицин

Азитромицин является первым представителем подкласса азалидов, отличающимся по структуре от классических макролидов он имеет 15 членное макроциклическое кольцо, но присутствие в кольце метилированного азота придает ему особые свойства - высокую кислотоустойчивость, расширение спектра антимикробной активности, способность проникать через клеточную стенку [20]. Азитромицин был разработан специалистами фармацевтической компании PLIVA (Хорватия), патент на препарат был получен в 1980 г. Фармакокинетика и фармакодинамика препарата стали неожиданным открытием даже для самих создателей препарата после орального применения концентрация азитромицина в различных тканях и клетках оказалась в 100 и более раз выше, чем в крови; еще более высокая концентрация наблюдается в воспаленных тканях 21. Стало ясным, что данный препарат может оказаться эффективным против инфекционных агентов, располагающихся внутриклеточно, и поражающих ткани. Связывая азитромицин в лизосомах, клетки накапливали препарат, одновременно превращаясь в своеобразный резервуар, который способствовал значительному расширению времени полужизни препарата в тканях. Накопление азитромицина в больших количествах в фагоцитах создавало идеальные условия для доставки препарата к местам воспаления [24]. Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о том, что доставка азитромицина с помощью фагоцитов играет важнейшую роль в достижении клинического эффекта и позволяет справиться с большинством инфекций в пределах 5 дней [25].

Очень важно, что азитромицин, в отличие от эритромицина и кларитромицина, не ингибирует цитохром Р-450 и не влияет на метаболизм других препаратов в печени. Это имеет значение, поскольку азитромицин не взаимодействует с препаратами, расщепляющимися системой цитохрома Р-450 в печени при совместном назначении, 50% препарата выводится с желчью в неизмененном виде, а около 6% от дозы выводится с мочой в зависимости от путей введения и дозы [26].

Механизм действия

Антибактериальный эффект макролидов заключается в угнетении РНК-зависимого синтеза белков у чувствительных прокариотов. Азитромицин активен против многих грамположительных бактерий, включая Str. pneumoniae, Str. pyogenes [18,27]. Известно, что С. trachomatis, М. pneumoniae, L. pneumophila не реагируют на бета-лактамные антибиотики, поскольку у них нет соответствующих для этих антибиотиков рецепторов, так называемых пенициллинсвязывающих белков. Более того, С. trachomatis и М. pneumoniae не имеют клеточных стенок (в классическом представлении). Поскольку C. trachomatis является облигатным внутриклеточным патогеном, способность макролидов создавать высокие внутриклеточные концентрации, приводящие к угнетению синтеза белка микроорганизмами, значительно усиливает действие азитромицина против хламидий.

Фармакокинетика

Для некоторых антибиотиков, в частности, азитромицина, определение концентрации в сыворотке крови не является демонстративным показателем для оценки клинической эффективности, тогда как определение антибиотиков в клетках и тканях представляет трудную задачу. Особенности фармакокинетики азитромицина заключаются в том, что он концентрируется в местах воспаления более чем в сыворотке или неповрежденной ткани. Ключевые показатели фармакокинетики азитромицина представлены в таблице [28,29].

Таблица. Фармакокинетика азитромицина

Всасывание при приеме внутрь (%)	37
Максимальная концентрация в сыворотке, мкг/мл (1,4 при инфузии)	0,4
Время достижения максимальной концентрации (час) (1-2 при инфузии)	2-3
Время полужизни в сыворотке (час)	40
Объем распределения (л/кг веса)	31,1

После назначения внутрь азитромицин быстро всасывается: пик концентрации (0,4 мкг/мл) после приема 500 мг наступает через 2-3 часа. При внутривенном введении добровольцам 500 мг, 1, 2 и 4 г толерантность препарата была хорошей, а время полужизни Т1/2 составило более 60 часов [22]. Биодоступность внутривенной формы составляет 100%. Препарат продолжал определяться в крови через 192 ч после внутривенного введения 1 г, через 240 ч после введения 2 и 4 г. Высокая продолжительность периода полужизни связана с тем, что азитромицин характеризуется быстрым захватом клетками и тканями и медленным высвобождением из тканей. Есть еще одно свойство препарата, которое трудно объяснить с позиций сегодняшних знаний. Добавление сыворотки крови в среду Мюллера-Хинтона при изучении чувствительности микроорганизмов к азитромицину приводит к уникальному падению значений минимальной ингибирующей концентраций (МИК) азитромицина против St. aureus с 0,25 до 0,004 мкг/мл (уменьшение более чем в 60 раз), против S. pneumoniae с 0,12 до 0,004 мкг/мл (уменьшение в 30 раз), в отношении хламидий подобные данные не приводятся [30].

Тканевая и клеточная фармакокинетика

Концентрации азитромицина в тканях превышают таковые в сыворотке в 80-1000 раз [28,29]. Пик концентрации обычно наступает через 24-48 ч после назначения первой дозы. Отличие азитромицина от других макролидов в том, что высокие тканевые концентрации поддерживаются в течение многих дней после завершения лечения, это явление получило название постантибиотического эффекта. При однократном приеме 500 мг азитромицина концентрация препарата в миндалинах, легких, почках, простате, желудке была выше, чем 2 мкг/мл, причем она сохранялась на этом уровне в течение более чем 8 дней [31]. В этих же исследованиях показано, что Т1/2 азитромицина в простате составила 2,3 дня.

Исследования показали, что пероральное назначение азитромицина в дозе 500 мг в течение 3-х дней по результатам сопоставимо с 10-ти дневным назначением амоксициллина-клавуланата в дозе 625 мг 3 раза в день при лечении респираторных заболеваний [32].

В исследованиях in vitro показано, что азитромицин накапливается в различных клетках - полиморфноядерных лейкоцитах, макрофагах и фибробластах, причем концентрация препарата в фагоцитирующих клетках превышает его концентрацию в интерстициальной жидкости более чем в 200 раз, а в фибробластах в 4000 раз [33].

Таким образом, азитромицин характеризуется высокой антимикробной (антихламидийной) активностью, способностью проникать и накапливаться внутри клеток, дополнительно доставляться в очаги воспаления внутри макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов и не вступать во взаимодействие с другими одновременно назначаемыми лекарственными препаратами. Следует отметить, что все указанные свойства установлены только для оригинального препарата, т.е. впервые синтезированного и прошедшего цикл всех экспериментальных и клинических исследований. Единственным оригинальным препаратом азитромицина распространяемым в России и странах Восточной Европы, является Сумамед (PLIVA).

Оригинальный препарат всегда один, тогда как его воспроизведенных копий, т н генериков (дженериков) может быть множество. Многочисленные исследования показывают, что стандарты качества дженериков часто не соответствуют показателям оригинального препарата, а качество различных генерических препаратов неодинаково [35]. Основным требованием, предъявляемым к дженерикам, является необходимость его соответствия оригиналу по показателям биоэквивалентности. Это всегда необходимо учитывать при выборе лечебного протокола.

Лечение

Невозможность стандартизации условий культивирования хламидий создали определенные трудности для определения их чувствительности к антибиотикам. Кроме того, как и для других бактерий, полученные in vitro данные чувствительности хламидий к определенным антибиотикам не всегда соответствуют результатам их реального клинического применения. Поэтому, использование в настоящее время различных антибиотиков и схем лечения урогенитального хламидиоза основано, как на данных фармакокинетики и фармакодинамики, так и на результатах клинических наблюдений. В настоящее время имеется значительное число научных публикаций, посвященных лечению урогенитального хламидиоза. Препаратом сравнения для азитромицина почти всегда является доксициклин, как наиболее изученный и близкий по результатам лечения к азитромицину.

В упомянутых руководствах по лечению ИППП, рекомендуемая для лечения УХ доза азитромицина составляет 1 г внутрь однократно [1,2]. В зарубежных источниках не делается различий между лечением не осложненных и осложненных форм УХ, тогда как в отечественных методических материалах для лечения последних предлагается назначение препарата по 1 г раз в неделю, на курс З г [3]. Представляется целесообразным привести данные, обобщающие результаты крупных рандомизированных исследований. Огромный фактический материал, единый протокол исследования и статистическая обработка полученных результатов значительно повышают достоверность представляемых данных.

Lau и Qureshi провели метанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований по результатам применения азитромицина (1 г однократно) и доксициклина (100 мг дважды в день, 7 дней) у мужчин старше 15 лет и не беременных женщин, страдающих генитальной хламидийной инфекцией. Микробиологическое излечение оценивалось у 1543 пациентов, побочные эффекты у 2171. Оказалось, что микробиологическое излечение для азитромицина составило 97%, для доксициклина 98%, побочные эффекты наблюдались соответственно у 25% и 23% больных [37]. В другом сообщении были обобщены результаты 9 рандомизированных исследований - 1800 больных УХ мужчин и женщин. Клиническое излечение через 2 недели после окончания приема антибиотиков составило: у больных, получивших азитромицин 91,4%, доксициклин 92,7%; микробиологическое излечение 92,7% и 96,0% соответственно, причем статистически различия подтверждены не были. В этом же исследовании сообщается, что через 5 недель показатели микробиологического излечения у больных после азитромицина были выше, чем у больных, получавших доксициклин, в связи с большим количеством рецидивов в последнем случае [38]. Аналогичные результаты приведены в обзорах других авторов [39,40]. Если раньше специалисты воздерживались от назначения азитромицина беременным, то в настоящее время эти ограничения сняты, т к отсутствие тератогенного действия у этого антибиотика считается доказанным [17]. Об эффективности и безопасности применения азитромицина при лечении хламидиоза у беременных сообщают и отечественные исследователи [41].

Новые возможности и перспективы

Международные руководства по терапии инфекций передаваемых половым путем при выборе препарата требуют наличия активности в отношении основных возможных возбудителей, например С. trachomatis, N. gonorrhoae и т.д. Следует отметить, что отрицательные результаты ПЦР на наличие C. trachomatis в соскобах из эндоцервикального канала не исключают возможного инфицирования верхних отделов репродуктивной системы [1,2].

В 2001 году появились сообщения о новой схеме назначения азитромицина для лечения осложненных форм урогенитального хламидиоза препарат назначался внутрь по 1 г раз в неделю в течение 3-х недель, всего на курс З г [46] После приема азитромицина по данной схеме микробиологическое излечение у женщин составило 96,1%, у мужчин 97,8%, а у больных в группе сравнения, получавших доксициклин, эти показатели были соответственно 85,5% и 87,0%. Нежелательные реакции при назначении азитромицина наблюдались реже, чем доксициклина (2 и 12 % соответственно). Отдаленные результаты лечения УХ азитромицином по указанной схеме оказались следующими: в сроки до 2-х лет рецидивы наблюдались у 1,2% мужчин и 2,5% женщин; в группе сравнения (доксициклин) рецидивы отмечались у 7,8 и 10,2% мужчин и женщин соответственно [47]. Об успешном применении данной схемы назначения азитромицина сообщают и другие авторы [48]. Микробиологическое излечение в этом исследовании отмечалось у 87,1% мужчин и 89,3% женщин с осложненными формами хламидийной урогенитальной инфекции, клинический эффект был несколько ниже: 80,6% и 85,7% соответственно. При лечении не осложненных форм показатели микробиологического излечения были выше - у мужчин 93,1 и 90,5% у женщин.

При анализе клинических работ обращает на себя внимание, что разброс результатов эффективности при лечении хламидийной инфекции азитромицином лежит в пределах 85-100%, причем, сравнение результатов в пределах 90-100% статистически недостоверны. При анализе различий результатов клинических и микробиологических данных после проведенного лечения, как нам кажется, следует иметь в виду сведения, представленные в интересном обзоре Мортона и Кингхорна [5]:

Представленные соображения интересны, хотя и не бесспорны. Но в практической медицине необходимо придерживаться определенных принципов, обеспечивающих рациональное поведение врача для достижения конечной цели - излечения больного. Таковыми, на наш взгляд, являются следующие:

• С. trachomatis являются абсолютным патогеном для человека, эрадикация которого является целью проводимой терапии;
• использование сертифицированных диагностических тест систем позволит свести к минимуму ошибки в идентификации возбудителя;
• лечение урогенитального хламидиоза должно проводиться на основе единых стандартов, имеющих широкую доказательную базу.

Практически одинаковая клиническая и микробиологическая эффективность азитромицина и доксициклина считается доказанной. Дальнейшее сравнение этих препаратов показывает, что единственным преимуществом доксициклина является его низкая цена, тогда как недостатков значительно больше: длительные сроки лечения, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, токсико-аллергические реакции со стороны кожи, фотосенсибилизация к ультрафиолету, противопоказания для назначения беременным и детям.

Высокая клинико-микробиологическая эффективность, удобство применения, незначительное количество побочных эффектов, возможность применения для лечения беременных и детей, разнообразие лекарственных форм азитромицина делают его препаратом первого выбора при лечении урогенитального хламидиоза. В этой ситуации значение ценового фактора перестает быть решающим: после подробного информирования окончательный выбор препарата остается за больным.