Цитомегаловирусный ретинит при вич

Дата публикации: 25.12.2018 2018-12-25

Статья просмотрена: 131 раз

Данный обзор литературы направлен на изучение эффективности терапии цитомегаловирусного ретинита у ВИЧ-отрицательных пациентов интравитреальными инъекциями ганцикловира в высоких дозах.

Цитомегаловирусная инфекция (Далее — ЦМВ) — инфекционное заболевание вирусной этиологии, возбудителем которого является ДНК-содержащий цитомегаловирус человека семейства герпесвирусов. Примерно 60 % населения старше 60 лет и более 80 % старше 80 лет являются носителями цитомегаловируса [3]. ЦМВ-инфекция, как правило, носит бессимптомный характер у лиц с крепким иммунитетом, но при состояниях, ведущих к снижению его активности, например, синдром приобретенного иммунодефицита, прием иммуносупрессантов, гематологические злокачественные новообразования и т. д., является основной причиной заболеваемости и смертности.

Внутриглазная ЦМВ инфекция приводит к деструкции сетчатки и, как следствие, к неблагоприятному прогнозу при отсутствии грамотного подхода к лечению. Как правило, ЦМВ ретинит является классическим заболеванием при СПИДе, но в то же время растет количество обращений от ВИЧ-отрицательных пациентов ввиду распространенности иммуносупрессивных методов терапии некоторых заболеваний.

В различных исследованиях доза ганцикловира при интравитреальном введении, применяемая у пациентов со СПИДом, варьировала от 200 мкг/ 0,1 мл до 5 мг/ 0,1 мл [1]. Также отмечалась высокая безопасность и эффективность применения 1 мг ганцикловира у ВИЧ-отрицательных пациентов, страдающих ЦМВ-инфекцией глаз. Таким образом, было выдвинуто предположение о том, что высокая доза ганцикловира при первой инъекции, которая затем сопровождается низкими поддерживающими дозами препарата, будет оказывать лучший эффект [10].

Данное исследование было проведено для оценки безопасности и потенциального терапевтического эффекта начальной высокодозовой терапии ЦМВ-инфекции у ВИЧ-отрицательных пациентов посредством интравитреальных инъекций ганцикловира.

Методика исследования

В исследовании приняли участие 24 ВИЧ-отрицательных пациента, с ЦМВ инфекцией глаз (у 9 поражения носили двусторонний характер), которая была диагностирована с помощью ПЦР и обнаружения ДНК ЦМВ в образцах водянистой влаги.

В течение исследования всем пациентам проводилось детальное офтальмологическое обследование, которое включало в себя измерение остроты зрения, апланационную тонометрию, биомикроскопию передней камеры глаза и фундоскопию.

Начальная доза ганцикловира составляла 6 мг / 0,1 мл, со второй инъекции доза снижалась до 4,5 мг / 0,1 мл, а в качестве поддерживающей дозы — 3 мг / 0,1 мл.

Перед проведением каждой инъекции производился отбор 50 мкл водянистой влаги из передней камеры глаза посредством парацентеза для определения вирусной нагрузки ЦМВ. В случае увеличения титра ДНК ЦМВ с сопутствующим прогрессированием повреждений сетчатки после неоднократного введения ганцикловира, его применение считалось нецелесообразным, и препарат заменяли на фоскарнет. Интервал между инъекциями составлял 1 неделю.

Результат исследования

Исследуемая группа включала 24 пациента (12 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составлял 29,08 ± 14,16 лет (диапазон 7–59 лет). Среди данной группы у 21 пациента в анамнезе значилась недавняя трансплантация стволовых клеток, у 2 проведение химиотерапии ввиду заболеваний крови и 1 пациент после тимомэктомии.

Средняя нагрузка ЦМВ в образцах водянистой влаги составила 9,61± 17,67× 104 копий / мл при одностороннем поражении, и 7,89 ± 10,51 × 104 копий / мл при двустороннем поражении. Средняя загрузка ЦМВ в водянистой влаге на начальном этапе составляла 2,59 ± 2,28 × 105 копий / мл, после четырех инъекций ганцикловира значительно снизилась до 1 ± 1,76 × 104 копий / мл. Среднее количество инъекций ганцикловира составило 3,46 ± 1,06 (диапазон 1–5 инъекций). Титр ДНК ЦМВ был отрицательным в 6 случаях (25 %) после 2 инъекций, в 11 (45,8 %) после 3 инъекций и в 17 (70,8 %) после 4 инъекций.

Средняя продолжительность наблюдения составляла 15 месяцев (диапазон 3–42 месяца). Средний промежуток времени от начала лечения до периода ослабления симптомов ретинита составил 3,74 ± 1,39 недели (диапазон 1–7 недель).

В трёх случаях (12,5 %) наблюдался рецидив ЦМВ инфекции во время исследования. Необходимо отметить, что за рецидив в данном случае считали появление новых очагов поражения глаз после полного исчезновения предыдущих. Новые очаги возникали через 2–6 месяцев после регрессии первичных поражений. Возможной причиной рецидива явилось отсутствие реакции вируса на ганцикловир, как в данном случае, потому что начальная доза ганцикловира была достаточно высокой. В таких случаях своевременная замена на другие противовирусные препараты имеет важное значение для предотвращения повреждения сетчатки ЦМВ. Некоторые ученые сообщают о возможной внезапной кристаллизации ганцикловира в полости стекловидного тела после введения 4 мг / 0,04 мл препарата, что способствует развитию атрофии зрительного нерва [2]. Также существует предположение, что высокие концентрации лекарственного средства, вводимые в глазное яблоко, приводят к внезапному изменению рН в стекловидном теле, которое способствует кристаллизации ганцикловира.

Фоскарнет в ходе данного исследования использовался в одном случае в дозировке 2,4 мг ввиду нечувствительности к трехкратному введению ганцикловира.

Во время исследования побочных эффектов от интравитреального введения, например, таких, как отслоение сетчатки или эндоофтальмита, не наблюдалось. Также не выявлено ни одной патологической реакции на введенные препараты во время лечения.

Вывод

Терапевтический эффект ганцикловира заключается в воздействии на ДНК-полимеразу ЦМВ, что приводит к ингибированию репликации вируса. Ганцикловир, как и любой лекарственный препарат, имеет ряд возможных побочных эффектов, к таковым относят почечную недостаточность, нейтропению, тромбоцитопению, которые обычно наблюдаются у пациентов с миелосупрессией.

В целом, у пациентов, получавших еженедельные интравитреальные инъекции ганцикловира (сначала 6 мг, затем 4,5 мг, затем 3 мг до прекращения терапии), наблюдалось значительное снижение вирусной нагрузки ЦМВ в водянистой влаге передней камеры глаза.

Доказана положительная корреляция между начальными титрами ДНК ЦМВ в водянистой влаге и общим количеством инъекций ганцикловира.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В мире вирусом иммунодефицита (ВИЧ) инфицировано более 30 млн человек. У 70-80% этих пациентов рано или поздно развиваются ВИЧ-ассоциированные поражения глаз. В статье рассматриваются основные клинические проявления наиболее распространенных глазных проявлений ВИЧ-инфекции и подходы к их лечению.
Поражение вспомогательных органов глаза
К вспомогательным органам глаза относятся веки, конъюнктива и слезный аппарат. Наиболее часто эти структуры поражает вирус опоясывающего герпеса (herpes zoster), саркома Капоши, контагиозный моллюск; встречается также конъюнктивальная микроваскулопатия.
Herpes zoster представляет собой везикулобуллезный дерматит, вызванный вирусом опоясывающего герпеса. Инфекция поражает глазную ветвь тройничного нерва, поэтому пациенты жалуются на интенсивную боль. Данная патология встречается у 5-15% ВИЧ-инфицированных больных, чаще у лиц моложе 50 лет. Могут также развиваться кератит , склерит, увеит, ретинит и энцефалит. Лечение заключается во внутривенном введении ацикловира (10 мг/кг 3 раза в день в течение 7 дней) с переходом на поддерживающую терапию (800 мг 3-5 раз в день рer оs). Возможно также использование фамцикловира (500 мг 3 раза в день). При неэффективности указанных препаратов рекомендуется внутривенное введение фоскарнета.
Саркома Капоши - высоковаскуляризированная безболезненная мезенхимальная опухоль, поражающая кожу и слизистые оболочки примерно у 25% ВИЧ-позитивных пациентов. У 20% таких пациентов выявляется бессимптомная саркома Капоши век или конъюнктивы, которая может иметь сходство с халазионом или субконъюнктивальным кровоизлиянием соответственно.
При саркоме Капоши эффективно облучение, хирургическое иссечение (при локализации опухоли на веках часто осложняется кровотечением), локальная криотерапия и внутриопухолевое введение винбластина. При распространенной саркоме Капоши показана системная химиотерапия.
Контагиозный моллюск - высококонтагиозный дерматит, вызываемый поксвирусами. На коже и слизистых оболочках появляются множественные безболезненные элементы небольшого размера с пупковидным вдавлением. У ВИЧ-инфицированных пациентов элементы крупнее, более многочисленные и быстрорастущие. Примерно у 5% таких больных отмечается поражение век. Сопутствующие фолликулярный конъюнктивит и поверхностный кератит для ВИЧ-инфицированных лиц нехарактерны. Лечение включает криотерапию, выскабливание, иссечение.
Конъюнктивальная микроваскулопатия
У 70-80% ВИЧ-позитивных пациентов отмечаются изменения микрососудов конъюнктивы, включающие расширение и сужение сосудов, образование микроаневризм. Эти изменения, лучше всего видимые при помощи щелевой лампы, коррелируют с появлением микроангиопатии сетчатки. В качестве причин данной патологии рассматривают повышенную вязкость плазмы, отложение в эндотелии иммунных комплексов и непосредственное поражение его ВИЧ. Лечение не показано.
Поражение переднего отдела глаза
Передний отдел глаза включает роговицу, переднюю камеру и радужку. Поражение переднего отдела встречается более чем у половины ВИЧ-инфицированных пациентов. Наиболее распространены сухой кератоконъюнктивит, инфекционный кератит и иридоциклит. При этом отмечаются боль, повышение чувствительности к свету и снижение остроты зрения.
Сухой кератоконъюнктивит отмечается у 10-20 % пациентов с ВИЧ-инфекцией, обычно на поздних стадиях заболевания. Возможно, в основе этой патологии лежит ВИЧ-индуцированное воспаление и разрушение слезных желез. Симптоматическая терапия заключается в использовании искусственных слез и специальных мазей.
Инфекционный кератит
Инфекционные поражения роговицы встречаются сравнительно редко (менее чем у 5% пациентов), но они могут приводить к стойкой потере зрения. Наиболее частая причина кератита - вирусы опоясывающего и простого герпеса. Заболевание характеризуется снижением чувствительности роговицы и повышением внутриглазного давления. Поражение кожи может быть незначительным или отсутствовать. Вирусный кератит у ВИЧ-инфицированных пациентов отличается склонностью к частому рецидивированию и сравнительной резистентностью к терапии. Лечение кератита, вызванного вирусом опоясывающего герпеса, сходно с таковым при глазном зостере; при кератите, связанном с вирусом простого герпеса, обычно эффективны более низкие дозы ацикловира, принимаемого per os (по 400 мг 5 раз в день) или фамцикловира (по 125 - 500 мг 3 раза в день). Терапия обычно длительная.
Бактериальные и грибковые поражения роговицы у ВИЧ-инфицированных больных отличаются более тяжелым течением. Для подбора лечения необходимо производить окрашивание по Граму и культуральные исследования.
Микроспоридия - облигатный внутриклеточный паразит, вызывающий у ВИЧ-позитивных пациентов гастроэнтериты, синуситы и пневмониты. Глазной микроспоридиоз встречается редко, однако может стать причиной развития точечной поверхностной кератопатии, сопровождающейся сосочковым конъюнктивитом. Микроспоридии очень сложно культивировать, но их можно выявить в эпителиальных клетках роговицы и конъюнктивы при помощи окрашивания по Гимзе или Masson. Для лечения используется итраконазол, албендазол per os и фумагиллин местно.
Иридоциклит достаточно распространен среди ВИЧ-инфицированных больных. Обычно он сопровождается ретинитом, вызванным цитомегаловирусом или вирусом опоясывающего герпеса. Выраженное воспаление передней камеры глаза нехарактерно, но может наблюдаться при токсоплазмозном и сифилитическом ретинохориоидите или редких формах бактериальных и грибковых ретинитов. Иридоциклиты могут также быть обусловлены препаратами, применяемыми для лечения оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных (рифабутин, цидофовир). И, наконец, иридоциклит может быть одним из проявлений аутоиммунного и эндогенного увеита (например, при синдроме Рейтера). Выявление иридоциклита требует применения щелевой лампы с высоким разрешением. Лечение должно быть специфично по отношению к возбудителю. Если предполагается, что в основе патологии лежит токсичность препарата, применяемого против ВИЧ, доза последнего должна быть снижена или его применение прекращено. Местное применение капель, содержащих кортикостероиды, часто оказывается эффективным, однако их назначение требует осторожности и при инфекционной природе поражения глаз обязательного сопровождения антибиотикотерапией.
Поражение заднего отдела глаза
Задний отдел глаза включает сетчатку, сосудистую оболочку, диск зрительного нерва. К типичным симптомам относятся плавающие пятна, фотопсия, дефекты поля зрения и снижение остроты зрения. Слабая реакция зрачка на свет убедительно свидетельствует о распространенном вовлечении в процесс поражения сетчатки или зрительного нерва, поэтому каждый больной с потерей зрения должен быть обследован с целью выявления такого дефекта. Диагноз устанавливают при исследовании глазного дна с использованием прямой или непрямой офтальмоскопии.
Микроангиопатия сетчатки отмечается у 50-70% ВИЧ-инфицированных пациентов. К наиболее характерным проявлениям относятся "ватообразные экссудаты", кровоизлияния в сетчатку, микроаневризмы сосудов сетчатки. Частота этих изменений возрастает при количестве CD4+-лимфоцитов менее 100 клеток в 1 мл. ВИЧ-ассоциированная микроангиопатия обычно протекает бессимптомно и является транзиторной, однако в некоторых случаях может способствовать развитию атрофии зрительного нерва с утратой цветового зрения, контрастной чувствительности и появлением дефектов полей зрения.
Инфекционный ретинит
Цитомегаловирусный ретинит возникает у 30-40% ВИЧ-инфицированных пациентов в развитых странах, обычно при количестве CD4+- лимфоцитов ниже 100 клеток в 1 мл. Пациенты жалуются на появление плавающих пятен, фотопсию, выпадение поля зрения и пелену перед глазами. В классических случаях исследование передней камеры глаза и стекловидного тела обнаруживает незначительное воспаление; на глазном дне выявляются белые включения и кровоизлияния. Зрительный нерв поражается в 5% случаев. Необходимо отметить, что применение антиретровирусной терапии привело к снижению распространенности цитомегаловирусного ретинита и в ряде случаев к изменению его течения, т.е. к снижению выраженности воспаления и самопроизвольному излечиванию при отсутствии специфической антицитомегаловирусной терапии.
В лечении цитомегаловирусного ретинита используются различные препараты (ганцикловир, фоскарнет, цидофовир) и различные способы их введения (перорально, внутривенно, в стекловидное тело), что определяется локализацией и выраженностью заболевания, возможными побочными проявлениями и эффективностью предшествующего лечения.
Ретинит, вызванный вирусом опоясывающего герпеса, занимает второе место среди причин некротического ретинита у ВИЧ-позитивных пациентов (1-4%). Изменения, выявляемые на глазном дне, сходны с таковыми при цитомегаловирусном ретините. Однако для ретинита, вызванного вирусом опоясывающего герпеса, характерны быстрое развитие, множественные поражения и вовлечение глубоких слоев сетчатки. Высок риск отслойки сетчатки, вовлечения второго глаза, быстрой и значительной потери зрения. Терапия длительная и предусматривает комбинированное применение ацикловира и ганцикловира или фоскарнета.
Токсоплазмозный ретинохориоидит развивается у 1-2% ВИЧ-позитивных пациентов. Для этого заболевания характерно развитие умеренного или выраженного воспаления, отсутствие кровоизлияний в сетчатку и возникновение на сетчатке пигментированных рубцов. В отличие от иммунокомпетентных лиц у ВИЧ-инфицированных развиваются множественные очаги, в процесс вовлекаются оба глаза. Показано проведение исследования на наличие в сыворотке специфических IgM и IgG, хотя при выраженной иммуносупрессии результаты могут быть отрицательными. В 30-50% случаев поражается также нервная система. Для лечения используется пириметамин в сочетании с сульфаниламидами или клиндамицином.
Бактериальные и грибковые ретиниты
Наиболее часто встречается сифилитическое поражение глаз (1-2%). При этом может развиваться иридоциклит или диффузное поражение глаза. В диагностике помогает исследование на наличие антител к трепонемам. В терапевтических целях показано внутривенное введение пенициллина (24 млн ед./сут в течение 7-10 дней).
Другие бактериальные и грибковые ретиниты встречаются при ВИЧ-инфекции крайне редко, как правило, у больных наркоманией и системными бактериальными и грибковыми инфекциями.
Инфекционный хориоидит составляет менее 1% среди заболеваний глаз у ВИЧ-инфицированных пациентов. Возбудителем чаще всего является Pneumocystis carinii.
Большинство описанных в литературе случаев хориоидита были идентифицированы на аутопсии, что отражает тяжесть системных инфекционных поражений.
Поражение глазницы
Орбитальные осложнения ВИЧ-инфекции встречаются редко. Наиболее распространены лимфома глазницы и целлюлит, вызванный аспергиллезной инфекцией. При лимфоме эффективны облучение и химиотерапия, при целлюлитте показано системное применение антибиотиков.
Нейроофтальмологические проявления
Встречаются у 10-15% ВИЧ-инфицированных пациентов. Чаще всего отмечаются отек диска зрительного нерва, обусловленный повышением внутричерепного давления, параличи черепных нервов, глазодвигательные нарушения и выпадения поля зрения. Основные причины подобных нарушений - криптококковый менингит, лимфома мозговых оболочек или вещества мозга, нейросифилис и токсоплазмоз. Сходные проявления характерны также для ВИЧ-индуцированной энцефалопатии и мультифокальной лейкоэнцефалопатии, вызванной JC полиомавирусом. В целях уточнения диагноза показано проведение ядерно-магнитного резонанса и люмбальной пункции с последующим цитологическим, культуральным исследованием ликвора и определением в нем различных антител и антигенов. Лечение предусматривает облучение и химиотерапию в случае лимфомы и специфическую антимикробную терапию при обнаружении инфекционного агента. Лечение ВИЧ-индуцированной энцефалопатии и мультифокальной лейкоэнцефалопатии не разработано.
Поражения глаз у детей
ВИЧ-ассоциированные поражения глаз у детей встречаются реже, чем у взрослых; в особенности это относится к цитомегаловирусному ретиниту, распространенность которого очень невелика (примерно 5%). Это может быть связано как с иным иммунным ответом на ВИЧ, так и с меньшей инфицированностью детей цитомегаловирусом. ВИЧ-инфицированные дети, однако, составляют группу повышенного риска по задержке нервно-психического развития, которая часто ассоциируется с нейроофтальмическими расстройствами. Описана также СПИД-ассоциированная эмбриопатия, которая характеризуется антимонголоидным разрезом глаз, гипертелоризмом и наличием голубых склер.

ПО МАТЕРИАЛАМ :
Cunningham ET, Margolis TP
Ocular manifestation of HIV infection
N Engl J Med 1998;339:236-44.

Войти через uID

Цитомегаловирусная инфекция распространена повсеместно. В Германии доля серопозитивных к цитомегаловирусу (ЦМВ) составляет 50 70%, а среди гомосексуалистов — более 90%. При тяжелом иммунодефиците (числе лимфоцитов CD4 менее 50 мкл 1 ) реактивация цитомегаловирусной инфекции может привести к ретиниту. В прошлом цитомегаловирусный ретинит у больных СПИДом встречался часто и приводил к слепоте почти в 30% случаев. Сегодня ретинит развивается в основном у больных, которые не получали АРТ, и нередко бывает первым диагностированным проявлением ВИЧ-инфекции. Воспалительный цитомегаловирусный ретинит встречается также у больных с синдромом восстановления иммунитета, обычно в сочетании с тяжелым эндофтальмитом. Без своевременной диагностики и лечения ЦМВ-ретинит приводит к потере зрения. Почти всегда нарушения зрения обусловлены необратимыми органическими изменениями в глазу, которые сохраняются даже при правильном лечении. В связи с этим ЦМВ-ретинит остается опасным заболеванием даже после появления ВААРТ.

Другие проявления диссеминированной ЦМВ-инфекции встречаются редко (они составляют около 15% случаев). Возможно поражение любого органа, чаще встречаются пневмония, язвенный эзофагит, колит и энцефалит; описаны также случаи синусита. Клиническая картина зависит от локализации инфекции. Нередко диагноз поставить трудно, иногда это можно сделать только с помощью биопсии. Данных о лечении этих инфекций недостаточно, обычно назначают такую же системную терапию, как при ЦМВ-ретините.

При любом остром и подостром нарушении зрения — например, нечеткости или появлении плавающих пятен, особенно в одном глазу — нужно провести немедленное (в тот же день!) офтальмологическое обследование. Клинически выраженный ЦМВ-ретинит — это неотложная ситуация: если в поле зрения появилось черное пятно, оно останется навсегда. Лечение может предотвратить дальнейшее ухудшение зрения, но устранить уже возникшие дефекты не способно.

Боль в глазу, жжение, слезотечение и раздражение конъюнктивы для ЦМВ-ретинита не характерны. Часто возникают общие симптомы, такие как лихорадка и потеря веса.

Диагноз ставится при осмотре глазного дна — при выявлении беловатых экссудатов, как правило на периферии сетчатки. Диагностика во многом зависит от опыта офтальмолога, а поскольку инфекция сегодня встречается редко, зачастую возникают затруднения. Если офтальмолог затрудняется с заключением, можно назначить больному ганцикловир внутрь и направить в центральную клинику, в которой есть офтальмолог, специализирующийся на лечении ВИЧ-инфицированных.

Если число лимфоцитов CD4 выше 100 мкл 1 , ЦМВ-ретинит почти исключается, и нужно предполагать другие вирусные инфекции (вызванные вирусом простого герпеса, вирусом varicella-zoster), а также нейросифилис. При выраженном иммунодефиците и числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл 1 первое место в дифференциальной диагностике занимает токсоплазменный хориоретинит. Поэтому, чтобы уменьшить риск неверного диагноза, офтальмологу важно знать иммунный статус больного. Цитомегаловирусные изменения сетчатки нужно также дифференцировать с ватообразными изменениями, которые нередко обнаруживаются у ВИЧ-инфицированных с высокой вирусной нагрузкой. Множественные мелкие очаги без кровоизлияний и экссудатов почти никогда не встречаются при ЦМВ-ретините и почти всегда оказываются ватообразными изменениями. Двусторонний ЦМВ-ретинит также почти не встречается. Эндофтальмит развивается редко, за исключением больных с синдромом восстановления иммунитета.

Серологические исследования при ЦМВ-инфекции обычно бесполезны (IgG есть почти всегда, IgM не показательны). В диагностике больше помогают ПЦР на ЦМВ и исследование крови на антиген pp65 для выявления антител к ЦМВ-специфическому фосфопротеину. При отрицательных результатах этих исследований ЦМВ-ретинит и рецидив инфекции маловероятны. Чем выше количество ЦМВ в крови, тем выше риск клинически выраженной инфекции. У больных с положительной ПЦР на ЦМВ риск заболевания повышен в 3 5 раз, а прогноз хуже.

Как и при токсоплазмозе в последние годы предпринимаются усилия для более точной оценки антиген-специфического иммунного ответа, однако в широкую практику эти исследования пока не вошли.

Лечение цитомегаловирусного ретинита нужно всегда начинать быстро и контролировать его регулярным осмотром глазного дна (сначала 1 раз в неделю; желательно фотографировать глазное дно). Первый этап лечения продолжают 2 3 недели — до рубцевания очагов. Инфекционист, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, и офтальмолог должны тесно сотрудничать, особенно на первом этапе лечения. После рубцевания очагов дозу препарата снижают и переходят на поддерживающее лечение.

За последние годы лечение ЦМВ-инфекции значительно продвинулось вперед. Были лицензированы новые препараты. Большие перемены произошли с появлением валганцикловира для приема внутрь. Многие прежние рекомендации, для разработки которых потребовалось немало усилий, сегодня уже утратили свое значение.

Появление ВААРТ существенно улучшило прогноз. Поэтому у всех больных с ЦМВ-ретинитом нужно начинать ВААРТ как можно скорее. На фоне ВААРТ может восстановиться ЦМВ-специфический иммунный ответ, благодаря этому даже без специфической терапии виремия за несколько недель может исчезнуть. Однако, если ретинит уже развился, нужно безотлагательно начинать его лечение, так как восстановление иммунитета может занять несколько месяцев.

Валганцикловир — это препарат-предшественник ганцикловира с хорошей всасываемостью при приеме внутрь. В рандомизированном исследовании, в которое вошли 160 больных с ретинитом, получены впечатляющие результаты: валганцикловир в таблетках был столь же эффективен как ганцикловир в/в. Профиль токсичности у обоих препаратов примерно одинаков (за исключением более частого при приеме валганцикловира поноса), поэтому при лечении валганцикловиром требуется столь же частое проведение анализа крови, как и при инфузиях ганцикловира. Мы тоже получили хорошие результаты при использовании валганцикловира. Не только ганцикловир, но и другие препараты для системной терапии во многом утратили свое значение и применяются только при рецидивах ЦМВ-ретинита.

При непереносимости ганцикловира или устойчивости к нему можно использовать фоскарнет — препарат, который несколько лет был незаменимым в лечении ЦМВ-инфекции. Недостатки фоскарнета — необходимость ежедневных инфузий препарата, нефротоксичность и очень болезненные язвы на половом члене. При лечении фоскарнетом необходима инфузионная терапия.

В последние годы стали чаще использовать цидофовир благодаря большому периоду полувыведения, однако сравнительных данных о его эффективности нет. В первой фазе испытаний показан хороший эффект цидофовира в комбинации с ганцикловиром внутрь, однако преимущества, связанные с большим периодом полувыведения, (препарат можно вводить 1 раз в неделю) сводятся на нет значительной нефротоксичностью препарата. Несмотря на строгое соблюдение режима инфузионной терапии уровень креатинина повышался почти у каждого второго больного Монотерапия ганцикловиром для приема внутрь больше не используется из-за его низкой биодоступности.

Ожидается, что скоро появятся новые препараты для лечения ЦМВ-инфекции, в частности 1263W94 (марибавир). У ВИЧ-инфицированных ЦМВ-ретинит стал редкостью, однако в трансплантологии ЦМВ-инфекция по-прежнему создает много проблем и создает насущную необходимость в появлении новых препаратов с меньшими побочными эффектами.

Анализ трех крупных исследований за 1990 1997 гг. показал, что дополнительное назначение больным с цитомегаловирусным ретинитом Г-КСФ (филграстима) улучшало выживаемость. В частности, сократилась частота бактериальных инфекций. Однако объяснений этому эффекту не найдено даже при тщательном анализе. Сегодня лечение филграстимом в целом не рекомендуется.

Для местного лечения ЦМВ-ретинита предложено несколько методов (обзор: Smith, 1998). В руках опытного офтальмолога эти методы безопасны и редко дают осложнения (инфекции, кровотечения), однако у них есть и недостатки. Еженедельные инъекции ганцикловира или фоскарнета в стекловидное тело, и имплантация твердых лекарственных форм с заменой каждые 6 9 мес (Vitrasert™) не предотвращают ретинита во втором глазу и внеглазных очагов инфекции. То же самое относится и к фомивирсену (Vitravene™) — антисмысловому олигонуклеотиду для инъекций в стекловидное тело, который очень эффективен и против полирезистентных штаммов ЦМВ. С появлением ВААРТ и валганцикловира значимость местной терапии уменьшилась, и некоторые местные препараты в продажу больше не поступают.

Несмотря на проведение проспективных исследований вопрос первичной профилактики пока не решен. Эффективной вакцины нет. Поэтому лучшим методом профилактики у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл 1 остается осмотр глазного дна раз в 3 месяца (по мере восстановления иммунитета осмотры можно проводить реже). У больных с тяжелым иммунодефицитом осмотр глазного дна необходимо проводить перед началом ВААРТ, чтобы выявить небольшие очаги, которые в случае восстановления иммунитета могут проявиться тяжелым воспалением.

Первый этап лечения продолжают не менее трех недель. При рубцевании очагов переходят на поддерживающую терапию меньшими дозами. Хорошие результаты дает валганциклвир внутрь, получены первые данные о его пригодности для длительной терапии. Однако этот препарат очень дорогой (три недели первого этапа лечения обойдутся примерно в 4500 евро), и столь же токсичен для костного мозга, как и ганцикловир в инфузиях.

В связи с этим поддерживающую терапию рекомендуется при первой возможности отменять, при условии тщательного офтальмологического наблюдения. Согласно принятым в США рекомендациям, отменять поддерживающую терапию нужно не раньше, чем через 6 мес, при условии, что число лимфоцитов CD4 возросло до 100 - 150 мкл 1 . Однако мы успешно отменяли ганцикловир и при меньшем числе лимфоцитов CD4, если с помощью ПЦР ВИЧ и ЦМВ в крови не определялись. Одно исследование показало, что у больных, которые получали ВААРТ и поддерживающую терапию 18 мес, отмена ганцикловира может быть безопасной при числе лимфоцитов CD4 более 75 мкл 1 .

(цитомегалия)

, MD, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School

Last full review/revision February 2018 by Kenneth M. Kaye, MD

Цитомегаловирус (герпесвирус человека тип 5) передается через кровь, или другие биологические жидкости, а также с пересаженными при трансплантации органами. Инфекция может быть приобретена трансплацентарно или во время рождения.

Распространенность увеличивается с возрастом; у 60–90% взрослых имеется цитомегаловирусная инфекция (результат длительно существующей латентной инфекции). Группы с низким социально-экономическим статусом склонны иметь более высокую распространенность.

Врожденная ЦМВ-инфекция может быть как бессимптомной, так и вызвать выкидыш, мертворождение или смерть после родов. Осложнения включают обширное поражение печени и ЦНС.

Приобретенные инфекции являются часто бессимптомными.

Острое заболевание с лихорадкой, которое называется ЦМВ-мононуклеозом, может привести к развитию гепатита с повышением уровня аминотрансфераз и атипичным лимфоцитозом, сходным с инфекционным мононуклеозом, вызванным вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ).

Постперфузионный синдром (после переливания) может развиться через 2–4 недели после переливания препаратов крови, содержащих цитомегаловирус. Это состояние сопровождается лихорадкой, длящейся 2–3 недели, и такими же проявлениями, как при цитомегаловирусном мононуклеозе.

У пациентов с ослабленным иммунитетом цитомегаловирус – главная причина заболеваемости и смертности. Болезнь часто следует после реактивации скрытого вируса. Легкие, ЖКТ или ЦНС могут быть поражены. На последней фазе СПИДа цитомегаловирусная инфекция вызывает ретиниту 40% пациентов и обуславливает видимые при помощи специальной аппаратуры нарушения сетчатки глаз. Язвенное поражение ободочной кишки (с болью в животе и крово-течениями ЖКТ) или пищевода (с дисфагией) может иметь место.

Диагностика

Обычно клиническая оценка

Обнаружение антигенов или ДНК ЦМВ

Культура мочи у младенцев

Часто биопсия у пациентов с ослабленным иммунитетом

ЦМВ-инфекцию можно подозревать у следующих категорий лиц:

Здоровые люди с мононуклеозоподобными синдромами

Пациенты с иммунодефицитом и симптомами нарушений ЖКТ, ЦНС или сетчатки

Новорожденные с системным заболеванием

Цитомегаловирусный мононуклеоз можно иногда дифференцировать от инфекционного мононуклеоза по отсутствию фарингита, отрицательному результату исследования на гетерофильные антитела и серологическому исследованию. Цитомегаловирусная инфекция может быть дифференцирована от вирусного гепатита по серологическому анализу на гепатит. Лабораторное подтверждение первичной цитомегаловирусной инфекции необходимо только для того, чтобы дифференцировать ее от других, особенно поддающихся лечению состояний или серьезного заболевания.

При сероконверсии происходит появление антител к цитомегаловирусу, что указывает на развитие новой ЦМВ-инфекции. Однако в организме человека с ослабленным иммунитетом многие формы ЦМВ-заболеваний обусловлены реактивацией скрытой инфекции. Реактивация цитомегаловируса может привести к распространению вируса в мочу, другие жидкости тела или ткани, но наличие ЦМВ в жидкостях тела или тканях не всегда указывает на болезнь, а может просто представлять собой распространение вируса по организму. Поэтому биопсия, доказываюшая наличие вызванных цитомегаловирусом отклонений, часто необходима, чтобы подтвердить поражение того или иного органа. Количественное обнаружение антигена цитомегаловируса или ДНК в периферической крови может также быть очень полезным, потому что повышенные или прогрессирующие титры цитомегаловируса очень часто наводят на размышления об актуальном инфекционном процессе.

Диагноз у ЦМВ-инфекции у младенцев может быть сделан при посеве мочи.

Лечение

При тяжелой болезни – противовирусные средства (например, ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир)

Ретинит, вызванный цитомегаловирусом, который в основном встречается у больных СПИДом, лечат системными противовирусными средствами.

Препараты против цитомегаловируса используются, чтобы лечить тяжелую болезнь, а не ретинит, но являются менее последовательно эффективными, чем при ретините.

Препараты, применяемые для лечения ЦМВ-ретинита при индукционных и поддерживающих схемах терапии включают

Ганцикловир или валганцикловир

Фоскарнет, с ганцикловиром или без него

Цидофовир (в РФ не зарегистрирован)

Большинство пациентов, получают индукционную терапию одним из следующих препаратов:

Ганцикловир назначают по 5 мг/кг внутривенно каждые 12 часов в течение 2 - 3 недель

Валацикловир 900 мг перорально каждые 12 ч в течение 21 дня

Если индукция терпит неудачу не один раз, должен использоваться другой препарат.

Поддерживающая (супрессивная) терапия назначается после индукции и состоит из:

Ганцикловир 5 мг/кг внутривенно 1 раз/день

Валганцикловир 900 мг перорально 1 раз/день

В качестве альтернативы можно давать фоскарнет с или без ганцикловира. Дозировка такова:

Индукция: Фоскарнет по 60 мг/кг внутривенно каждые 8 часов в течение 2-3 недель

Поддерживающяя терапия: Фоскарнет по 90-120 мг/кг внутривенно 1 раз в день

Отрицательные воздействия внутривенного фоскарнета являются существенными и включают нефротоксичность, симптоматическую гипокальцимию, гипомагниемию, гиперфосфатемию, гипокалиемию и воздействие на ЦНС. Комбинированная терапия ганцикловиром и фоскарнетом увеличивает и эффективность, и отрицательные воздействия.

Терапия цидофовиром - однин из альтернативных методов лечения. Она состоит из

Индукции: Цидофовир по 5 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю в течение 2 недель

Поддерживающей терапии: Цидофовир по 5 мг/кг внутривенно 1 раз в две недели

Эффективность цидофовира такая же, как ганцикловира или фоскарнета. Существенные отрицательные воздействия, включая почечную недостаточность, ограничивают использование цидофовира. Данный препарат может вызвать воспаление радужной оболочки или гипотонию глаз (внутриглазное давление ≤ 5 мм рт. ст.). Потенциал для нефротоксичности может быть уменьшен, если давать пробенецид и проводить предварительную гидратацию с каждой дозой. Однако отрицательные воздействия пробенецида, включая сыпь, головную боль и лихорадку, могут быть достаточно существенными, чтобы его не использовать.

При любой из схем лечения лечащий врач может рассматривать возможность прекращения терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимают антиретровирусную терапию (АРТ) и имеют количество CD4 ≥ 100 клеток/мкл в течение 3 месяцев.

Интравитреальная противовирусная терапия должна использоваться в сочетании с системной терапией у пациентов с ЦМВ-ретинитом, при котором прогрессивно ухудшается зрение (т.е. заболевания зрительного нерва или возле него, макулы). Даже пациенты, получающие глазные инъекции, нуждаются в системной терапии, чтобы предотвратить развитие цитомегаловирусной инфекции в другом глазу и тканях, расположенных вне глаза.

Доведение количества CD4 до > 100 клеток/ мкл с помощью системной антиретровирусной терапии должно предотвратить потребность в глазных имплантах и химиопрофилактике.

Профилактика

Профилактика или превентивное лечение (активный мониторинг пациентов по уровню вирусной нагрузки и назначение противовирусных препаратов пациентам с признаками инфекции) являются эффективными способами предотвращения развития цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации органов или реципиентов гемопоэтических клеток, инфицированных ЦМВ и с риском развития ЦМВ инфекции. Используемые препараты включают ганцикловир, валганцикловир и фоскарнет.

Основные положения

60–90% взрослых людей имеют латентную цитомегаловирусную инфекцию.

У здоровых детей и взрослых, как правило, проявляются легкие, неспецифические симптомы или иногда синдром, подобный мононуклеозу.

Врожденная инфекция может привести к мертворождению или тяжелым, иногда фатальным постнатальным осложнениям, включая обширное повреждение печени или ЦНС.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом могут развиться тяжелые формы заболевания, с поражением сетчатки, легких, ЖКТ или ЦНС.

Противовирусные препараты могут помочь в лечении ретинита, но менее эффективны в случае повреждения других органов.

Пациентам после трансплантации с риском развития цитомегаловирусной инфекции требуется прием профилактических противовирусных препаратов или тщательный мониторинг для раннего диагностирования инфекции.