Что такое реактивация или поздний период первичной инфекции
Во время беременности иммунная система женщины зачастую ослаблена, в связи с чем представительницы прекрасной половины человечества особенно подвержены негативному воздействию различного рода инфекций, в том числе спровоцированных цитомегаловирусом, а также вирусом простого герпеса. Многих беременных, в первую очередь, беспокоит вопрос о том, какое влияние могут оказать эти инфекции на развитие плода.
Цитомегаловирусная инфекция (Далее – ЦМВИ) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (Далее – ВПГ), относятся к группе внутриутробных инфекций, традиционно объединяемых аббревиатурой TORCH: Т – токсоплазмоз, R – rubella (краснуха), С – цитомегалия (цитомегаловирусная инфекция), Н – герпес.
«Для самой беременной эти инфекции в целом опасности не представляют, опасной является передача возбудителей плоду с последующим развитием внутриутробного заболевания, исходом которого могут быть внутриутробная гибель плода, рождение ребёнка с тяжёлой, нередко несовместимой с жизнью, патологией", - отмечает Михаил Лебедев, врач-эксперт Центра молекулярной диагностики ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.
Наиболее серьезную угрозу для плода представляет инфекция, впервые возникшая во время данной беременности, так называемое первичное инфицирование. Напомним, что существуют три основных пути инфицирования ЦВМИ и ВПГ:
По мнению эксперта Центра молекулярной диагностики, вероятность передачи плоду наивысшая при инфицировании матери на поздних сроках беременности. Именно в конце третьего триместра неослабленный вирус способен практически беспрепятственно проникнуть сквозь плаценту, оказав негативное воздействие на плод. Но тяжесть возможного поражения плода при первичном инфицировании беременной максимальна на ранних сроках беременности.
Риск передачи плоду в случае ЦМВИ составляет 40-50%. При инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, максимальный риск инфицирования плода - 70%. Этот риск, как правило, возникает за несколько дней или за месяц до родов.
Наличие подобных антител свидетельствует об отсутствии риска передачи инфекции плоду (плод защищён материнскими антителами). При реактивации хронической инфекции у матери инфицирование плода в крайне редких случаях все же возможно. Например, риск передачи ЦВМИ составляет не более 1%. Однако стоит отметить, что развитие внутриутробного заболевания плода крайне маловероятно.
Итак, основную группу риска по развитию внутриутробных инфекций представляют неинфицированные беременные, у которых, соответственно, отсутствуют антитела IgМ и IgG. Причём, чем меньше срок беременности, тем более серьезными могут быть последствия для плода.
Неотъемлемым элементом мониторинга развития плода является пренатальная диагностика. Наш эксперт Михаил Лебедев считает, что в скрининге герпес-вирусных инфекций должны использоваться серологические методы диагностики - выявление специфических антител класса IgМ и IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА) с обязательным определением индекса авидности IgG.
Авидность IgG определяет степень прочности соединения антител с антигеном, где индекс авидности IgG - маркёр давности инфекционного процесса. Выявление низкоавидных IgG свидетельствует о том, что первичное инфицирование произошло недавно (острая первичная инфекция), и есть угроза передачи плоду. Выявление высокоавидных IgG свидетельствует о наличии хронической (латентной) инфекции, риск передачи плоду минимален. Отсутствие антител IgM и IgG в организме беременной, как отмечалось ранее, говорит о том, что женщина не была инфицирована ранее и входит в основную группу риска.
Методом прямого выявления возбудителей является полимеразная цепная реакция (ПЦР) в качественном и количественном формате, позволяющая определить вирусную нагрузку.
ПЦР при подтверждении факта первичной или реактивированной инфекции существенно дополняет серологические методы (ИФА). А для установления факта инфицирования плода и подтверждения диагноза у новорождённых молекулярно-генетические методы имеют решающее значение.
Материал предоставлен ИА SakhaNews Центром молекулярной диагностики ЦНИИЭ Роспотребнадзора.
Традиционные иммунодиагностические методы, используемые для серологической диагностики острой фазы вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций, имеют ряд ограничений. Часто невозможно провести четкую дифференциацию между первичной инфекцией, реинфекцией или обострением инфекционного процесса, особенно при серодиагностике инфекций с нетипичной динамикой антителообразования, когда наличие иммуноглобулинов класса М (IgM) не является достоверным и достаточным признаком для дифференциации стадий заболевания.
Определение IgM, как показателя первичной инфекции, в ряде случаев утратило свое значение, т. к. было доказано, что их можно выявить в сыворотке периферической крови спустя месяцы или даже годы после наступления сероконверсии (так называемые хронические IgM). Кроме того, выявление IgM может дать ложнопозитивные результаты, например, вследствие вторичной инфекции (экзогенная реинфекция или эндогенная реактивная инфекции). Было показано, что специфические IgА также могут присутствовать в сыворотке периферической крови через 2 - 3,5 года с момента зарегистрированной сероконверсии.
Для того, чтобы установить точный момент инфицирования и разграничивать первичную, реинфекцию или реактивацию инфекционного процесса, в 1988 г. был предложен тест на определение авидности IgC антител. Авидностью антител или функциональной аффипостыо называется прочность связи между антителом и антигеном. Выявление в испытуемой сыворотке антител с индексом авидности ниже 30-50 % указывает на свежую первичную инфекцию. Показатель авидности, равный или превышающий 50 %, свидетельствует о наличии в сыворотке высокоавидных антител - маркеров перенесенной в прошлом инфекции. Показатель авидности антител в интервале 31 - 49 % может свидетельствовать* о поздней стадии первичной инфекции или недавно перенесенной инфекции только при условии выявления антител в высокой концентрации.
Таким образом, если в исследуемой сыворотке крови при наличии или отсутствии IgМ, обнаруживаются IgG с низкой авидностыо, то это свидетельствует о первичной (недавней) инфекции. Наличие же высокоавидных антител IgG говорит о вторичном иммунном ответе в случае попадания возбудителя в организм или обострения (реактивации).
Краснуха
Краснуха является инфекцией, возбудитель которой обладает бесспорным тератогенным действием, т.е. приводит к формированию пороков развития эмбриона и плода. У беременных краснуха может протекать тяжело, легко и бессимптомно. Внутриутробное заражение плода возможно при любой форме краснушной инфекции.
Только определение низкоавидных антител может быть диагностическим маркером первичной инфекции вирусом краснухи, что особенно важно при диагностическом обследовании беременных, когда необходимо дифференцировать первичную инфекцию от вторичной или реактивации инфекции.
Токсоплазмоз
Известно, что проявление клинических симптомов при приобретенном токсоплазмозе имеет низкое диагностическое значение для точного определения длительности инфекционного процесса.
Увеличение лимфоузлов может возникать в разное время с момента первичной инфекции, а нередко может сохраняться длительное время или даже возобновляться в более поздний период болезни, независимо от применения специфического прогивопаразитарного лечения.
Определение авидности IgG антител является высокоспецифичным и чувствительным методом диагностики острого первичного токсоплазмоза, что особенно важно при обследовании беременных для устранения потенциального риска появления врожденного токсоплазмоза у детей. Недавно была разработана методика измерения антиген-связывающей авидности (функциональной аффинности) IgG антител к toxoplasma gondii, позволяющая разделить низкоаффинные, антитела от высокоаффинных, которые указывают на перенесенную в прошлом инфекцию. С помощью этой методики первичная инфекция может быть идентифицирована и использованием единственной порции сыворотки.
Инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барр. Частота инфецирования новорожденных у женщин с субклинической формой простого герпеса составляет 3-5 % при хронической инфекции и доходит до 30-50 % при заражении во время беременности (первичная инфекция). У женщин, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр, инфицирование плода при первичной инфекции достигает 67 %, а при рецидиве -только 22 %.
Инфекции, вызываемые вирусами простого герпеса, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барр относятся к инфекциям с нетипичной динамикой антителообразования (когда наличие IgМ не является достоверным и достаточным признаком для дифференциации стадий заболевания). Определение IgM антител может давать ложноотрицательные результаты, поскольку они могут вообще не образовываться, или присутствовать в количествах, трудных для определения. Ложноположительные результаты могут возникать по следующим причинам:
- Длительная персистенция IgM антител или их присутствие может быть не связано с инфекцией.
- IgM антитела могут определяться при реактивации инфекции или при вторичной инфекции, например, вирусом иммунодефицита человека.
- Различные вирусы могут иметь общие эпитопы (например, вирус простого герпеса и вирус варицелла-зостер), что приводит к возникновению перекрестных реакций.
Для диагностики первичной инфекции целесообразно определение низкоавидных IgG антител.
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ И) самая распространенная внутриутробная инфекция и одна из наиболее частых причин невынашивания беременности. Риск внутриутробного инфицирования и характер поражения плода зависят от наличия антител у матери и срока инфицирования плода. При первичном инфицировании серонегативной беременной риск передачи плоду составляет примерно 50 %.
Определение авидности антител IgС рассматривается как наиболее важный серологический маркер, поскольку низко- и высокоавидные антитела IgG доминируют соответственно при недавней или длительно текущей инфекции. Использование теста на авидность IgG при позитивной реакции на IgM антитела помогает или исключить наличие первичной ЦМВИ и в ряде случаев помогает избежать необоснованных инвазивных процедур.
Вирус Эпштейи-Барр (ВЭБ)
Вирус Эпштейи-Барр (ВЭБ) - повсеместно распространенный вирус, инфицирующий В-лимфоциты и вызывающий латентную инфекцию. Синдром, вызываемый ВЭБ, включает инфекционный мононуклеоз, а также опухоли типа карциномы, В клеточной лимфомы. 90-95 % - случаев инфекционного мононуклеоза связано с вирусом Эпштейн-Барр. Для заболевания характерна триада признаков: жар, боль в горле и лимфоаденопатия. Так как сходные симптомы имеют многие заболевания, лабораторное подтверждение при диагностике инфекционного мононуклеоза имеет решающее значение.
Серологическая диагностика инфекции вирусом Эпштейн-Барр основана на определении специфических антител к нескольким антигенам, однако, не существует единого надежного теста, который бы позволял получать достоверную информацию для постановки окончательного диагноза. На ранних стадиях развития инфекции в образцах сыворотки крови пациента обнаруживаются IgM и IgG к нуклеарному антигену (VCA) (IgM-VCA e IgG-VCA). Активная фаза инфекционного мононуклеоза также характеризуется продукцией низкоавидных антител IgG к VCA, и в большинстве случаев, наличием IgG, специфичных к комплексу ранних антигенов. IgM антитела к нуклеарному антигену могут служить индикатором острой инфекции, однако ряд авторов отмечает частое возникновение ложноположительных реакций вследствие неспецифической реактивности.
Появление IgG анти VCA антител может происходить с опозданием, или вообще не происходить. С другой стороны, IgM антитела к антигену VCA могут выявляться в течение нескольких месяцев после первичного инфицирования, повторно появляться при реактивации инфекции, а также при мононуклеозах иной этиологии - ЦМВ, токсоплазмоз, гепатит А, ВИЧ. Ранние вирусспецифические IgG антитела, образующиеся при первичном инфицировании обладают низкой авидностью, которая возрастает в течение нескольких недель или месяцев. Эффективность определения авидности IgG к VCA антигену вируса Эпштейн-Барр была показана в исследованиях ряда авторов. Дополнительное использование измерения авидности повышает чувствительность тестов на анти - VCA IgG и IgМ с 93% до 100%.
Заражение вирусом простого герпеса (ВПГ) ведет к пожизненной персистенции с возможностью реактивации вируса и перекрестного заражения другим серотипом ВПГ. Преобладание хронических и бессимптомных форм течения болезни, а также возможность атипичных проявлений ставит под сомнение диагностику по внешним признакам. Приблизительно 20 % больных ВПГ - 2 не имеют симптомов вообще, а 60 % лиц имеют признаки, которые невозможно диагностировать и которые не принимаются врачом и самими больными за герпес (нетипичные проявления). Обе эти группы имеют риск заразить своих партнеров. Специфические IgM k ВПГ могут образовываться как при первичном инфицировании, так и при реинфекции и реактивации вируса, но в то же время они способны вырабатываться в достаточном для диагностики количестве только у 30% людей. Единственным способом, позволяющим сразу и достоверно диагносцировать первичную инфекцию, является определение индекса авидности специфических антител.
Таким образом, при первичной инфекции IgG имеют низкую авидность. С течением времени, после перенесенной инфекции или в случае обострения инфекции, авидность антител повышается. Определение авидности может использоваться для выявления первичной инфекции при отсутствии или низких количествах IgM, а также для диагностики перенесенной инфекции с длительным персистированием IgМ. Тест на авидность прост в исполнении, доступен для большинства иммунологических лабораторий и в ряде стран является рутинной диагностической процедурой. Использование теста на авидность специфических IgG при краснухе, цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмозе, инфекций вирусами Эпштейн-Барр, простого герпеса, гепатита С, совместно с традиционными серологическими методами, дает возможность установления момента первичного инфицирования с использованием одного образца сыворотки.
Мировая распространенность вирусов простого герпеса среди населения колеблется между 65 и 90 %. HSV-1 встречается чаще, чем HSV-2, частота которого значительно увеличивается с возрастом [16, 35].
Распространенность и частота возникновения инфекции определяется наличием вирус-специфических антител у восприимчивых организмов. К примеру, в США 65 % людей заражено вирусом HSV-1-типа [47] и 17 % серопозитивны по HSV-2 [26]. В мире проживает более 1 блн человек, инфицированных HSV I и II, ежегодно прирост инфицированных составляет не менее 25 млн человек [50]. Большинство людей являются пожизненными вирусоносителями. Причем в 85-90 % случаев первичная инфекция у них протекает бессимптомно и только в 10-15 % - в виде клинической инфекции [6, 30]. По данным ВОЗ, заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса (ВПГ), занимают второе место (15,8 %) после гриппа (35,8 %) среди причин смерти от вирусных инфекций [5].
Считают, что назрела необходимость введения в клиническую практику понятия герпетическая болезнь (ГБ) с выделением органных синдромов, в том числе и дерматологического синдрома ГБ [8].
1. Гены и белки HSV
HSVI и HSVII высоко активные, быстро распространяющиеся вирусы. Существуют виды лабораторных и диких типов вируса. Вирион имеет размер 120-300 нм. Собственно частица вируса простого герпеса (капсид, который содержит 162 капсомера) окружена наружной оболочкой, состоящей из липидов клеточного происхождения и гликопротеидов [3]. HSV капсиды имеют типичную икосаэдральную симметрию и формируются из 8 протеинов. Каждый вирус содержит около 80 генов для структурных (капсид, тигумент и оболочка) и неструктурных (ферментные, регуляторные) протеинов. Геном HSV состоит из двух уникальных областей. Они систематизированы в 4 участках вирусного генома, обозначенного как уникально-длинный, уникально-короткий, повторяющийся длинный и повторяющийся короткий участки [37].
Структурный слой, называемый тегументом, занимает позицию между оболочкой и капсидом вируса и содержит более 20 белков. Они проникают в цитоплазму при вирусном заражении. Некоторые из них при высоком индексе размножения могут приводить к иммунным нарушениям и ускользанию вируса от иммунной системы, или трансактивировать вирусные белки (VP 16) и способствовать литической инфекции [45].
В HSV геноме кодируются 11 белков оболочки с характеристиками транс-мембранных протеинов. Многие расположены во внутренних ядерных мембранах через которые идет проникновение вируса, способствуя вхождению в вирусную оболочку и некоторые другие структуры, включая эндосомы, эндоплазматический ретикулум, комплекс Гольджи и плазматические мембраны. Специфические оболочечные гликопротеины (gА, gB, gС, gD, gЕ, gH-gL комплекс и др.) играют существенную роль в патогенезе герпетической инфекции. Основными иммуногенами являются gB, gС и gD. У HSVI и II типов общими антигенами являются gВ и gG, а типоспецифическими - gС и gD [18, 42].
2. Продуктивная HSVI инфекция
В большинстве клеток HSVI высоко цитопатогенный вирус и успешная продуктивная инфекция требует эффективной координации большого числа генов, направленных на разрушение структурных и неструктурных компонентов. Экспрессия HSVI литических генов проявляется во временном каскаде, который начинается немедленными ранними генами (IE или α) и затем проходит через ранние E или β, в дальнейшем L1 или γ1, с репликацией ДНК и окончательной экспрессией генов L2 или γ2. Успешная литическая репликация зависит от экспрессии вирусных IE генов внутри всех инфицированных клеток.
В эксперименте показано, что применение ингибиторов синтеза белка в период инфекции клеточных культур изменяет аккумуляцию шести мРНКас относительно ICPO, ICP4, ICP22, ICP27, ICP47, Us1.5, IE генов. Эти гены в дальнейшем определяются присутствием TAATGARDVP16. VP16 основной транскрипционный активатор IE генов. Он является поздним структурным компонентом вирусного тегумента (комплекс сети протеинов, который находится между вирусной оболочкой и капсидом). В процессе интеграции и снятия оболочки (раздевания) вирусов, VP16 высвобождается в цитоплазму. Вирусный капсид, таким образом, транспортируется к ядерной мембране по микротрубочкам и стыкуется с ядерными порами, стимулируя высвобождение вирусной ДНК в ядро клетки. Внутри цитоплазмы VP16 способен связывать протеин клетки хозяина (HCF-1), который содержит порядок последовательностей оснований ДНК и как результат этой ассоциации, VP16 транспортируется в ядра. Внутри ядер две протеиновые формы третичного комплекса с белковосвязывающим доменом хозяина (homeodomein) связывают Oct-1 (octbinging белок 1). Активация домена VP16 в соответствии с важными коактиваторными функциями обеспечивается HCF-1, который стимулирует IE транскрипцию и запускает HSV-1 литический генный каскад. Таким образом, VP16 служит для увеличения специфической инфекционности вирусной ДНК путем усиления IE генной транскрипции. Эта модель VP16 активации IE генной экспрессии достаточно понятна, но продолжает дискутироваться [37, 41, 45].
Следующее успешное соединение VP16/Oct-1/HCF комплекса с вирусной ДНК, активирует аккумуляцию накопления HSVIE белков, что необходимо для управления транскрипцией вирусных генов во время разрушения экспрессии генов клеток-хозяина. На самом деле, за исключением ICP47, все IE белки вовлечены в генную регуляцию. ICPO является полифункциональным белком, который связывает большое количество клеточных протеинов, задействованных в транскрипции, регуляции клеточного цикла, перестройке ДНК, интерферонового ответа [29].
Существует гипотеза, что ICPO способен депрессировать спящий геном вируса в культуре ткани. Из этого вытекает, что ICPO на ранних стадиях геномной активации играет ключевую роль в реактивации латенции. В дальнейшем IE гены выполняют многочисленные и важные функции в стимуляции литической инфекции и уклонения от иммунитета хозяина. Такие функции включают ингибицию трансляции мРНК хозяина путем разрушения РНК, внедрение в ядро вирусной РНК ICP27 и уклонение от распознавания CD8 + лимфоцитами путем ICP47 посреднической ингибиции TAP (TAP - Transporterforantigenprocessing) [28, 37].
Таким образом, целью IE генов является развитие активного и устойчивого окружения, в котором будет эффективно функционировать вирусная литическая программа, в качестве триггерного фактора в этом процессе выступает ICPO.
3. Вирусная транскрипция в период латенции и причины реактивации вируса
Таким образом, вирусная транскрипция в период латенции регулируется микро РНК (LAТs). Но не только особенности регуляции вируса играют роль в поддержании латентного состояния герпеса. Значимую, а, по мнению ряда авторов, ведущую роль в этом процессе оказывают компоненты врожденного и адаптивного иммунного ответа, включая IFNI типа, натуральные киллеры, Т- и В-лимфоциты, NKT-клетки [12, 39, 50].
Причины реактивации (рецидива) до конца не известны, но многие триггеры задокументированы. Недавние исследования (2009) показали, что белок vmw65 играет ключевую роль в реактивации вируса [33].
Другие указанные триггеры включают локальные лицевые повреждения губ, глаз или рта, травмы, хирургические вмешательства, последствия лучевой, фотодинамической терапии, ветра, воздействия УФ-облучения или солнечного света [8, 10, 38].
В эксперименте было показано, что HSV-1 можно выделить из кожи при латентном течении инфекции [21]. После контакта с источником инфекции, вирусные частицы, попавшие на эпителий, движутся с небольшими перерывами через кожные или слизистые оболочки рта или гениталий. Вирус проникает в клетки через рецепторы, такие, как nectin-1 и 2, HVEM (herpesvirusentrymediatоr) и 3-0 сульфатированный гепаран-сульфат и другие [18, 26, 44]. Внешняя оболочка вируса сливается с клеточной мембраной. Далее, вирусный нуклеокапсид оказывается в нейроплазме, где и происходит высвобождение вирусной ДНК. Она транспортируется по дендритам нервных окончаний в тело чувствительного нейрона, находящееся в сенсорном ганглии, где встраивается в его генетический аппарат навсегда [34]. После проникновения вируса начинается процесс его активного воспроизводства в клетке - персистенция [16, 25, 28, 37]. При лабиальных поражениях характерна персистенция вируса в нейроцитах чувствительных ганглиев тройничного нерва, а при генитальных - поясничных [50].
Таким образом, после первичного заражения, вирус герпеса навсегда встраивается в геном клетки-хозяина и никогда не будет элиминирован иммунной системой. Он входит в нервные окончания в коже и перемещается по ним в чувствительный нейрон, расположенный в ганглии, где переходит в латентную стадию.
У большинства людей воспроизводство и выделение вируса сразу после инфицирования происходит бессимптомно. Это может произойти более чем за неделю до или после появления первых симптомов в 50 % случаев. Возбудитель интенсивно в нем размножается, запуская литический, продуктивный тип инфекции. Происходит очаговая дегенерация эпителия: клетки увеличиваются в размерах, затем погибают, образуя очаги некроза [5].
Вирусы герпеса имеют циклические периоды активности (в течение 2-21 дней формируются пузырьки, содержащие вирусные частицы) и периоды ремиссии.
После заражения организм начинает синтезировать антитела против конкретного HSV-типа вируса, предотвращая распространение инфекции. В случае заражения вирусом HSV-1-типа такая сероконверсия (выработка антител) защитит организм от прочих инфекционных процессов, вызываемых этим вирусом, таких, как генитальный герпес, герпетический кератит и панариций [9, 15].
Длительность периодов латентности и выраженность клинических симптомов при реактивации инфекции зависят от возможностей иммунной системы организма контролировать активность репликации вируса [1, 6].
Высказано мнение, что антитела, которые вырабатываются после первоначальной герпетической инфекции, предотвращают заражение тем же типом вируса: у людей, перенёсших лабиальный герпес HSV I типа, не бывает панариция или генитального герпеса, вызываемого HSV I. Вероятно, антитела, выработанные при заражении HSV I типом вируса, облегчают симптомы при последующем заражении HSV II типом, однако даже асимптоматический больной все ещё продолжает быть заразным [28]. Многие отмечают тот факт, что предварительная иммунизация вирусом HSV II также облегчает симптоматику у людей, заразившихся вирусом HSV I типа. Инфицирование вирусом HSV II часто протекает бессимптомно, хотя возможность передачи может сохраняться длительное время [15].
При первичном инфицировании образуются IgM-антитела, при рецидивах - IgG и IgA. Вследствие персистенции вируса у инфицированных людей иммунитет является нестерильным и временным - приснижении иммунитета, особенно дефиците естественных киллеров (NK-клеток, NKТ-клеток), наступает рецидив.
В настоящее время накоплено много факторов, свидетельствующих о том, что обязательным этапом в патогенезе герпетической инфекции является влечение нервных ганглиев, в которых НSV персистирует пожизненно. Нервные ганглии рассматривают как резервуар НSV, обеспечивающий последующие рецидивы. В то же время механизмы латенции НSV (гипотезы персистенции субвирусной структуры, интеграции вирусного генома в клеточный геном и др.) и реактивации латентной инфекции (гипотезы статического и динамического состояния вируса) окончательно не выяснены.
После стадии активной инфекции, вирус остаётся латентно персистировать в чувствительных ганглиях и ганглиях автономной нервной системы. Двухцепочечная нить вирусной ДНК встроена в геном клетки, расположенный в ядре нейроцита. Вирусных частиц в этой фазе не производится. Как уже представлено выше - это контролируется вирусной ДНК, в которой имеется два LAT-транскрипта (LatencyAssociatedTranscript - транскрипты, связанные с латентностью) [11, 17, 19]. Кодирующий их ген частично перекрывается со сверхранними генами, кодирующими белки типа ICP0, но его транскрипция осуществляется с комплементарной цепи ДНК [20]. С делецией этого участка генома образующиеся мутантные вирусы, которые переходят в латентное состояние, и их способность к реактивации снижена. Таким образом, LAT-транскрипты используются скорее для поддержания латентного состояния, а не для перехода в него. Сами механизмы переходов на данный момент изучены недостаточно, соответственно препаратов, способных управлять активностью вирусов, пока не создано.
HSV может стимулировать активацию иммунного ответа через поверхностные TLR 2, которые экспрессируются на миелоидных дендритных клетках(DCs) и NK-клетках. NK клетки инфильтрируют ткани, пораженные HSV. Их важная роль при герпетической инфекции подтверждена многими авторами [32], но до конца не ясна. M.Kim с соавт. (2012) изучая механизмы иммунного контроля HSV инфекции, показали, что HSV антиген прямо активирует NK через TLR 2, таким образом, облегчая его презентацию СD4 + лимфоцитам. А около 57 % NK прямо контактируют с СD4 + Т-лимфоцитами в дéрме при герпетической инфекции [23]. HSVI/HSVII снижает экспрессию HLAI класса на кератиноцитах, что нарушает процессы распознавания вируса СD8 + лимфоцитами.
Установлены и другие механизмы распознавания HSV клетками. Это клеточные поверхностные рецепторы TLR 2, TLR 3, TLR 9 [13, 27,31, 49], а так же ряд цитоплазматических рецепторов - среди них RiGI и MDA 5, которые распознают вирусные микроRNA и активируют NF-кВ и IRF 3, регулируя экспрессию IFNα/β и провоспалительных цитокинов [31]. Установлено, что функциональный полиморфизм TLR-3 L412F ассоциирован с рецидивирующей лабиальной герпетической инфекцией [48].
Ряд авторов считает, что развитие рецидивов заболеваний связано с дисфункцией иммунной системы, так как для успешного контроля над герпесвирусной инфекцией необходима эффективная работа всех звеньев врожденного и адаптивного иммунитета [2, 4, 7].
Однако отсутствует единое мнение авторов, изучавших разные формы герпетической инфекции о направленности, степени выраженности нарушений факторов врожденного и адаптивного иммунитета при латентной и рецидивирующей инфекции.
В целом, подводя итог обзора данных литературы по вопросу НSV-инфекции, следует констатировать, что отсутствует полная ясность в вопросах латенции и реактивации герпеса. Не отрицая важную роль биологических особенностей вируса, наличия микроРНК, регулирующих его реактивацию, и целого ряда стратегий его ускользания от иммунной защиты организма-хозяина, существенную роль играют особенности иммунной системы организма человека, но до настоящего времени нет единого мнения об особенностях иммунного и цитокинового статуса при разных формах лабиальной НSV-инфекции.
Рецензенты:
Просекова Е.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой биологической химии, клинической лабораторной диагностики, общей и клинической иммунологии ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России, г. Владивосток;
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.
При определении IgG и IgM антител к токсоплазмозу в сыворотке крови возможны следующие варианты результатов:
- +IgG, -IgM - свидетельствует о бессимптомном здоровом носительстве (до 30% взрослого населения). Данное сочетание антител в крови беременных женщин не представляет угрозы для плода.
- -IgG, +IgM либо +IgG, +IgM - первичное инфицирование, острое или субклиническое течение. Во время беременности данная ситуация указывает на возможность внутриутробного инфицирования. В сомнительных случаях необходимо повторить анализ через 7 - 14 дней для подтверждения сероконверсии.
- -IgG, -IgM - отсутствие инфицирования. Беременные женщины с таким результатом должны быть включены в группу риска и обследоваться каждый триместр.
Вероятность врождённого токсоплазмоза составляет 1 на 1000 - 3500 родившихся детей. Это возможно при свежем случае инфицирования менее чем за 6 месяцев до наступления беременности и во время беременности. По данным НЦ АгиП РАН до 5 - 7% женщин заражаются во время беременности. Риск внутриутробного заражения плода увеличивается от 17% в первом триместре до 80% - в третьем триместре в случае острого токсоплазмоза беременной. Тяжесть поражения плода находится в зависимости от срока инфицирования (стадии внутриутробного развития).
| Срок беременности (недели) | Риск заражения (%) | Исход |
| 0 - 8 | 17 | Тяжёлые аномалии развития, в/у гибель плода |
| 8 - 18 | 25 | Поражения ЦНС (гидроцефалия, кальцификаты в ткани мозга), печени, хориоретинит, судорожный синдром. |
| 18 - 24 | 65 | Нарушения функций различных органов (гепатоспленомегалия, желтуха, анемия, тромбоцитопения) |
| 24 - 40 | 80 | Субклинические проявления болезни с манифестацией через несколько лет (глухота, хориоретинит) |
Наиболее тяжёлые последствия возникают при заражении до 24 недель. При подтверждении первичного инфицирования матери в первые 8 недель рекомендуется прерывание беременности. В более поздние сроки необходимы дополнительные исследования (УЗИ, забор пуповинной крови плода путём кордоцентеза с целью определения специфических антител IgM класса) для выработки тактики лечения и решения вопроса о возможном прерывании беременности.
Возможны следующие сочетания IgG и IgM антител в сыворотке крови:
- +IgG, -IgM - свидетельствует о перенесённом заболевании и устойчивом иммунитете. Иммунитет вырабатывается в результате перенесённых клинически выраженных и бессимптомных форм. В последнее время появились данные, что иммунитет после перенесённой краснухи не такой прочный как считали ранее, так как взрослые иногда заболевают краснухой (5% случаев), несмотря на то, что болели ею в детстве. В таком случае в сыворотке крови наблюдается прирост вируснейтрализующих антител (IgG).
- -IgG, +IgM либо +IgG, +IgM - первичное инфицирование, острая форма или бессимптомное течение, которое наблюдается в 30% случаях. В данной ситуации велика опасность внутриутробного инфицирования. При заражении в первом триместре рекомендуется прерывание беременности. В сомнительных случаях анализ необходимо повторить через 7 - 14 дней для подтверждения сероконверсии.
- -IgG, -IgM - отсутствие иммунитета. По последним данным 10 - 20% женщин детородного возраста не имеют иммунитета к вирусу краснухи. Поэтому необходимо обследовать женщин до беременности и при отсутствии иммунитета рекомендовать вакцинацию. Беременные женщины, не имеющие IgG антител к вирусу краснухи, включаются в группу риска и обследуются каждый триместр.
| Срок беременности (недели) | Риск заражения (%) | Исход |
| 0 - 12 | 80 - 90 | 20% случаев - в/у гибель плода, самопроизвольное прерывание беременности. 80% случаев - врождённые аномалии развития, триада Грега. |
| 12 - 16 | 50 | Глухота, отставание в умственном развитии, дефекты скелета. |
| 16 - 40 | 30 - 35 | Гепатоспленомегалия, миокардит, тромбоцитопения и др. Субклинические проявления болезни с манифестацией в раннем постнатальном периоде. |
Для подтверждения диагноза врождённой краснухи можно исследовать кровь плода, полученную с помощью кордоцентеза, на наличие специфических IgM антител. Данные антитела могут определяться в сыворотке крови плода с 23 недели гестации и сохраняются в крови внутриутробно инфицированного ребёнка в течение 6 - 12 месяцев после рождения. Иммунитет после врождённой краснухи менее стоек, так как формирование иммунитета происходит в условиях незрелой иммунной системы плода.
Лабораторная диагностика ЦМВИ основана на определении специфических антител в сыворотке крови и других биологических жидкостях наряду с различными методами определения антигена и ДНК вируса. Наличие в крови специфических антител IgG и IgM класса зависит от формы и стадии ЦМВИ.
| | Первичная инфекция (активная стадия) | Латентная форма (неактивная стадия) |
||||
| Перс. | Реактивац. | Суперинф. | ||||
| Клинические симптомы | ± | - | - | ± | ± | |
| IgG антитела | ± | + | + | + | + | |
| IgM антитела | + | - | ± | ± | + | |
| Выделение ДНК вируса | + | ± | + | + | + | |
| Риск передачи от матери к плоду (в баллах) | 5 | 1 | 4 | 3 | 2 | |
Возможны следующие варианты сочетания IgG и IgM антител при ЦМВИ:
- -IgG, -IgM - отсутствие инфицирования. Наблюдается у 5 - 10% взрослого населения. Беременные женщины, не имеющие IgG антител к ЦМВ, включаются в группу риска и обследуются каждый триместр.
- ±IgG, +IgM - первичное инфицирование. Первичная ЦМВИ, возникающая у беременных в 1 - 4% случаях, сопровождается большим риском заражения плода, чем реактивированная.
- +IgG, ±IgM - персистирующая инфекция, реактивация. Можно рассматривать как косвенный признак вирусемии и обострения инфекции. Риск заражения плода составляет 0,5 - 2,5%. В большинстве случаев ЦМВИ протекает бессимптомно и при этом в анамнезе женщины имеются сведения о неблагоприятных исходах беременностей: выкидыши, мёртворождения, рождения детей с пороками развития.
- +IgG, -IgM - инфицированность, состояние ремиссии. Установлено, что наличие специфических IgG антител против ЦМВ в крови пациента указывает скорее на его инфицированность, чем на защищённость от инфекции. Данная ситуация не представляет непосредственной опасности для плода, но так как во время беременности развивается состояние физиологического иммунодефицита, в группу риска должны быть включены и серопозитивные и серонегативные женщины.
Лабораторная диагностика ВПГИ включает в себя определение специфических антител к ВПГ в сыворотке крови наряду с определением антигена ВПГ в клетках крови, осадка мочи, слюне. Так как ВПГ I и ВПГ II имеют общие антигенные детерминанты, раздельное определение антител возможно только с помощью моноклональных антител. Поэтому для скрининговых обследований удобнее определять суммарные IgG к ВПГ I и ВПГ II и суммарные IgM антитела. При постановке диагноза необходимо учитывать лабораторные данные и клинические симптомы.
Возможны следующие варианты при определении специфических антител к ВПГ:
- -IgG, -IgM - отсутствие инфицирования. Наблюдается у 5 - 10% взрослого населения. Беременные женщины, не имеющие IgG антител к ВПГ, включаются в группу риска и обследуются каждый триместр.
- ±IgG, +IgM - первичное инфицирование. Клинические симптомы выявляются в 33% случаев. Возможна трансплацентарная передача. Риск заражения ребёнка во время родов - 50 - 70%. ВПГ передаётся через плаценту в 10 раз реже чем цитомегаловирус.
- +IgG, ±IgM - персистирующая инфекция, реактивация. Как и при ЦМВИ, можно рассматривать как косвенный признак вирусемии и обострения инфекции. В данном случае во время беременности риск заражения плода составляет 5%. В большинстве случаев ВПГИ имеет атипичное течение, и при этом в анамнезе женщины имеются сведения о неблагоприятных исходах беременностей: выкидыши, мёртворождения, рождения детей с пороками развития. Женщины с таким анамнезом подлежат обследованию до беременности.
- +IgG, -IgM - инфицированность, состояние ремиссии. Установлено, что наличие специфических IgG антител к ВПГ, как и при ЦМВИ, в крови пациента указывает скорее на его инфицированность, чем на защищенность от инфекции. Данная ситуация не представляет непосредственной опасности для плода, но так как во время беременности развивается состояние физиологического иммунодефицита, в группу риска должны быть включены и серопозитивные и серонегативные женщины (возможно и первичное инфицирование и обострение ВПГИ). При необходимости обследуют обоих супругов.
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.
Читайте также:
