СЕПСИС

Cогласно современным концепциям, сепсис может представлять собой нозологическую форму или осложнение тяжелой инфекции. Обязательным компонентом сепсиса является генерализованная воспалительная реакция, возникающая в ответ на клинически или бактериологически доказанную инфекцию. Подтверждением генерализованной воспалительной реакции является наличие двух или более симптомов:

• температура тела выше 38 o C или ниже 36 o C;
• тахикардия более 90 уд/мин;
• тахипноэ более 20 в мин или снижение парциального давления СО₂ в артериальной крови менее 32 мм рт.ст.;
• число лейкоцитов в периферической крови более 12x10 9 /л или менее 4x10 9 /л или число незрелых форм более 10%.

Выделяют стадийность заболевания: сепсис, тяжелый сепсис и септический шок. Основным отличием сепсиса от тяжелого сепсиса является отсутствие органной дисфункции. При тяжелом сепсисе возникают признаки органной дисфункции, которые при неэффективном лечении прогредиентно нарастают и сопровождаются декомпенсацией. Результатом декомпенсации функции органов является септический шок, который формально отличается от тяжелого сепсиса гипотензией, однако представляет собой полиорганную недостаточность, в основе которой лежит тяжелое распространенное поражение капилляров и связанные с этим грубые метаболические нарушения.

Источники инфекции

Сепсис может развиться у пациентов как во внебольничных условиях, так и во время пребывания в стационаре. Основными источниками являются инфекции НДП (пневмония), МВП, кожи и мягких тканей, органов брюшной полости (кишечник, ЖВП и др.).

Основные возбудители

Основными возбудителями сепсиса являются бактерии, реже сепсис может быть вызван вирусами, риккетсиями, грибами и паразитами. Из грамположительных микроорганизмов наиболее часто сепсис вызывают S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., S.pneumoniae. Среди грамотрицательных палочек основными являются E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp.

Локализация очага инфекции позволяет определить спектр наиболее вероятных возбудителей. Так, при сепсисе, обусловленном интраабдоминальной инфекцией, возбудителями чаще являются энтеробактерии, анаэробы и, возможно, энтерококки; при ангиогенном сепсисе - S.aureus. При уросепсисе высока вероятность выделения E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp. У пациентов с иммунодефицитными состояниями значительную роль в этиологии сепсиса играют нозокомиальные штаммы грамотрицательных и грамположительных бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter spp., S.aureus) и грибы.

Выбор антимикробных препаратов

В большинстве случаев антибактериальную терапию при сепсисе назначают эмпирически (табл.), не дожидаясь результата микробиологического исследования. При выборе препаратов необходимо принимать во внимание следующие факторы:

Таблица. Стартовая антимикробная терапия сепсиса

Предполагаемый источник сепсиса	Препарат
Амбулаторные инфекции у пациентов без нейтропении: инфекции МВП другая локализация	Цефалоспорины III поколения, фторхинолоны или антисинегнойные пенициллины Все вышеперечисленные +аминогликозиды II-III поколения Цефалоспорины III поколения + метронидазол.Ингибиторозащищенные пенициллины+аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам
Нозокомиальные инфекции у пациентов без нейтропении	Цефалоспорины III-IV поколения+метронидазол. Ингибиторозащищенные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам Карбапенемы + аминогликозиды II-III поколения
Нозокомиальные инфекции у пациентов с нейтропенией (см. "Нейтропеническая лихорадка")	Пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат + аминогликозиды II-III поколения. Карбапенемы+аминогликозиды II-III поколения. Цефтазидим + аминогликозиды II-III поколения Цефепим + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с термическими поражениями не менее 20% поверхности тела	Цефалоспорины III-IV поколения + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам + аминогликозиды II-III поколения Ванкомицин + антисинегнойные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с в/в катетерами и имплантированными протезами	Ванкомицин + флуконазол

• тяжесть состояния пациента;
• место возникновения (внебольничные условия или стационар);
• локализацию инфекции;
• состояние иммунного статуса;
• аллергоанамнез;
• функцию почек.

Наиболее часто используется комбинация двух АМП. Объективными аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

• невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;
• высокая вероятность полимикробной природы сепсиса;
• риск резистентности к одному из АМП.

При эмпирической терапии сепсиса, развившегося в условиях стационара (нозокомиальный сепсис), необходимо учитывать локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АМП. Например, в случае преобладания MRSA, препаратами выбора для проведения эмпирической терапии являются ванкомицин или линезолид. Ввиду высокой резистентности грамотрицательной нозокомиальной микрофлоры к гентамицину необходимо использовать амикацин.

При клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 ч АМП необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых АМП, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей.

При сепсисе АМП необходимо вводить только в/в, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и в/м введения являются возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах.

Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально. Необходимо добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге, доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов, купировать реакцию системного воспаления. Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики длительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней. Как правило, более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и лёгких.

Пациентам с иммунодефицитом АМП всегда применяют дольше, чем пациентам с нормальным иммунным статусом. Отмену АМП можно проводить через 4-7 дней после нормализации температуры тела и устранения очага инфекции как источника бактериемии.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

При проведении антибактериальной терапии у людей пожилого возраста необходимо учитывать понижение у них функции почек, что может потребовать изменения дозы или интервала введения β-лактамов, аминогликозидов, ванкомицина.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При проведении антибактериальной терапии сепсиса у беременных женщин необходимо направить все усилия на сохранение жизни матери. Поэтому можно использовать те АМП, которые противопоказаны в период беременности при неугрожающих жизни инфекциях.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ

Антибактериальная терапия сепсиса должна проводиться с учетом спектра возбудителей и возрастных ограничений для применения отдельных классов АМП. Так, у новорожденных сепсис вызывается преимущественно стрептококками группы В и энтеробактериями (Klebsiella spp., E.сoli и др.). При использовании инвазивных устройств этиологически значимыми являются стафилококки. В некоторых случаях возбудителем может быть L.monocytogenes. Препаратами выбора являются пенициллины в комбинации с аминогликозидами II-III поколения. Цефалоспорины III поколения также могут быть использованы для терапии сепсиса у новорожденных. Однако, учитывая отсутствие у цефалоспоринов активности в отношении листерий и энтерококков, их следует применять в комбинации с ампициллином.

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка - это повышение температуры тела у пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией в 80% случаев связана с развитием инфекции. В 40% удается получить микробиологические подтверждения инфекции, в 20% диагноз основан на клинических данных и еще в 20% не исключается возможность инфекционного заболевания.

Определяющим моментом в развитии инфекционных осложнений является не только уровень, но и длительность нейтропении. Признаки локального инфекционного процесса у больных с нейтропенией часто отсутствуют, и единственным симптомом инфекции зачастую является лишь лихорадка: температура тела выше 38 o С, сохраняющаяся в течение 2-3 ч, не связанная с введением пирогенных препаратов или условиями окружающей среды.

Основные возбудители

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекции у пациентов с нейтропенией являются аэробные грамположительные кокки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококки, энтерококки) и грамотрицательные палочки (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa). В последние годы основными возбудителями инфекций при нейтропении являются грамположительные микроорганизмы, что связано с использованием в/в устройств, нарушением целостности слизистых оболочек при химиотерапии, проведением антибиотикопрофилактики фторхинолонами и другими АМП. У пациентов, получавших АМП широкого спектра действия, частыми возбудителями вторичных и, в меньшей степени, первичных инфекций являются грибы (Candida spp., Aspergillus spp.).

Выбор антимикробных препаратов

В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерицидным АМП широкого спектра действия, которые следует назначать в/в в максимальных терапевтических дозах. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Стартовая антибактериальная терапия нейтропенической лихорадки может включать следующие режимы:

• монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обеспечивают достаточной активности в отношении КНС, MRSA, энтерококков;
• комбинация антисинегнойных β-лактамов; в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и аминогликозидов II-III поколения (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками - нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;
• комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus и P.aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся:

• симптомы катетер-ассоциированной инфекции;
• выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии;
• предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами;
• установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S.pneumoniae;
• гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности.

Указанная комбинация обеспечивает активность в отношении широкого спектра микроорганизмов и отличается более высокой безопасностью. Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3-4 дня, если микробиологическое исследование не выявило грамположительных бактерий. Это связано с тем, что избыточное использование ванкомицина приводит к селекции резистентных микроорганизмов, прежде всего энтерококков.

Эффективность проводимой антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки.

При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим антибиотикотерапии можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. Антибактериальную терапию продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены антибиотиков число нейтрофилов превышало 0,5х10 9 /л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на:

• небактериальную инфекцию;
• наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов;
• развитие вторичной инфекции;
• недостаточные концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях;
• лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на 4-7-й день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы:

1)	продолжить стартовую терапию;
2)	отменить или добавить антибактериальные препараты;
3)	добавить противогрибковый препарат (амфотерицин В, флюконазол) с изменением или без изменения режима стартовой антибиотикотерапии.

Если состояние пациента не ухудшилось целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин. Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;

, MD, Wellington Regional Medical Center, West Palm Beach

Last full review/revision April 2018 by Larry M. Bush, MD, FACP; Maria T. Perez, MD

Эпидемиология

Микроорганизм Pseudomonas является убиквитарным и предпочитает влажную окружающую среду. В организме человека P. aeruginosa является наиболее распространенным патогеном, но заражение может произойти от P. paucimobilis, P. putida, P. fluorescens, или P. acidovorans. Другие опасные внутрибольничные патогены, ранее классифицированые как Pseudomonas, включают Burkholderia cepacia и Stenotrophomonas maltophilia. B. pseudomallei вызывают самостоятельное заболевание, известное как мелиоидоз, которое распространено в основном в азиатских тропиках.

P. aeruginosa иногда выявляется в подмышечных и аногенитальных участках нормальной кожи, но крайне редко в стуле, кроме случаев лечения антибиотиками. В больницах микроорганизм часто присутствует в раковинах, антисептических растворах и на предметах ухода. Может происходить передача пациентам от работников здравоохранения, особенно в отделениях интенсивной терапии ожогового и неонатального отделений, если нет неукоснительного соблюдения методов контроля распространения инфекций.

Болезни, вызываемые Pseudomonas

Большинство инфекций, вызываемых P. aeruginosa, встречаются у госпитализированных пациентов, особенно у тех, чей организм истощен или иммунитет ослаблен. P. aeruginosa является частой причиной инфекций в отделениях интенсивной терапии. ВИЧ-инфицированные пациенты, особенно на поздних стадиях заболевания, а также пациенты с муковисцидозом, относятся к группе риска из-за опасности внебольничных инфекций, вызываемых P. aeruginosa.

Инфекции, обусловленные Pseudomonas, могут развиться во многих анатомических локализациях, включая кожу, подкожную ткань, кости, уши, глаза, мочевые пути, легкие и клапаны сердца. Локализация меняется в зависимости от пути заражения и уязвимости пациента. У госпитализированных пациентов первым признаком может быть сепсис, обусловленный грамотрицательными микроорганизмами.

При ожогах область под струпом может стать сильно насыщенной микроорганизмами, что служит очагом для последующей бактериемии, часто представляющей смертельное осложнение.

Глубокие колотые раны стопы часто инфицируются P. aeruginosa. В результате могут появиться дренирующие синусы, целлюлит и остеомиелит. У отделяемого из колотых ран часто сладкий, фруктовый запах.

Фолликулит, возникающий в результате приема горячих ванн, часто вызывается P. aeruginosa. Она вызывает зудящую пустулезную сыпь вокруг волосяных фолликулов.

Острый наружный отит, (наружный отит) распространен в тропическом климате, является наиболее распространенной формой инфекции Pseudomonas, поражающей ухо. Более тяжелая форма, называемая злокачественным наружным отитом, может развиться у пациентов с диабетом. Он проявляется сильной болью в ушах, часто с односторонними параличами черепных нервов, и требует парентеральной терапии.

Гангренозная эктима – поражение кожи, которое встречается у пациентов с нейтропенией и обычно вызывается P. aeruginosa. Характеризуется эритематозными с язвочками в центре, фиолетово-черными областями приблизительно 1 см в диаметре, которые встречаются чаще всего на влажных участках кожи, таких как подмышечные, паховые или аногенитальные зоны. Гангренозная эктима обычно возникает у пациентов с бактериемией, вызванной P. aeruginosa.

P. aeruginosa – частая причина пневмонии, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких. У зараженных ВИЧ пациентов Pseudomonas обычно вызывает пневмонию или синусит.

PseudomonasБронхит, обусловленный Pseudomonas, часто встречается на поздних стадиях муковисцидоза. Изоляты от пациентов с муковисцидозом имеют характерную мукозную морфологию колоний и приводят к худшим прогнозам, чем немукозные Pseudomonas.

Pseudomonas частая причина внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей, особенно у тех пациентов, у которых были урологическая операция или обтурационная уропатия. Pseudomonas обычно колонизирует мочевые пути у пациентов с катетерами, особенно тех, кто получал антибиотики широкого спектра действия.

Поражение глаз обычно проявляется как роговичное изъязвление, чаще всего после травмы, но в отдельных случаях также отмечалось заражение контактных линз или жидкости для них.

Редко Pseudomonas вызывает острый бактериальный эндокардит, обычно на протезах клапанов у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце или на естественных клапанах у наркоманов, злоупотребляющих инъекционными наркотиками.

Многие инфекции, обусловленные Pseudomonas, могут вызывать бактериемию. У неинтубированных пациентов без обнаруженного мочевого фокуса инфекции, особенно, если инфекция возникла из-за других видов, а не P. aeruginosa, бактериемия предполагает загрязненные внутривенные жидкости, препараты или антисептики, используемые в месте размещения внутривенного катетера.

Диагностика

Диагноз инфекций, вызванных Pseudomonas, зависит от культивирования микроорганизма с места инфицирования: кровь, поражения кожи, жидкость дренажа, моча, ЦСЖ или глаза. Проводятся также тесты чувствительности.

Локализованная инфекция может сопровождаться характерным фруктовым запахом свежескошенной травы, а гной может быть зеленоватым.

Лечение

Различные антибиотики применяются в зависимости от локализации, тяжести инфекции и анализа на чувствительность микроорганизма

Фолликулит, развивающийся после мытья горячей водопроводной водой, проходит спонтанно и не требует антибиотикотерапии.

Внешний отит лечится промываниями 1%-ной уксусной кислотой или местными препаратами, такими как полимиксин B или колистин. Более тяжелую инфекцию лечат фторхинолонами.

Очаговая инфекция мягких тканей может потребовать ранней хирургической санации некротической ткани и дренирования абсцессов в дополнение к антибиотикам.

Маленькие роговичные язвы лечат глазными каплями с ципрофлоксацином 0,3% или левофлоксацином 0,5%. Высококонцентрированные капли с антибиотиком, такие как тобрамицин 15 мг/мл, используются для более значительных язв. Первоначально необходима частая дозировка (например, каждый час круглосуточно). Держать глаза закрытыми или под повязкой противопоказано, потому что это создает темную теплую окружающую среду, которая является благоприятной для роста бактерий.

Бессимптомная бактериурия не лечится антибиотиками, за исключением периода беременности и перед урологической операцией. Пациентов с клиническими проявлениями инфекции мочевыводящих путей можно лечить левофлоксацином по 750 мг перорально 1 раз/день или ципрофлоксацином по 500 мг перорально 2 раза/день.

Необходимо парентеральное лечение. В последнее время монотерапия антисинегнойным бета-лактамом (например, цефтазидим) или фторхинолоном показала эффективность, эквивалентную ранее рекомендованной комбинированной терапии аминогликозидом и бета-лактамом, эффективным против синегнойной палочки, или цефалоспорином с подобным эффектом действия (например, цефтазидим, цефепим, цефоперазон), монобактамом (например, азтреонам) или карбапенемом (меропенем, имипенем, дорипенем). Такая монотерапия также подходит пациентам с нейтропенией.

Правосторонний эндокардит можно лечить антибиотиками, но обычно пораженный клапан должен быть удален, для того чтобы вылечить инфекцию, затрагивающую митральный, аортальный или протезный клапан.

Резистентность P. aeruginosa может возникать у пациентов, которых лечат цефтазидимом, цефепимом, ципрофлоксацином, гентамицином, меропенемом, имипенемом или дорипенемом. Более старые антибиотики (например, колистин) могут потребоваться для лечения инфекций, связанных с мультирезистентными видами Pseudomonas. Цефтолозан/тазобактамом сохраняют антибактериальную активность против многих лекарственно-устойчивых штаммов P. aeruginosa.

Основные положения

Большинство инфекций, вызванных P. aeruginosa, встречается у госпитализированных больных, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, но у пациентов с муковисцидозом или активной стадией ВИЧ-инфекции могут развиться внебольничная инфекция.

Инфекция может иметь различную локализацию, варьируя в зависимости от входных ворот (например, кожа у ожоговых больных, легкие у больных на ИВЛ, мочевыводящие пути у пациентов с урологическими манипуляциями или обструктивной уропатией); может возникнуть тяжелый сепсис, обусловленный грамотрицательными микроорганизмами.

Поверхностные инфекции (например, фолликулит, наружный отит, язвы роговицы) могут развиваться у здоровых людей.

Диагноз устанавливают с помощью посевов.

Лечат системные инфекции парентерально, терапией с использованием одного препарата (например, бета-лактама с действием на синегнойную палочку, фторхинолона).

Свойства возбудителя, способствующие возникновению
инфекции

В ходе эволюционного развития болезнетворные микроорганизмы приспособились к росту в тех или иных тканях хозяина. Высокая степень специфичности, присущая многим микроорганизмам, отражает различия биохимического состава органов. Удалось выявить различие, связанное с эритритолом - предпочтительным источником углерода для нескольких видов рода Brucella, которые вызывают выкидыш у копытных. Эритритол обнаруживается в высокой концентрации только в плаценте копытных, но не в других тканях.
Высокие концентрации железа подавляют образование токсина у Clostridium tetani, хотя и способствуют инвазивности микроорганизма.
При туберкулезе фактором, ограничивающим рост микробов, является доступность соединений железа. И организм, и возбудитель используют для переноса железа в клетки выделяемые ими хелирующие соединения. В результате возникает "битва" за железо, исход которой зависит от силы связывания и концентрации хелирующих агентов, выделяемых организмом и микобактериями туберкулеза. Поэтому введение в организм соединений, снижающих концентрацию свободного железа, защищает животное от туберкулеза.

Патогенность и вирулентность

Потенциальную способность микроорганизма паразитировать в организме животных и вызывать инфекцию (инфекционный процесс) называют патогенностью, болезнетворностью.
Патогенность - качественная характеристика вида, определяемая его генотипом, это потенциальная способность возбудителя вызывать инфекционный процесс. Факторы патогенности связаны со структурными элементами микробной клетки, ее метаболизмом. Они позволяют патогенному микроорганизму не только проникнуть и сохраниться, но и размножиться, распространиться в тканях и органах животного, активно воздействовать на его функции.
Все микроорганизмы - паразиты, очевидно, происходят от свободноживущих сапрофитов, которые использовали для питания мертвые органические остатки.
В мире микроорганизмов можно выделить облигатных паразитов , которые утратили способность к сапрофитическому образу жизни (вируса, некоторые простейшие, риккетсии, микоплазмы, хламидии - внутриклеточные паразиты). У них утрачиваются ферментные системы, и исключается возможность сапрофитного образа жизни.
Другая группа патогенных микроорганизмов - факультативные паразиты (возбудители ботулизма, столбняка, злокачественного отека), способные существовать и даже размножаться во внешней среде. Предполагается, что все известные виды облигатных паразитов прошли этап факультативного паразитизма. Не всегда можно провести четкую грань между сапрофитами и паразитами. При изменении условий среды может измениться обмен веществ; у микроорганизмов вырабатываются адаптивные ферменты, с помощью которых они приспосабливаются к другому типу питания.
Взаимоотношения организма животных и микроорганизмов многих видов (облигатных и факультативных паразитов), прошедшие длительный путь эволюции, продолжают непрерывно изменяться. Изменяются свойства паразита и иммунологическая реактивность их хозяев.
Патогенность, таким образом, является эволюционно закрепленной характеристикой вида. Например, среди обширного рода Bacillus патогенным для млекопитающих является лишь Bacillus anthracis (возбудитель сибирской язвы).
Каждый вид болезнетворных микробов характеризуется специфическим набором факторов патогенности. Этот набор определяет характер патогенного действия, т. е. способность вызывать определенный инфекционный процесс. Например, ящуром болеют парнокопытные, а сапом - однокопытные, кошачьи; инфекционной анемией - лошади, чумой свиней - свиньи. Однако и в пределах вида патогенность микроорганизмов может колебаться.
Степень патогенности, индивидуальная особенность каждого варианта и штамма микроорганизмов называется вирулентностью.
Это качественная характеристика штамма микроорганизмов, характеристика его патогенности для животных определенного вида в определенных неменяющихся условиях. В процессе эволюции болезнетворные микроорганизмы приобрели разнообразные способности проникать в макроорганизм, преодолевая его защитные барьеры, противостоять защитным силам организма, подавлять их и вызывать изменения морфологии и функции клеток, тканей и органов.
Вирулентность какого-либо штамма данного патогенного вида измеряют двумя факторами: токсигенностью (способность продуцировать токсины-вещества, повреждающие ткани) и инвазивностью (способность проникать в ткани организма, размножаться в них и распространяться). Инвазивность и токсигенность имеют собственный генетический контроль в клетке бактерии.
Вирулентность измеряют минимальным количеством микроорганизмов или микрограммов токсина, вызывающих смертельный исход при заражении определенного животного или птицы. Обычно такую величину выражают в виде LD₅₀ , т.е. количеством микроорганизмов или микрограммов токсина, вызывающим гибель 50% подопытных особей.
Некоторые виды патогенных микроорганизмов повреждают организм позвоночного с помощью косвенного механизма, который вступает в действие лишь при условии предварительного контакта с тем же возбудителем или продуктами его жизнедеятельности. Это явление называется повышенной чувствительностью, или аллергией. Термин "аллергия" (allos-другой, ergon-действие) означает изменение. Аллергию следует рассматривать как компонент приобретенного иммунитета. Вещества, вызывающие ее, называют аллергенами.
Аллергией называется состояние повышенной чувствительности организма на повторное внедрение аллергена.

Микробные токсины

Представления о природе микробных токсинов получены благодаря исследованиям патогенных бактерий.
К 1890 г. были обнаружены первые токсины двух патогенных микроорганизмов: Corynebacterium diphtheriae и Clostridium tetani.
В обоих случаях были поставлены одинаковые опыты: бактерию выращивали в культуральной среде in vitro, и стерильный фильтрат, приготовленный из выросшей культуры, вводили опытным животным. Последние погибали, а при их вскрытии обнаруживали изменения органов, характерные для соответствующей естественной инфекции. Эти токсические вещества оказались белками. Поскольку они представляли продукты обмена бактерий и не были связаны с бактериальными клетками, их назвали экзотоксинами. Экзотоксины образуют ряд других патогенных бактерий (возбудитель ботулизма, инфекционной энтеротоксемии, дизентерии и др.), в основном грамположительных. Однако фильтраты, приготовленные из культур многих других патогенных микроорганизмов, не были токсичны. Кипячением бактериальных культур доказано, что клетки почти всех грамотрицательных патогенных бактерий токсичны сами по себе. Более того, такое же токсическое действие оказывают и убитые нагреванием клетки многих патогенных грамотрицательных бактерий. Устойчивые к нагреванию токсины, связанные с клеточной оболочкой грамотрицательных бактерий, назвали эндотоксинами.
Однако для многих патогенных бактерий, в том числе для возбудителя сибирской язвы, эти подходы не позволили обнаружить никаких сколько-нибудь токсичных продуктов. Условия культивирования в лаборатории всегда отличаются от условий в организме зараженного животного. Осознание этого очевидного факта заставило предпринять поиски бактериальных токсинов, образуемых непосредственно в организме инфицированного животного. Эта работа привела к обнаружению специфического экзотоксина у Bacillus anthracis.

Основные свойства токсинов

Экзотоксины

Эндотоксины

Возбудитель столбняка (Clostridium tetani) продуцирует токсин, который путем ретроградного движения по аксонам проникает в ЦНС, где происходит его фиксация ганглиозидами. Токсин усиливает рефлекторную возбудимость в нейронах спинного мозга, подавляя освобождение ингибиторного медиатора в синапсах нейронов. Он также нарушает синаптическую передачу в нервно- мышечном соединении; в результате этих процессов возникают мышечные спазмы.
Токсин возбудителя ботулизма (Clostridium botulinum) блокирует освобождение ацетилхолина в синапсах и нервно-мышечных соединениях, вызывая дисфагию, паралич дыхательной мускулатуры, а также двигательные параличи.
Экзотоксины малоустойчивы к действию света, кислот, щелочей. Большая часть из них белки, разрушающиеся под действием пищеварительных ферментов (исключение составляют токсины возбудителя ботулизма и патогенных стафилококков). Обработанные формалином и теплом (0,3-0,5% при температуре +38…39 0 С) экзотоксины, утратившие патогенные свойства, но сохранившие антигенную активность, называют анатоксинами . Получены анатоксины против столбняка, ботулизма, клостридиозов. Они используются в качестве вакцин.
Токсины Bacillus anthracis представляют собой комплекс из двух или более веществ. Само по себе каждое из них нетоксично, но в результате их взаимодействия в организме возникает токсический эффект.
Некоторые грамположительные бактерии родов Streptococcus, Staphylococcus и других образуют разнообразные цитолитические токсины, вызывающие лизис различных клеток у млекопитающих. Стафилококковый a-токсин приводит к лизису клеток за счет своей лецитиназной активности.
Для понимания патогенеза недостаточно выделить токсичное вещество из патогенной бактерии. Чтобы выяснить, обусловливает ли такое вещество вирулентность, следует показать, что оно вызывает один или несколько симптомов болезни. Кроме того, место действия и эффективная концентрация вещества должны соответствовать таковым при инфекции, возникающей в естественных условиях. Эти требования, имеющие экологическое значение, очень трудно удовлетворить, и полностью они были выполнены лишь в немногих случаях. Часто используют еще два критерия: корреляцию между образованием токсина и вирулентностью у различных штаммов патогенного вида и способность соответствующей антитоксичной сыворотки защищать животных от заболевания.
Гены, определяющие синтез бактериальных экзотоксинов, во многих случаях локализованы в плазмидах или профагах, которые несет бактерия, а не в бактериальной хромосоме. К настоящему времени установлено, что эритрогенный токсин Streptococcus pyogenes, энтеротоксин, a-токсин Staphylococcus aureus и токсин Clostridium botulinum детерминируются генами профага, а ряд токсинов, продуцируемых Escherichia coli,- плазмидными генами.
Во всех случаях утрата профага или плазмиды делает клетку нетоксигенной, а при введении профага или плазмиды в клетку образование токсина восстанавливается.

Механизм действия токсинов

Токсин в целом нарушает постоянство внутренней среды организма путем изменения его метаболических функций. Действие экзотоксинов проявляется в разрушении определенных субклеточных структур или в нарушении определенных клеточных функций: в ряде случаев удалось продемонстрировать действие очищенных токсинов на органоиды чувствительных клеток. Экзотоксины обладают цитотоксическим, пирогенным, антикомплементарным, ингибирующим дыхательную функцию митохондрии действием. Они лизируют эритроциты (род Streptococcus), гидролизуют лейкоциты (Cl.perfringens), вызывают поражения центральной и вегетативной нервных систем (Staphylococcus aureus), нарушают функции органов пищеварения (род Staphylococcus).
Истинные энтеротоксины связываются со специфическими рецепторами мембран чувствительных клеток. Связанный токсин активизирует мембранную аденилатциклазу, что вызывает резкое увеличение концентрации циклического АМФ в клетке. Это, в свою очередь, нарушает регуляторные процессы в клетке и вызывает анормальное повышение скорости переноса электролитов, их утечку из тканей. Вместе с электролитами уходит вода; потеря тканевой жидкости приводит к ацидозу и шоку. Если не восполнить потери жидкости и электролитов, циркулирующих в организме, может наступить смерть.
Экзотоксины вызывают глубокие изменения обмена веществ, что сопровождается интоксикацией. В отличие от химических ядов действие токсинов проявляется после определенного инкубационного периода.
Эндотоксины состоят из трех фрагментов, и по разному действию их можно разделить на липополисахаридную, обладающую пирогенной активностью и токсичностью, и белковую фракции. Последняя не обладает ни той, ни другой активностью, но сообщает всему комплексу антигенные свойства. Очищенные эндотоксины как вирулентных, так и авирулентных энтеробактерий при введении животным вызывают многие патологические явления. Они также вызывают воспаление, которое увеличивает проницаемость капилляров и разрушает клетки. Из разрушенных клеток в свою очередь выделяются воспалительные агенты, которые усугубляют поражения. Эндотоксины, не действуя непосредственно на терморегуляторные центры головного мозга, вызывают освобождение эндогенного пирогенного вещества из полиморфно-ядерных лейкоцитов. Это вещество, химическая природа которого до сих пор неизвестна, вызывает повышение температуры.
Эндотоксины повышают порозность мелких кровеносных сосудов, выход из капилляров и разрушение лейкоцитов с образованием новых пирогенов. Липополисахарид ингибирует дыхательную функцию митохондрий клеток печени и сердца. Антикомплементарное действие эндотоксинов снижает в организме концентрацию основных хемотаксических и опсонирующих факторов.
Эндотоксины продуцируют бруцеллы, сальмонеллы, возбудители туберкулеза, сапа и многие другие в основном грамотрицательные бактерии. Особенно характерны эти яды для семейства кишечных бактерий.
Термостабильные токсические вещества, нарушающие обмен веществ в восприимчивых клетках, обнаружены и у некоторых вирусов.
Эндотоксины энтеробактерий при введении их животным в небольших дозах вызывают временные изменения неспецифической устойчивости к инфекции.

Роль эндотоксина в повышении устойчивости к заражению неспецифична, и механизм этого явления не известен. Такая устойчивость может играть весьма важную роль в природе, поскольку все млекопитающие постоянно подвергаются действию эндотоксинов кишечных бактерий.
В клинических и экспериментальных условиях при введении эндотоксина кишечных бактерий отмечают следующие наиболее выраженные изменения: лихорадка, лейкопения, гипогликемия, гипотония и шок, нарушение кровоснабжения жизненно важных органов, активизация СЗ (компонент комплемента), внутрисосудистый тромбоз и смерть.

Химический состав	Наименование

Ферменты

Некоторые бактерии образуют вещества, которые не обладают токсическим действием, но играют важную роль в инфекционном процессе. Они нарушают целостность определенных тканей, подавляют фагоцитоз и бактериолиз, расщепляют отдельные белки, липидные и полисахаридные комплексы, обусловливая при этом распад клеток и образование таких ядов, как гистамины, триптомины, аммиак. К этим веществам относятся ферменты и агрессины.
Ферменты можно подразделить на группы, способствующие распространению возбудителя в тканях, его закреплению, и группу антифагоцитарного действия. Известно, что внедрению микробов в организм препятствуют полимерные молекулы белка (фибрина), полипептида (коллагена), ДНК лейкоцитов, гликопротеинов и мукополисахаридов. Расщепляя названные субстраты, патогенные бактерии обеспечивают свое диффузное распространение в тканях.
Ядовитые продукты бактерий белковой природы способны избирательно поражать клетки той или иной ткани. Например, токсин возбудителя некробактериоза вызывает распад клеток кожи, Cl.histolyticum лизирует a-клетки поджелудочной железы, отечный токсин возбудителя сибирской язвы вызывает местную воспалительную реакцию.
Некоторые патогенные микроорганизмы выделяют агрессины-полисахариды, подавляющие защитные реакции организма животного, в частности фагоцитоз и бактериолиз. Образование капсулы в организме животного также является важным фактором патогенности бактерий. Капсула защищает бактерии от действия антител, фагоцитоза, способствует их прикреплению к клеткам макроорганизма.
Краткий обзор факторов патогенности позволяет составить общее представление, каким образом микроб может наносить тот или иной вред организму. При этом один вид патогенных микроорганизмов, как правило, образует несколько токсинов. Большое количество различных токсинов образуют клостридии, патогенные кокки, энтеробактерии и др.
Различия в химической структуре этих факторов и в механизме действия затрудняют их систематизацию. Однако в микробиологии ферментативная активность бактерий уже давно служит приемом дифференциальной диагностики отдельных видов микроорганизмов.

Инвазивность

Инвазивность как таковая не является синонимом возникновения болезни. Некоторые возбудители могут широко распространяться в организме, не вызывая каких-либо патологических изменений. Факторы инвазивности облегчают распространение бактерий, защищая их от фагоцитоза и разрушения. Инвазивность является выражением совокупности наследственных биохимических свойств микробов и пока еще до конца не изучена.
К факторам инвазивности относят поверхностные структуры бактерий: капсульные полисахариды, полипептиды, корд-фактор, коагулазу. За счет этих факторов некоторые патогенные микроорганизмы могут длительное время сохраняться в лимфоцитах в не переваренном состоянии. Инвазивность не имеет явной связи с токсигенностью.