Резистентность пневмококков к антибиотикам

Среди детей до 2 лет Streptococcus pneumoniae является ведущим возбудителем менингита и бактериемии без первичного очага. Пневмококк является также ведущим бактериальным возбудителем острого синусита, острого среднего отита и пневмонии у детей. В США около 35% клинических штаммов S.pneumoniae резистентны к пенициллину, и 26% резистентны к эритромицину. Выделяют 2 фенотипа устойчивости пневмококка к макролидам. М-фенотип (обусловлен механизмом эффлюкса антибиотика) характеризуется устойчивостью только к 14- и 15-членным макролидам и невысоким уровнем резистентности (минимальная подавляющая концентрация (МПК) не превышает 32 мкг/мл). При МLS_B-фенотипе (обусловленном метилированием рибосом) наблюдается устойчивость ко всем макролидам и линкозамидам, и уровень резистентности высок (МПК>64 мкг/мл).

С одной стороны, возможно занижение частоты случаев неэффективности макролидов, с другой, небольшое количество неудач может являться доказательством их высокой эффективности. В то же время, клиническая значимость резистентности доказывается случаями неэффективности макролидов при выделении у пациента штамма возбудителя, резистентного к данному классу антибиотиков. В отношении антибиотиков, несмотря на увеличивающуюся распространённость штаммов пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину и цефалоспоринам расширенного спектра, о неэффективности антибиотиков у пациентов с инфекциями, вызванными S.pneumoniae (кроме инфекций ЦНС), сообщается редко.

Существует следующая гипотеза: если неэффективность терапии наблюдается более часто при применении азитромицина, чем , то среди детей с инвазивной пневмококковой инфекцией, развившейся в течение месяца после применения одного из перечисленных антибиотиков, будут преобладать случаи неэффективности именно азитромицина.

С целью проверить эту гипотезу было проведено ретроспективное исследование, включавшее 54 ребёнка, у которых инвазивная пневмококковая инфекции развилась в течение месяца после применения азитромицина или антибиотика. В группу применения азитромицина был включён 21 пациент, 33 - в группу . Демографические показатели в обеих группах были схожи.

Неэффективность терапии препаратом была определена как развитие инвазивной пневмококковой инфекции во время антибактериальной терапии, в течение 3 дней после окончания терапии азитромицином или 1 дня после окончания лечения антибиотиком.

Наиболее частым показанием к назначению антибактериальной терапии являлся средний отит. Все пациенты в группе азитромицина получали препарат внутрь. В группе 4 пациента получали цефтриаксон в/м, остальные получали оральные . Средняя продолжительность курса составила 4 и 5 дней, соответственно. В группе азитромицина основным (58%) показанием к госпитализации послужила пневмония. В группе наиболее распространённой причиной госпитализации (33%) явился менингит.

В группе азитромицина из 21 штамма пневмококка 18 (86%) оказались резистентными к макролидам. Во второй группе из 32 доступных для исследования штаммов 13 (41%) оказались резистентными к пенициллину и 7 (22%) - с промежуточной чувствительностью (всего 20 (63%) нечувствительных к пенициллину штаммов). Риск развития инвазивной инфекции резистентным к макролидам штаммом при терапии азитромицином был такой же, как и риск инвазии нечувствительного к пенициллину штамма при лечении антибиотиком (p=0,67).

Частота случаев неэффективности терапии составила в обеих группах, соответственно, 11 (52%) и 11 (33%) случаев (p=0,24). У 10 из 11 пациентов (93%) при неэффективности азитромицина выделен резистентный к макролидам штамм пневмококка, у 1 пациента - чувствительный. Во второй группе из 11 пациентов с неэффективностью терапии антибиотиком у 10 (93%) выделен нечувствительный к пенициллину штамм пневмококка (7 резистентных и 3 с промежуточной чувствительностью) и у 1 - чувствительный. Таким образом, резистентные к макролидам штаммы пневмококка при неэффективности макролидов и нечувствительные (резистентные и с промежуточной чувствительностью) к пенициллину штаммы при неэффективности антибиотиков выделяются с одинаковой частотой (p=1,0).

Среди пациентов, у которых терапия азитромицином была неэффективной, у 7 развилась пневмония. Из 7 штаммов пневмококка 4 имели МLS_B-фенотип с МПК ≥ 16 мкг/мл, и 3 имели М-фенотип с МПК = 4 мкг/мл. Следовательно, клиническое значение может иметь даже такой низкий уровень резистентности, как МПК = 4 мкг/мл, обусловленный механизмом эффлюкса.

Таким образом, доказано, что у детей с инвазивной пневмококковой инфекцией, развившейся в течение месяца после антибактериальной терапии, неэффективность терапии наблюдается с одинаковой частотой как при применении макролидов, так и . Кроме того, резистентность к макролидам приводит к неэффективности терапии этим классом антибиотиков с такой же вероятностью, как и нечувствительность к пенициллину - к клинической неэффективности антибиотиков.

B.E. Gonzalez et.al.

Azithromycin compared with beta-lactam antibiotic treatment failures in pneumococcal infections of children.

Pediatr Infect Dis J 2004; 23:399-405

Streptococcus pneumoniae — основной возбудитель внебольничной пневмонии, менингита, сепсиса, бактериемии и среднего отита. Пенициллин, вошедший в клиническую практику в начале 1940-х годов, при пневмококковых инфекциях показал крайне высокую клиническую эффективность, однако уже в 1967 году появились первые подтвержденные сообщения о выделении устойчивых к нему изолятов. Еще через 10 лет вспышка пневмококковой инфекции в Южной Африке подтвердила существование множественной резистентности этого возбудителя к пенициллину, тетрациклину, эритромицину, левомицетину, клиндамицину и рифампицину. Исследования показали, что устойчивые к антибиотикам изоляты S. pneumoniae выделяются и у пациентов, ранее не получавших антибактериальную терапию. Распространение антибиотикорезистентности, связанное с чрезмерным и порой неоправданным использованием антибиотиков, стало серьезной проблемой медицины.

Бета-лактамы

Устойчивость S. pneumoniae к пенициллину и другим бета-лактамам развивается вследствие мутации, приводящей к структурным изменениям пенициллин-связывающего белка (ПСБ). К семейству ПСБ относятся ферменты, отвечающие за синтез пептидогликанов бактериальной клетки. При их блокировании пенициллином нарушается целостность клеточной стенки, что ведет к лизису клетки и ее гибели. У S. pneumoniae описаны 6 видов ПСБ; три из них имеют наибольшее значение для развития резистентности: ПСБ1а, ПСБ2х и ПСБ2b, при этом мутация гена ПСБ1а приводит лишь к снижению чувствительности к пенициллину.

Чувствительность бактерий к антибиотикам in vitro оценивается по значению минимальной подавляющей концентрации (МПК) — это та концентрация препарата, которая приводит к видимому подавлению роста возбудителя в тестовой среде. Так как у пневмококка присутствует несколько видов ПСБ, единичной мутации еще недостаточно для формирования высокого уровня резистентности к пенициллину. Накопление мутаций приводит к постепенному и ступенчатому нарастанию МПК, и для развития клинически значимой резистентности к пенициллинам необходимо сочетание нескольких мутаций. Такой механизм в значительной степени может преодолеваться увеличением дозы препарата или изменением режима его применения. Сниженная чувствительность или резистентность S. pneumoniae к пенициллину распространяется и на другие бета-лактамные антибиотики. В меньшей степени нарушается связывание парентеральных цефалоспоринов 4 и 5-го поколений и карбапенемов.

Макролиды

Группу макролидов объединяет наличие в структуре молекулы лактонового кольца, которое может состоять из 12–16 атомов. Механизм действия этих антибиотиков связан с блокированием рибосомальной РНК бактерий и подавлением РНК-зависимого синтеза белка. Уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам в США в настоящее время варьирует от 20 до 40 %. Формирование нечувствительности к этой группе антибиотиков может быть связано с двумя независимыми механизмами:

Первый механизм связан с эффлюксом — способностью микроорганизма активно выводить антибиотик из клетки. Этот механизм кодируется геном mef(A) бактерий и реализуется за счет работы внутриклеточного насоса — эффлюксной помпы. Он характерен для 14- и 15-членных макролидов; 16-членные макролиды эффлюксу не подвержены. В прежние годы эффлюкс приводил к небольшому увеличению МПК и низкому уровню резистентности пневмококка к макролидам. Создание высоких концентраций препарата в очаге инфекции иногда помогало преодолеть работу эффлюксной помпы. Однако в последние годы МПК для изолятов S. pneumoniae, обладающих механизмом эффлюкса, увеличились еще в 2–4 раза, и это практически лишило макролиды способности действовать в очаге инфекции, вызванной устойчивыми к ним возбудителями.

Второй механизм, связанный с наличием гена erm(B), состоит в модификации области связывания антибиотика с его мишенью — 23S РНК, компонентом 50S субъединицы бактериальных рибосом. Приобретение бактерией этого гена сразу приводит к развитию высокого уровня устойчивости к 14-, 15- и 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В (MSLB-фенотип). MSLB-фенотип резистентности пневмококка превалирует во всем мире, хотя в отдельных регионах, в частности, в США, преобладает вариант, связанный с геном mef(A). Также описаны изоляты, имеющие сразу оба механизма резистентности. Их доля в последние годы нарастает, и при этом они обычно устойчивы к целому ряду антибиотиков.

Линкозамиды

Единственный препарат из этой группы, который в настоящее время используется в клинической практике — это клиндамицин. Механизм его действия обусловлен связыванием с 50S субъединицей рибосом микробной клетки и, таким образом, ингибированием синтеза белка. В результате невозможности формирования пептидных связей нарушается строение клеточной стенки, что приводит к уменьшению адгезии S. pneumoniae к клеткам хозяина и увеличению фагоцитарной активности в отношении самой бактерии. Клиндамицин относится к бактериостатическим препаратам, но в отношении некоторых штаммов S. pneumoniae действует бактерицидно. Из-за высокой активности против стрептококков и стафилококков клиндамицин используется для лечения вторичных внебольничных инфекций, развивающихся на фоне инфекции S. pneumoniae, и в качестве альтернативного препарата при наличии устойчивости к бета-лактамным антибиотикам.

Хотя линкозамиды и макролиды имеют разную химическую структуру, для них характерен один и тот же механизм резистентности пневмококка, связанный с геном erm B. Данные исследования SENTRY, проведенного в 2008 году, показывают, что лишь 80 % штаммов S. pneumoniae в США чувствительны к клиндамицину. В 2011 году этот показатель оказался еще ниже — 78 %. Для клиндамицина характерен феномен индуцибельной резистентности, развивающейся в ходе терапии, поэтому его не следует использовать для эмпирической терапии тяжелых пневмококковых инфекций при отсутствии данных диско-диффузионного теста на подавление чувствительности бактерий к клиндамицину в присутствии макролида.

Фторхинолоны

На момент открытия фторхинолонов повсеместно наблюдалась высокая чувствительность S. pneumoniae к этим антибиотикам. Тем не менее, ципрофлоксацин сегодня не рассматривается в качестве противопневмококкового препарата, так как его фармакокинетические параметры в терапевтических дозах не препятствуют селекции резистентных изолятов. В 2007 году Американское общество инфекционных болезней (IDSA) и Американское торакальное общество (ATS) исключили ципрофлоксацин и другие ранние фторхинолоны из перечня препаратов для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae. Фторхинолоны последнего поколения обладают высокой противопневмококковой активностью, доступны как в парентеральной, так и в пероральной форме и играют важную роль в лечении пневмококковых инфекций, устойчивых к другим антибиотикам.

Фторхинолоны непосредственно подавляют синтез ДНК бактерий. Для репликации ДНК микроорганизма необходимо наличие двух ферментов — ДНК-гиразы и топоизомеразы, которые блокируются хинолоновым кольцом этой группы антибиотиков. У отдельных фторхинолонов отмечается разное сродство к ферментам, участвующим в репликации, при этом большинство препаратов имеют большее или меньшее сродство к обоим из них. Первое и второе поколения фторхинолонов действуют преимущественно на топоизомеразу II, а последующие поколения — на топоизомеразу IV, что увеличивает их активность в отношении грамположительных бактерий, включая S. pneumoniae.

Описаны 3 механизма формирования резистентности пневмококков к действию фторхинолонов.

Первый из них связан с накоплением мутаций генов топоизомеразы (parC и parE) и ДНК-гиразы (gyrA и gyrB), приводящих к структурным изменениям активных сайтов ферментов. Для развития высокого уровня устойчивости к фторхинолонам 3–4-го поколений необходимо сочетание двух мутаций: gyrA и parC. Мутации генов gyrB и parЕ встречаются редко, и их клиническое значение неясно.

Второй механизм связан с действием эффлюксной помпы, которая удаляет антибиотик из бактериальной клетки. Способность бактерий к активному выведению антибиотика для разных фторхинолонов неодинакова — так, левофлоксацин подвержен эффлюксу в значительно меньшей степени, чем ципрофлоксацин.

Третий механизм — плазмидная резистентность, связанная с продукцией плазмидами белков, защищающих мишени действия фторхинолонов. Такой механизм распространен в США, Европе и Восточной Азии. Обычно он приводит к низкому уровню резистентности, но может вносить вклад и в развитие резистентности высокого уровня за счет кумулятивного действия при сочетании с другими механизмами.

Тетрациклины

Доксициклин, препарат из группы тетрациклинов, был введен в практику как недорогой препарат для эмпирической терапии внебольничной пневмонии в 1940-х годах. К 2002 году 16,6 % пенициллин-резистентных S. pneumoniae были устойчивы к тетрациклину. В последние десятилетия количество устойчивых к тетрациклину штаммов пневмококка повсеместно нарастает.

Самый важный механизм формирования устойчивости S. pneumoniae к действию тетрациклинов — защита рибосом, позволяющая бактерии синтезировать белок даже при связывании антибиотика с рибосомальной мишенью. Механизм такой защиты точно не известен, но в нем участвуют белки, кодируемые генами tet(O) и tet(M). Имеются сообщения о том, что доксициклин более активен, чем тетрациклин, в отношении штаммов пневмококка, несущих ген tet(M). Этот антибиотик может применяться для лечения пневмококковых инфекций, но для этого должна быть подтверждена высокая чувствительность к нему S. pneumoniae в данном регионе. Необходимо учитывать, что доксициклин относится к антибиотикам широкого спектра действия, поэтому применение его при пневмококковых инфекциях должно быть ограничено во избежание роста резистентности других бактерий.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Комбинация триметоприма и сульфаметоксазола известна с 1968 года. Целесообразность создания такой комбинации была связана с синергичным воздействием этих двух препаратов на метаболизм фолиевой кислоты бактерии. Сульфаметоксазол блокирует фермент дигидроптероат-синтетазу, а триметоприм — дигидрофолат-редуктазу, которые участвуют в образовании нуклеиновых кислот. Таким образом, ко-тримоксазол препятствует размножению бактерий, т. е. обладает бактериостатическим действием.

Первоначально комбинация использовалась для лечения инфекций мочевыводящих путей, однако в дальнейшем показания для ее применения расширились и стали включать острый синусит, острый средний отит и обострение хронического бронхита. В силу низкой цены ко-тримоксазол был включен ВОЗ в перечень жизненно важных препаратов. Уже в 1980-х годах были описаны первые случаи устойчивости S. pneumoniae к триметоприму/сульфаметоксазолу. В дальнейшем ее быстрый рост был связан с очень частым назначением этих препаратов для лечения острого среднего отита у детей и профилактики СПИДа у взрослых — показание, в то время считавшееся оправданным. Триметоприм и сульфаметоксазол — препараты разных фармакологических групп, к ним существуют разные механизмы бактериальной резистентности, однако, поскольку они применяются в комбинации, то соответствующие генетические маркеры у одного и того же штамма обычно сочетаются. По данным эпидемиологических исследований, 1/3 штаммов S. pneumoniae в США устойчивы к ко-тримоксазолу, и этот показатель в разных регионах варьирует от 25 до 45 %. На данный момент подобная картина характерна как для развитых, так и для развивающихся стран. В силу этого ко-тримоксазол не должен рассматриваться как препарат выбора для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae.

Распространение устойчивости S. pneumoniae к большинству антибиотиков для современной медицины приобрело характер эпидемии. Выбор препарата для эмпирической терапии пневмококковых инфекций должен диктоваться как текущим уровнем антибиотикорезистентности, так и риском ее дальнейшего распространения в популяции. Наряду со строгим контролем использования антибиотиков должны прорабатываться альтернативные стратегии для уменьшения формирования резистентности микроорганизмов, включающие и возможности вакцинации.

Как влияет резистентность пневмококка к пенициллину на подходы к лечению больных с пневмококковыми инфекциями?

При лечении больных с пневмококковыми инфекциями необходимо помнить о росте устойчивости пневмококков к пенициллину (см. табл. 6) (Caputo et al., 1993). Пенициллин часто оказывается эффективным при применении в высоких дозах. Резистентность к пенициллину является одной из основных причин неэффективности терапии. В районе Парижа при лечении среднего отита у 49 детей, у 39 из них лечение бета-лактамными препаратами было неэффективным. (Cohen et al., 1994).

Сохраняется ли значение пенициллина при эмпирическом лечении пневмококковых инфекций?

В настоящее время значительная часть пневмококков устойчивы к пенициллину, хотя в мире и наблюдается различие в распространенности таких штаммов (рисунки 5 и 6). Несомненно, устойчивость к пенициллину будет распространяться и далее. Ученые предсказывают, что к 2000-му г. уровень резистентности в США достигнет 40-50% (Doern, 1995). В связи с высокой смертностью и серьезными последствиями пневмококковых инфекций пенициллин теряет свою привлекательность как основной препарат при лечении заболеваний, вызываемых S.pneumoniae.

Должно ли стать рутинной процедурой определение чувствительности S.pneumoniae?

Определение чувствительности приобретает все большее значение, включая внебольничную пневмонию, особенно в регионах, где широко распространены пенициллинрезистентные штаммы или при неэффективности пенициллина (Caputo et al., 1993). Сведения о чувствительности штаммов, распространенных в данном регионе, могут существенно помочь в выборе препаратов для эмпирической терапии у конкретного больного.

Как соотносятся значения МП К с клинической эффективностью антибиотиков?

Значения МПК — не единственный фактор, определяющий эффективность антибиотиков in vivo. Препарат должен обладать определенными фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими достижение необходимой концентрации в местах локализации инфекции в течение достаточно долгого времени (Goldstein and Garau, 1994). Это условие трудно выполнимо при отитах (Nelson et al., 1994) и менингитах (Caputo et al., 1993). Необходимо учитывать также и то, что промежуточная резистентность к пенициллину или цефалоспорину in vitro не всегда означает неэффективность данного препарата при клиническом применении (Pallares et al., 1987; Tan et al., 1994).

При исследовании, проведенном у 246 пациентов с острым или рецидивирующим средним отитом, было показано, что 85% штаммов S. pneumoniae, резистентных к пенициллину, также устойчивы к цефтриаксону. Несмотря на это, парентеральное лечение этим препаратом было эффективным в 78% случаев и даже при инфекции, вызванной высокорезистентными штаммами; цефтриаксон был эффективным при применении в течение более трех дней (Block et al., 1995).

Достигают ли антибиотики, используемые при лечении пневмококковых заболеваний, очага инфекции?

Исследования показали, что гибель микробов происходит при концентрации антибиотика в сыворотке крови, превышающей МПК на протяжении более 40-50% времени между дозами.

• У детей со средними отитами эффект терапии хорошо коррелирует со временем выше МПК в сыворотке крови. Для пенициллин-чувствительных пневмококков с МПК 0,12 мг/л прием цефуроксимаксетила в дозе 250 мг ведет к развитию концентрации выше МПК в течение 73% интервала времени между дозами (табл. 7) (Craig and Andes, 1996).
• Цефуроксим-аксетил также достигает терапевтических уровней при лечении инфекций, вызванных пневмококками с промежуточным уровнем резистентности, в течение 33-53% интервала времени между дозами. Большинство таких штаммов хорошо элиминируется при терапии этим антибиотиком (Craig and Andes, 1996).
• Уровни цефаклора и цефиксима в жидкости среднего уха ниже значений МПК при инфекциях, вызванных пенициллинрезистентными штаммами (Ginsbrg et al., 1981; Wiederman and Schwartz, 1992; Craig and Andes, 1996). Отмечается высокая частота клинической и бактериологической неэффективности при применении цефаклора у детей с пневмококковым отитом (Dagan,1996). Уровни этих препаратов в жидкости среднего уха, как и уровни цефотаксима (Danon, 1980), значительно ниже концентраций в сыворотке крови.

Какие обшие рекомендации по лечению инфекций, вызванных пениииллинрезистентными пневмококками?

• Инфекции, локализующиеся вне ЦНС, вызванные S.pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину, могут адекватно лечиться высокими дозами пенициллина (Kaplan, 1995).
• Цефуроксим, цефотаксим и цефтриаксон также обладают высокой эффективностью при инфекциях, локализующихся вне ЦНС, вызванных S.pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину (Kaplan, 1995).
• Цефотаксим, цефтриаксон или ванкомицин рекомендуются при лечении инфекций, локализующихся вне ЦНС, вызванных штаммами S.pneumoniae с высокой резистентностью к пенициллину (Kaplan, 1995).
• Цефотаксим или цефтриаксон с ванкомицином или без него могут использоваться при начальном лечении пневмококковых менингитов, особенно в регионах, где широко распространены штаммы S.pneumoniae с высоким уровнем резистентности (McCracken, 1995).

Какое лечение рекомендуется пациентам с иммунодефицитом, заболевших инфекциями, вызванными S.pneumoniae с высокой резистентностью к пенициллину?

Инфекции у таких больных обычно протекают гораздо тяжелее, чем у обычных пациентов, и даже при заболеваниях, вызванных S.pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину, следует использовать цефалоспорины или ванкомицин. Маловероятно, что будут выполняться рандомизированные исследования для определения наиболее оптимальной терапии таких пациентов (Kaplan, 1995). Скорее всего их лечение будет эмпирическим.

Как лечить пневмококковую пневмонию, вызванную пениииллинрезистентными пневмококками?

• Обычно S.pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину отвечает на высокие дозы пенициллина (Pallares et al., 1987)
• При легкой или средне-тяжелой пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными S.pneumoniae, эффективен амоксициллин (Goldstein and Garau, 1994) в случае отсутствия других возбудителей, например, бета-лактамазпродуцирующих штаммов.
• При тяжелых внебольничных пневмониях рекомендуется терапия высокими дозами амоксициллина или пенициллина, а также цефалоспоринов (Goldstein and Garau, 1994).

При пневмококковых инфекциях с высоким уровнем резистентности к пенициллину рекомендуется терапия ванкомицином или имипенемом, при чувствительности пневмококка - цефалоспоринами (Friedland and McCracken, 1994).

Как лечить пневмококковый менингит, вызванный пенициллин-резистентными пневмококками?

• При менингитах, вызванных S.pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину, он мало эффективен (Klugman, 1990).
• Применение цефалоспоринов II - III поколений может быть более целесообразным при заболеваниях, вызванных штаммами с промежуточной резистентностью, однако были опубликованы сообщения о неудачных результатах при терапии менингитов цефтриаксоном и цефотаксимом (Bradley and Connor, 1991; Sloas et al., 1991).
• Ванкомицин может быть эффективен при терапии заболеваний, вызванных штаммами с высокой резистентностью к пенициллину (Goldstein and Garav, 1994). Этот препарат успешно применялся для лечения экспериментального менингита, вызванного высокорезистентными штаммами (Caputo et al., 1993).
• Имипенем также эффективен при пневмококковых менингитах, но его не рекомендуется применять в связи с возможным развитием судорог (Calandra et al., 1988).

Как лечить пневмококковый отит, вызванный пениииллин-резистентными пневмококками?

• В регионах с низким уровнем устойчивости к пенициллину наиболее оптимальный препарат - амоксициллин (McCracken, 1995).
• Если не наблюдается быстрого эффекта, рекомендуется выбрать необходимый антибиотик на основании данных о чувствительности (McCracken, 1995).
• В США большие дозы амоксициллина используются в регионах с высоким уровнем устойчивости к пенициллину. При неэффективности амоксициллина назначается клиндамицин (McCracken, 1995, Friedland and McCracken, 1994).
• Лечение инфекций, вызванных штаммами с промежуточной и высокой резистентностью к пенициллину, было успешным при применении амоксицилли-на/клавуланата (76%), одного амоксициллина (63%), при приеме внутрь клиндамицина (70%) и парентеральном введении цефтриаксона (78%) (Block et al., 1995).
• Последние исследования французских ученых показали, что цефуроксим эффективен при лечении средних отитов, вызванных S.pneumoniae, чувствительными или обладающими промежуточной резистентностью к пенициллину (табл. 8) (Gehanno et al., 1995).
• В соответствие с литературными данными цефуроксим является наиболее эффективным из 6 антибиотиков, используемых при лечении среднего отита (Liston, 1995). In vitro показал себя как один из самых активных оральных цефалоспоринов против пенициллинрезистентных пневмококков. В одном из исследований все штаммы с промежуточной резистентностью и более половины штаммов с высоким уровнем резистентности были чувствительны к цефуроксиму (Nelson et al., 1994).
• Опубликованы данные о микробиологической неэффективности цефиксима при среднем отите, вызванном пенициллинрезистентным S.pneumoniae (Ottolini et al., 1991).
• При лечении кларитромицином среднего отита описаны случаи развития пневмококкового менингита (Reid et al., 1995).

Цефуроксим аксетил эффективен при лечении отитов, вызванных пневмококками с промежуточной и высокой резистентностью к пенициллину (Gehanno et al., 995)

пенициллина

Число выделенных культур

Клинический результат (%)

число эффективных результатов

число неэффективных результатов

Какие антибиотики не рекомендуется применять при лечении инфекции, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками?

• После терапии хлорамфениколом были зарегистрированы случаи рецидива даже когда штамм был к нему чувствителен.
• Несмотря на то, что хлорамфеникол часто применяется как первое средство в терапии пневмококковых менингитов, его активность против целого ряда пенициллинрезистентных штаммов очень низка, а концентрация препарата в ЦСЖ недостаточна для лечения (Friedland and McCracken,1994).
• Рекомендуется избегать приема нескольких препаратов для снижения селективного давления и развития множественной резистентности.
• Рекомендуется избегать применения макролидов, так как резистентность к ним постоянно повышается.
• Клиндамицин не рекомендуется применять в эмпирической терапии средних отитов, так как он не активен против H.influenzae (McCracken, 1995).
• Спарфлоксацин, несмотря на клиническую эффективность при лечении пневмококковых респираторных инфекций, имеет высокую фототоксичность.

Превосходят ли иефалоспорины III поколения цефалоспорины II поколения?

Нельзя делать подобные обобщения. Так, например, цефотаксим и цефтриаксон - цефалоспорины III поколения, активность которых уже обсуждалась нами. Цефуроксим — наиболее активный из цефалоспоринов II поколения. Он в настоящее время более предпочтителен, чем цефиксим — цефалоспорин III поколения, который не был одобрен FDA для терапии средних отитов на основании неудовлетворительных клинических результатов. Известны случаи развития пневмококковой бактериемии у пациентов с отитом, получавших лечение цефиксимом (Ottolini et al., 1991). Другие препараты III поколения, например, цефетамет и цефтибутен, также мало активны против S.pneumoniae.

Какие хинолоны рекомендуется применять против пениииллин-резистентного S.pneumoniae?

• Ранние хинолоны обладают сравнительно низкой активностью против пенициллинрезистентного S.pneumoniae и их не следует применять (Appelbaum et al., 1989; Gombert and Aulicino, 1984; Mazzulli et al., 1990).
• Отмечены случаи развития бактериемии при лечении хинолонами инфекций, вызванных чувствительными к ним штаммами S.pneumoniae (Cooper and Lawlor, 1989; Righter, 1990).
• Новые хинолоны, активные против грамположительной флоры, такие, как грепафлоксацин и спарфлоксацин, обладают очень высокой активностью против S.pneumoniae, независимо от их чувствительности к пенициллину. Однако использование спарфлоксацина в настоящее время ограничено во многих странах в связи с его сильной фототоксичностью.
• Клиническая эффективность грепафлоксацина была продемонстрирована при внебольничной пневмонии и обострении хронических бронхитов, включая инфекции, вызванные пенициллинрезистентными пневмококками. По своему действию грепафлоксацин сравним со спарфлоксацином, но при этом не имеет присущих тому тяжелых побочных эффектов.

Caputo G. M., Appelbaum P. С., Liu H.H. Infections due to pencillin-resistant pneu-mococci. Clinical, epidemiologic and microbiologic features. Arch. Intern. Med. 1993, 153,:1301-10.

Friedland 1. R., McCracken G. H. Management of infections caused by antibiotic-resistant S.pneumoniae., N. Engl. J. Med., 1994, 331:377-82.

Goldstein F. W., Garau J. Resistant pneumococci: a renewed threat in respiratory infections. Scand J. Infect. Dis. Suppl., 1994, 93:55-62.

Kaplan S. L. Тне emergence of resistant pneumococcus as a pathogen in childhood upper respiratory tract infections., Semin. Respir. Infect, 1995, 10:31-6.

Klugman К. R. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin. Microbiol. Rev., 1990, 3:171-96

Liston Т. Е. Management ofotitis media, Clin. Pediatr., 1995, 34:542-8.

McCracken G. H. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae: a problem in pediatrics, Pediatr. Infect. Dis. J., 1995, 14:424-8.