Миокардит как осложнение сепсиса

Исторически сепсис рассматривается как инфекционный процесс в ответ на внедрение микроорганизмов с существенным изменением типичного компенсаторного характера воспаления. Именно формирование реакции системного (генерализованного) воспаления, инициированного инфекционным агентом, знаменует развитие сепсиса. Клиническая интерпретация подобного взгляда легла в основу определения синдрома системного воспалительного ответа, а также критериев диагностики и классификации сепсиса, предложенных в 1991 г. согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (ACCP/SCCM) [1]. Соответственно в 2004 г. в Калуге состоялась отечественная согласительная конференция по сепсису, итогом которой явилось издание практического руководства [2].

Дальнейшее активное выяснение факторов риска и причин развития, особенностей изменения лабораторных показателей и клинической картины при сепсисе явилось основанием для регулярного обсуждения и выработки консенсуса по проблемам сепсиса как среди зарубежных исследователей [3], так и в нашей стране [4, 5]. В настоящее время общепринятыми считаются положения, предложенные в 2016 г. специальной комиссией SCCM/ESICM (Sepsis-3) [6], согласно которым сепсис характеризуется дисрегуляцией системного воспалительного ответа при микробной инвазии с развитием органной дисфункции (полиорганной недостаточности).

Среди основных органов-мишеней, поражаемых при сепсисе, особое место занимает сердце, обеспечивающее адекватное кровоснабжение органов и тканей, поражение которого считается важным звеном формирования синдрома полиорганной недостаточности и развития септического шока [7, 8].

Цель работы: анализ данных литературы о клинико-морфологических проявлениях поражения сердца при сепсисе.

Согласно положениям консенсуса Sepsis-3 [6], наличие и степень органной дисфункции рекомендуется оценивать по шкале SOFA (Sepsis-related (sequential) Organ Failure Assessment), где ноль баллов указывает на отсутствие органной дисфункции, а два и более баллов при наличии очага инфекции соответствуют сепсису. Степень поражения сердечно-сосудистой системы по шкале SOFA оценивается по наличию артериальной гипотензии и дозе вазопрессорных препаратов для ее коррекции.

По данным K.W. McConnell и M.K. Coopersmith [9] поражение сердечно-сосудистой системы отмечается примерно у половины пациентов с сепсисом. Считается, что дисфункция сердца при сепсисе может проявляться в виде левожелудочковых и/или правожелудочковых нарушений во время систолы или диастолы, неадекватного сердечного выброса и, соответственно, доставки кислорода, развития аритмий, а также прямого повреждения кардиомиоцитов [10].

Примечательно, что при сепсисе примерно 90 % осложнений со стороны сердца, включая инфаркт, аритмии и сердечную недостаточность, происходит в первые семь дней, из которых более половины развивалось в первые 24 часа заболевания [13]. Более 60 % больных сепсисом, поступавших в отделения интенсивной терапии, имели клинические признаки сердечной дисфункции, летальность для них составляла 70–90 % в отличие от 20 % у пациентов без поражения сердца [14].

– дилатация левого желудочка с нормальным или низким давлением наполнения,

– снижение сократимости желудочков,

– дисфункция (систолическая или диастолическая) правого и/или левого желудочка со сниженным ответом на инфузионную терапию.

Действительно, у 29–67 % пациентов, страдающих сепсисом или септическим шоком, при эхокардиографии выявляются признаки систолической дисфункции левого желудочка в виде снижения фракции выброса менее 45–55 %, а около 15 % больных имеют выраженную систолическую дисфункцию левого желудочка (фракция выброса менее 30 %) [16].

При изучении гемодинамики или при радиоизотопном исследовании до 56 % пациентов с сепсисом имеют признаки систолической дисфункции левого желудочка. Диастолическая дисфункция левого желудочка выявляется примерно с той же частотой: по данным B.J. Anderson и M.E. Mikkelsen [16] – в 57 % наблюдений сепсиса. При этом развитие диастолической дисфункции левого желудочка при сепсисе коррелирует с неблагоприятным исходом [16].

Изучению систолической дисфункции правого желудочка при сепсисе посвящено меньшее количество исследований, хотя развивается она обычно в сочетании с дисфункцией левого желудочка и может характеризоваться как увеличением, так и уменьшением фракции выброса. Частота развития систолической дисфункции правого желудочка составляет 32–52 % [17]. У ряда пациентов отмечается развитие диастолической дисфункции правого желудочка. Примечательно, что у трети больных, страдающих сепсисом, наблюдаются признаки систолической дисфункции обоих желудочков сердца [16]. Следует также отметить интересную особенность дисфункции сердца у больных с сепсисом: степень уменьшения фракции выброса выражена в большей степени у выживших больных по сравнению с погибшими [16].

Другим грозным осложнением со стороны сердца при сепсисе считается развитие нарушений ритма, частота которых достигает 12 % у пациентов в критическом состоянии [18]. Наиболее часто, примерно у 6–8 % больных с сепсисом, определяется фибрилляция предсердий. Развивается она, как правило, в течение первых трех дней заболевания [16]. При этом роль фибрилляции предсердий в развитии летального исхода при септическом шоке сопоставима с таковой от полиорганной недостаточности. Желудочковые аритмии встречаются реже (примерно в 2 % наблюдений) [18].

В основе развития поражения сердца и формирования его дисфункции (сердечно-сосудистой недостаточности) лежит сложный комплекс различных взаимно усугубляющих реакций и механизмов. К первоначальным повреждающим агентам следует отнести циркулирующие микроорганизмы и продукты их распада, в частности липополисахарид, взаимодействующие с клетками различных органов и тканей, включая кардиомиоциты, и вызывающие активацию транскрипционного ядерного фактора-kB (NF-kB) с последующей продукцией провоспалительных цитокинов [19]. Еще 30 лет назад A.F. Suffredini с соавт. [20] показали, что у здоровых добровольцев через 3 ч после внутривенного введения липополисахарида в дозе 4 нг/кг наблюдалось повышение частоты сердечных сокращений, а также снижение фракции выброса и увеличение конечного диастолического объема в левом желудочке. Повышение продукции провоспалительных цитокинов также сопровождается нарушением функций сердца. Более того, введение фактора некроза опухоли (TNF) вызывало дозозависимый эффект угнетения функции левого желудочка [21].

Важно, что под действием липолисахарида происходит высвобождение из кардиомиоцитов и других клеток амфотерина (HMGB1) – белка группы ядерных негистоновых белков HMG, вызывающего выход кальция из эндоплазматического ретикулюма и соответственно снижение сократимости кардиомиоцитов [22]. Помимо липополисахаридов другие компоненты клеточной стенки патогенных микроорганизмов, в частности липопротеины, также способны реагировать с различными толл-подобными рецепторами (–2, –5, –9) клеток сердца, приводя к развитию воспаления и дисфункции кардиомиоцитов [23].

Наряду с прямым и опосредованным эффектом патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) происходит высвобождение различных эндогенных лигандов / медиаторов, в частности опасность-ассоциированных молекул (DAMP), усугубляющих повреждение клеток и тканей. В свою очередь опасность-ассоциированные молекулы (DAMP) вызывают высвобождение гепаран сульфата из гликокаликса эндотелоцитов, индуцирующего развитие воспалительного ответа и повреждение митохондрий в кардиомиоцитах [24].

Существенная роль в повреждении сердца при сепсисе принадлежит также оксиду азота (NO) и его синтазам (NOS). В кардиомиоцитах идентифицировано три изоформы синтазы оксида азота. Две из них, нейрональная и эндотелиальная синтазы оксиды азота, постоянно генерируют небольшое количество оксида азота, Индуцибельная же изоформа характеризуется выраженным повышением своей экспрессии и значительной продукцией оксида азота при воспалении. Именно поэтому индуцибельной синтазе оксида азота отводится важная роль в развитии поздней дисфункции сердца при сепсисе [21].

Основными звеньями такого поражения считаются угнетение регуляции β-адренергических рецепторов, снижение реакции миофиламентов на изменения ионов Ca, повышение проницаемости мембран митохондрий с нарушением их функций. Следует также отметить, что введение липополисахарида приводит к подавлению транскрипции гена белков митохондрий и соответственно к повреждению самих митохондрий, что в свою очередь сопровождается снижением продукции АТФ и в дальнейшем к активации процессов апоптоза клеток [21].

Важным моментом при изучении патогенеза сепсиса, механизмов развития органной дисфункции и недостаточности, а также эффективности проводимого лечения и танатогенеза больных, несомненно, является проведение полноценных клинико-патологоанатомических сопоставлений.

В этой связи заслуживает внимание работа австрийских исследователей [25], посвященная ретроспективному анализу макроскопических изменений органов больных, погибших от сепсиса. В исследованный период времени (1997–2006 гг.) в отделении интенсивной терапии клиники Университета Инсбрука находилось на лечении 415 больных с сепсисом и 442 – с септическим шоком. Общая смертность составила 32,3 % (n = 277), в том числе 11,8 % (49) от сепсиса и 51,5 % (228) от септического шока. Аутопсийное исследование было проведено в 92,4 % (256) случаев. В результате вскрытия тел умерших в 76,6 % (180) наблюдений были выявлены септические очаги: 34 % (80) пациентов имели по одному очагу, 30,6 % (72) – по два, 8,9 % (21) – три и 3 % (7) – четыре очага. Чаще всего (в 41,3 % наблюдений) определялась пневмония, в 28,9 % – трахеобронхит, в 23,4 % – перитонит, в 9,1 % – внутрибрюшные абсцессы и в 6 % – пиелонефрит. При этом авторы указывают на отсутствие различий по частоте и характеру септических очагов у больных с рефрактерной полиорганной недостаточностью и септическим шоком. В качестве наиболее частой причины смерти, по данным C. Torgersen с соавт. [25], фигурировала патология сердечно-сосудистой системы, в том числе в трети наблюдений указана неокклюзионная ишемия миокарда. Авторы также указывают на более частое выявление при аутопсийном исследовании острой дилатации правого желудочка сердца по сравнению с дилатацией левого желудочка, что свидетельствует о преобладании правожелудочковой недостаточности в танатогенезе от сепсиса и септического шока. К сожалению, и на это указывают сами авторы, в работе были проанализированы только макроскопические характеристики.

Гистологическому изучению поражений сердца при сепсисе была посвящена другая работа этих же авторов [26]. Для анализа были взяты образцы ткани из левого и правого предсердия, межжелудочковой перегородки, передней стенки левого и правого желудочка, задней стенки левого и правого желудочка, верхушки и левой сосочковой мышцы 20 больных, погибших от сепсиса и септического шока. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином и трехцветной окраской по Массону. В результате проведенного исследования авторы представили распределение частоты различных микроскопических признаков поражения сердца при сепсисе [26]:

– миоцитолиз – в 100 % наблюдений,

– интерстициальный фиброз – 100 %,

– участки контрактурного некроза – 95 %,

– участки мононуклеарной инфильтрации – 90 %,

– интерстициальный отек – 90 %,

– участки кровоизлияний – 30 %.

В наблюдениях же септикопиемии гнойные очаги значительно чаще отмечались в субэндокардиальных отделах правого желудочка.

Необходимо добавить, что выявляемые при гистологическом исследовании поражения миокарда характеризуются большой вариабельностью по степени выраженности и преимущественной локализации, что, видимо, отражает особенности клинических проявлений дисфункции сердца.

В результате анализа данных литературы о морфологическом изучении сердец экспериментальных животных после моделирования сепсиса M.R.N. Celes с соавт. [27] указывают на следующие изменения: некроз и повреждения кардиомиоцитов, нейтрофильная инфильтрация, субэндокардиальные кровоизлияния, отложения фибрина в микрососудах, интерстициальный и внутриклеточный отек, отек и набухание митохондрий, уменьшение содержания гликогена в клетках,

Наиболее перспективным, по нашему мнению, является проведение иммуногистохимических и молекулярно-биологических исследований. С одной стороны, использование люминесцирующих противомикробных сывороток позволяет не только выявлять на гистологических препаратах органов и тканей различные микроорганизмы (возбудители сепсиса), но и установить их вид. С другой стороны, иммуногистохимическое исследование способствует объективному выяснению звеньев патогенеза дисфункции сердца. Так, при иммуногистохимическом исследовании препаратов миокарда больных, погибших от сепсиса, в 56 % наблюдений была выявлена положительная реакция с маркерами нейтрофилов (лактоферрином и CD15), преимущественно в периваскулярных участках, в контрольной группе реакция отсутствовала [28]. Примечательно, что на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, признаки воспалительной клеточной реакции отмечались лишь в 32 % случаев. Использование маркера макрофагов – CD68 позволило показать увеличение почти в 15 раз количества и в 2,5 раза размеров макрофагов преимущественно в периваскулярных участках миокарда.

По данным M.A. Rossi c соавт. [29], при сепсисе практически во всех кардиомиоцитах, макрофагах и гладко-мышечных клетках интрамуральных сосудов сердца определяется выраженная положительная экспрессия индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), что вызывает увеличение продукции оксида азота, обладающего отрицательным инотропным эффектом и вызывающего развитие цитолизиса кардиомиоцитов.

В экспериментах по моделированию сепсиса у мышей M.A. Makara с соавт. [30] установили диффузные повреждения кардиомиоцитов межжелудочковой перегородки, левого и правого желудочков сердца. При этом в межжелудочковой перегородке практически отсутствовали CD45-положительные клетки (лейкоциты), но отмечалось увеличение экспрессии генов интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-8 (IL-8) и фактора некроза опухолей (TNF), что свидетельствует о прямом повреждающем эффекте провоспалительных цитокинов. Одновременно с этим авторы выявили увеличение апоптоза кардиомиоцитов, выраженное в большей степени в участках с воспалительной инфильтрацией [30]. Иммуногистохимическими методами также было показано увеличение количества клеток (макрофагов, кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов) с положительной экспрессией фактора некроза опухоли (TNF) на препаратах сердца больных, погибших от сепсиса и септического шока [27].

Таким образом, на основании проведенного анализа литературных данных, можно заключить, что сердце занимает важную роль в патогенезе полиорганной недостаточности при сепсисе. Основными клиническими проявлениями сердечной дисфункции считаются левожелудочковая и/или правожелудочковая недостаточность, неадекватный сердечный выброс и развитие аритмий. В основе развития поражения сердца и формирования сердечно-сосудистой недостаточности лежит сложный комплекс различных взаимно усугубляющих реакций и механизмов: непосредственное действие микроорганизмов, активация провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с развитием системной воспалительной реакции, нарушения структуры и функции кардиомиоцитов. Перспективным методом изучения звеньев патогенеза сердечной недостаточности и танатогенеза больных с сепсисом является проведение клинико-морфологических сопоставлений.

Воспаление, вовлекающее кардиомиоциты, интерстициальную ткань, сосуды, в некоторых случаях также перикард. В большинстве случаев не удается определить этиологический фактор. Кроме инфекции de novo возможна реактивация скрытой инфекции. Причины:

1) вирусная инфекция (чаще всего парвовирус В19 [самый частый этиологический фактор острого миокардита в форме ОКС с элевацией сегмента ST во всех отведениях], человеческий вирус герпеса типа 6 [HHV-6], Coxsackie B, аденовирусы, другие вирусы герпеса); бактерии ( Borrelia burgdorferi , микобактерия туберкулеза, пневмококки, стафилококки, Haemophilus spp., Salmonella spp., Legionella spp.), риккетсии, микоплазмы, хламидии, грибы (напр. Candida ); простейшие (напр. Toxoplasma gondii , Entamoeba histolytica ), глисты (напр. Trichinella spiralis );

2) факторы, вызывающие аутоиммунные реакции на аллергены (токсин столбняка, прививки, ЛС), аллогены (отторжение пересаженного сердца), собственные антигены при системных заболеваниях (напр. СКВ, целиакии);

3) ЛС и токсические субстанции — антибиотики, противотуберкулезные препараты, противосудорожные ЛС, НПВП, мочегонные, производные сульфонилмочевины, метилдопа, амитриптилин, клозапин, тяжелые металлы, кокаин, избыток катехоламинов (феохромоцитома), ионизирующее излучение, азид натрия, яды насекомых и змей.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

1. Субъективные симптомы: одышка, обусловленная сердечной недостаточностью; боль в грудной клетке, связанная с ишемией миокарда или сопутствующим перикардитом; сердцебиение.

2. Объективные симптомы: симптомы сердечной недостаточности →разд. 2.19.1, перикардита →разд. 2.17, периферической эмболии (может быть первым симптомом).

3. Симптомы характерные для отдельных форм миокардита:

1) острый миокардит — в анамнезе недавно перенесенная вирусная инфекция; продромальные симптомы в зависимости от входных ворот инфекции (верхние дыхательные пути или ЖКТ) предшествуют кардиальным симптомам на несколько дней или недель; может протекать под маской острого коронарного синдрома с повышением уровня тропонинов и нормальной картиной при коронарографии — чаще всего вызван парвовирусом B19;

2) эозинофильный миокардит — экзантема и иногда эозинофилия в периферической крови; при его наиболее тяжелой форме (остром некротическом эозинофильном миокардите) — сердечная недостаточность с молниеносным течением;

3) гигантоклеточный миокардит — чаще всего симптомы сердечной недостаточности, значительно реже преобладают желудочковые аритмии или нарушения проводимости.

4. Классификация миокардитов по течению:

1) молниеносный — внезапное, выраженное начало и быстрое нарастание симптомов сердечной недостаточности, до кардиогенного шока включительно; дисфункция миокарда проходит самостоятельно или (реже) приводит к смерти;

2) острый — менее выраженное начало, у части пациентов дисфункция миокарда левого желудочка прогрессирует до дилатационной кардиомиопатии;

3) подострый или хронический — прогрессирующая сердечная недостаточность, подобно дилатационной кардиомиопатии.

Дополнительные методы исследования

1. Лабораторная диагностика : ускорение СОЭ (у 70 % пациентов); нейтрофильный лейкоцитоз (у 50 % пациентов); выраженная эозинофилия при миокардите, связанном с большинством паразитарных инфекций и системных васкулитов; повышенное содержание КФК-МВ и сердечных тропонинов в плазме; повышенная активность КФК, обычно у пациентов с острым или молниеносным течением миокардита или же в случае резкого ухудшения.

2. ЭКГ: практически всегда изменена — чаще всего изменение сегмента ST и зубца Т во многих отведениях, наджелудочковые и желудочковые аритмии, нарушение АВ и внутрижелудочкового проведения, а также зубцы Q (значительно реже, чем при инфаркте миокарда).

3. Эхокардиография: помогает идентифицировать пациентов с молниеносным течением миокардита — обычно нормальные диастолические объемы, выраженное диффузное снижение сократимости и утолщение стенок левого желудочка; по мере развития сердечной недостаточности — картина, как при дилатационной кардиомиопатии.

4. МРТ : позволяет определить отек и характерную для миокардита картину позднего усиления при контрастировании с гадолинием.

5. Эндомиокардиальная биопсия : при остром инфекционном миокардите выполняется редко, обычно у пациентов с выраженной сердечной недостаточностью или рецидивирующей желудочковой тахикардией (фибрилляцией желудочков). Необходима у пациентов с молниеносным течением заболевания (возможность определения специфических видов миокардита, таких как гигантоклеточный и эозинофильный).

Необходимо заподозрить острый миокардит у лица молодого возраста с внезапно появившимися: сердечной недостаточностью, стойкими нарушениями ритма или проводимости, или же признаками инфаркта миокарда при нормальной картине коронарографии. У пациентов с проявлениями сердечной недостаточности и неясной причиной заболевания нужно исключить другие причины дилатационной кардиомиопатии. Окончательная диагностика миокардита возможна исключительно на основании эндомиокардиальной биопсии.

Клинические критерии диагностики миокардита (согласно определения рабочей группы ESC 2013):

а) острая боль в грудной клетке перикардиального или псевдоишемического характера;

б) недавно появившаяся (до 3 мес.) или прогрессирующая одышка в покое или при нагрузке и/или усталость;

в) подострая или хроническая (сохраняющаяся >3 мес.) одышка в покое или при нагрузке и/или утомляемость;

г) сердцебиение и/или симптомы аритмии неясной этиологии, и/или обмороки, и/или внезапная остановка кровообращения;

д) кардиогенный шок неясной этиологии;

2) результаты дополнительных методов обследования:

а) новые изменения на ЭКГ — АВ блокада или блокада ножек пучка Гиса, элевация сегмента ST, инверсия зубца Т, остановка синусового узла, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, асистолия, фибрилляция предсердий, уменьшение амплитуды зубца R, замедление внутрижелудочкового проведения (расширение комплекса QRS), патологический зубец Q, низкая амплитуда зубцов, частая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия;

б) повышение уровня TnT или TnI;

в) функциональные или структурные изменения при визуализирующих исследованиях (эхокардиографии, ангиографии или МРТ) — новые, не выявленные другими методами, нарушения функции и структуры левого и/или правого желудочка (в т. ч. случайно выявленное у лиц без каких-либо жалоб): нарушение локальной и глобальной сократительной функции, а также диастолической функции;

г) картина на МРТ — отек или характерная для миокардита картина позднего усиления сигнала после введения гадолиния.

Необходимо заподозрить миокардит, если имеет место ≥1 клинического проявления (между 1а-г) и ≥1 изменений при дополнительных исследованиях, с условием исключения коронарной болезни и других заболеваний, которые могут вызвать подобные симптомы (в т. ч. пороков сердца, тиреотоксикоза). Подозрение тем сильнее, чем больше критериев присутствует. У бессимптомных пациентов (отсутствие критериев 1а-г) должны иметь место ≥2 изменений при дополнительных исследованиях (с разных групп 2а-г).

Диагностика форм миокардита у больных с его гистологическими признаками при эндомиокардиальной биопсии на основании результата исследования ПЦР клеток миокарда на наличие генома вируса : положительный результат — вирусный миокардит, отрицательный — аутоиммунный миокардит (могут присутствовать антикардиальные аутоантитела в сыворотке).

Острый инфаркт миокарда, сепсис, острая митральная недостаточность, тахиаритмическая кардиомиопатия и другие причины дилатационной кардиомиопатии →разд. 2.16.1, другие причины сердечной недостаточности →разд. 2.19.1.

1. Общие рекомендации :

1) ограничение физической активности , особенно во время лихорадки и другой системной симптоматики инфекции или сердечной недостаточности;

2) ограничение приема алкоголя;

3) избегать НПВП (могут ухудшать течение миокардита, особенно при назначении в первые 2 нед. вирусного воспаления).

2. У пациентов с болью в грудной клетке и генерализованными изменениями ST-T на ЭКГ (инфарктоподобными), можно использовать амлодипин в малой дозе (под контролем АД); у пациентов с нетяжелой систолической дисфункцией →иАПФ.

3. Лечение тяжелых желудочковых нарушений ритма → осторожность при использовании β-блокаторов. При брадиаритмии может быть показана временная электрокардиостимуляция .

4. Лечение сердечной недостаточности : стандартное →разд. 2.19.1. Ограничение физической активности, экстракорпоральная мембранная оксигенация (ECMO) и, возможно, механическая поддержка кровообращения — у пациентов с молниеносным течением миокардита — необходима неотложная госпитализация в специализированное отделение, с возможностями механической поддержки кровообращения.

5. Трансплантация сердца : в случае неэффективности других методов лечения и развития тяжелой сердечной недостаточности.

1. Этиотропная терапия инфекционных причин миокардита: является возможной в т. ч. при инфицировании HSV, а также невирусными патогенами (напр. при боррелиозе).

2. Лечение иммунодепрессантами : эффективно при миокардите, связанном с системными заболеваниями, саркоидозом и при гигантоклеточном миокардите.

3. Отмена ЛС, вызвавшего заболевание, ±ГКС: при миокардите, обусловленном гиперчувствительностью.

Большинство пациентов с острой и молниеносной формой миокардита выздоравливают. У небольшой части больных воспалительный процесс субклинически прогрессирует и приводит к дилатационной кардиомиопатии. Прогноз у пациентов с подострым миокардитом плохой; прогноз лучше, при более высокой исходно ФВ ЛЖ, и более короткой продолжительности заболевания. Неблагоприятные прогностические факторы: сердечная недостаточность III–IV класса по NYHA на момент диагностирования, а также очаги позднего усиления на МРТ.

В журнале Semin Respir Crit Care Med опубликован обзор исследований, посвященных механизмам развития, способам диагностики и подходам к терапии дисфункции миокарда при сепсисе (1).

Механизмы развития сепсисиндуцированной дисфункции миокарда

В основе развития сепсисиндуцированной дисфункции миокарда лежат как экстра-, так и интракардиальные факторы. Наиболее значимыми из них являются медиаторы воспаления и коронарный кровоток. В настоящее время известно, что в развитии сепсисиндуцированной дисфункции сердца ишемический компонент не играет значительной роли. Было доказано, что у больных с септическим шоком скорость коронарного кровотока находится в пределах нормы (2). Известно, что диастолическое давление является ведущим фактором обеспечения коронарного кровотока и при значительном его снижении из-за уменьшения сосудистого тонуса может развиться ишемия миокарда.

Концепция о циркулирующих факторах, вызывающих депрессию миокарда, впервые была предложена в 1970 году (3) и затем подтверждена Parrillo J. и соавт. (4). Было показано, что плазма, полученная от больных во время острой фазы септического шока, способна снижать размер и скорость сокращения кардиомиоцитов у крыс. Тогда как плазма, полученная от больных без сепсиса, в кротчайшие сроки восстанавливала силу сердечных сокращений. Считается, что интерлейкин 1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) являются теми факторами, которые вызывают депрессию миокарда (5). Однако, несмотря на то, что медиаторы воспаления могут быть причиной миокардиальной депрессии в начальной стадии сепсиса, они не в состоянии длительно сохранять свои свойства, т. к. спустя 48 часов после появления первых признаков сепсиса их концентрации (ИЛ-1 и ФНО-альфа) в плазме крови возвращаются к нормальному уровню. Более того, при исследовании in vivo, когда использовались изолированные кардиомиоциты, выросшие из культуры клеток животных с эндотоксин индуцированным сепсисом, выявлено угнетение сократимости клеток миокарда, несмотря на отсутствие прямого контакта с плазмой (6). Это свидетельствует о том, что в развитие сепсисиндуцированной дисфункции сердца могут быть вовлечены интракардиальные механизмы, независимо от наличия в плазме крови веществ, вызывающих депрессию миокарда.

В основе интракардиальных механизмов нарушения функции сердца лежит изменение активности бета-1-адренорецепторов, нарушение чувствительности клеток миокарда к кальцию, влияние оксида азота и его производных. Было показано, что при септическом шоке наблюдается снижение содержания бета-1-адренорецепторов и активности аденилатциклазы (7). В исследованиях на животных было продемонстрировано, что при сепсисе снижается чувствительность миофиламентов к кальцию (8). Септическая кардиомиопатия, которую вызывают медиаторы воспаления, связана с увеличением содержания внутриклеточного оксида азота (NO) (9). В настоящее время считается, что в развитии дисфункции миокарда NO играет скорее опосредованную роль через продукцию свободных радикалов, особенно пероксинитрита, который обладает цитотоксическими свойствами. Это подтверждено данными экспериментальных исследований, согласно которым использование нейтрализаторов пероксинитрита способствовало улучшению эндотоксининдуцированной дисфункции миокарда (10).

Диагностика сепсисиндуцированной дисфункции миокарда

По мнению авторов эхокардиография (ЭхоКГ) является эталонным методом для диагностики сепсисиндуцированной дисфункции миокарда, который позволяет измерить фракцию выброса левого желудочка (ЛЖ). Этот показатель является ключевой переменной для диагностики депрессии миокарда. Однако для окончательной интерпретации результатов рекомендуется сопоставлять данные ЭхоКГ с результатами других исследований. Например, значение фракции выброса ЛЖ 40% свидетельствует об умеренном угнетении сократимости ЛЖ при нормальном систолическом артериальном давлении. Но в тоже время является признаком депрессии миокарда в случае низкого уровня систолического артериального давления.

Исходно депрессия миокарда у больных с септическим шоком была описана как бивентрикулярная дилятация, которая проявляется угнетением фракции выброса ЛЖ (11). Однако при использовании радиоизотопной ангиографии идентичные изменения были выявлены в обоих желудочках сердца. Эти изменения характеризовались снижением фракции выброса и увеличением конечно-диастолического объема (12). При оценке функции сердца с помощью ЭхоКГ нарушение работы правого желудочка (ПЖ) наблюдалось у 30% пациентов. Это может быть связано и с внутренней миокардиальной дисфункцией, и с увеличением легочного сосудистого сопротивления.

Для выполнения ЭхоКГ необходимо иметь знания, навыки и опыт. Кроме того, несмотря на то, что методика позволяет провести неоднократные измерения в течение определенного периода времени, она не может считаться методом постоянного мониторинга.

Другим методом, с помощью которого можно оценить состояние гемодинамики у больных с септическим шоком, является катетеризация легочной артерии (ЛА). О нарушении функции миокарда септического генеза можно судить по низкому сердечному выбросу и повышенному давлению наполнения камер сердца. Однако эти данные достаточно противоречивы, т. к. во-первых, при сепсисе, несмотря на наличие сердечной дисфункции, сердечный выброс может оставаться нормальным или быть повышенным. Во-вторых, показатели давления наполнения камер сердца являются неоднозначными. Трудности в измерении и интерпретации результатов катетеризации ЛА связаны, во-первых, с недостаточными знаниями врачей в этой области. Второй причиной отказа от использования этого метода является высокая степень инвазивности самой процедуры. Однако для принятия решения о назначении инотропных препаратов и мониторинга их эффектов данные, полученные при катетеризации ЛА у больных с сепсисом, могли бы быть более полезными, чем эхокардиографическая диагностика сепсисиндуцированной дисфункции миокарда.

Особенно полезным ориентиром принятия решения о назначении инотропной поддержки может быть постоянный мониторинг сатурации в смешанной венозной крови (SvO₂). Низкое значение SvO₂ ( 80%) не следует назначать инотропы и в случае средней величины SvO2 (от 70 до 80%) решение следует принимать индивидуально.

В любом случае, после того, как было интерпретировано значение SvO2, необходимо обращать внимание на показатель сатурации артериальной крови. При анализе большого количества исследований было сделано заключение о том, что только 10-20% больных с сепсисиндуцированной дисфункцией миокарда нуждаются в получении инотропных препаратов.

Терапевтический выбор

Идеальным инотропом является средство, которое бы улучшало сократимость миокарда без провоцирования тахикардии и/или аритмии, не вызывало бы артериальную гипотензию и не ухудшало микроциркуляцию.

Согласно рекомендациям международной Кампании по выживаемости больных с сепсисом добутамин считается препаратом выбора для терапии сепсисиндуцированной дисфункции миокарда (17). После связывания с адренорецепторами, добутамин вызывает их активацию. Однако при септическом шоке бета-1-агонисты могут быть не столь эффективными. Kumar и соавт. (20) показали, что инфузия добутамина увеличивает фракцию выброса ЛЖ более чем на 10% только лишь у 35% больных с септическим шоком. При назначении добутамина важно оценить краткосрочные эффекты и контролировать вероятность развития толерантности при длительном применении. В качестве критериев эффективности следует обратить внимание на увеличение ударного объема, индексов, оценивающих функцию миокарда (ЭхоКГ), увеличение SvO2 и снижение уровня лактата в плазме крови. При тяжелой тканевой гипоксии увеличение потребления кислорода следует только после увеличения сердечного выброса, поэтому показатель SvO2 не увеличивается существенно до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень сердечного выброса. Также важен и мониторинг артериального давления, т. к. добутамин может способствовать развитию гипотензии благодаря своему свойству вызывать вазодилятацию, развитие которой связано с активацией бета-2-адренорецепторов.

Левосимендан увеличивает чувствительность сократительных белков к кальцию. Его механизм действия не связан с адренорецепторами, что может являться альтернативой добутамину. У животных с сепсисом левосимендан улучшал и систолическую, и диастолическую функцию миокарда. В проспективном рандомизированном исследовании Morelli и соавт. (21) на 28 пациентах с рефрактерным септическим шоком (наличие дисфункции ЛЖ после 48 часов традиционной терапии, включая инфузию добутамина в дозе 5 мкг/кг/мин) показали, что непрерывное инфузионное ведение левосимендана в дозе 0,2 мкг/кг/мин увеличивало сердечный индекс и фракцию выброса ЛЖ, параллельно происходило снижение давления заклинивания в ЛА. Более того, при использовании левосимендана увеличивался кровоток в слизистой желудка и повышался клиренс креатинина, снижалось содержание лактата в плазме крови. Следует отметить, что левосимендан может улучшать работу правого желудочка путем снижения постнагрузки благодаря вазодилятирующему эффекту на уровне легких. С учетом того, что левосимендан расширяет сосуды, его не следует применять при септическом шоке без сопутствующего назначения вазоконстрикторов. Для того, чтобы сделать окончательный вывод о возможности применения левосимендана при септическом шоке у больных с депрессией миокарда, необходимо провести ряд дополнительных исследований.

Норадреналин (НА) используется как вазопрессор первой линии у больных с септическим шоком. Он также улучшает сократимость миокарда и увеличивает сердечный выброс, поскольку является бета-1-агонистом. Учитывая тот факт, что эти свойства выражены не значительно, НА не рассматривается как препарат выбора у больных с сепсисиндуцированной дисфункцией миокарда.

Адреналин является сильным инотропным средством благодаря его свойству стимулировать бета-1-адренорецепторы. Несмотря на то, что адреналин эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с норадреналином + добутамин (22), препарат не рекомендован в качестве терапии первой линии у больных с сепсисиндуцированной дисфункцией миокарда (17). Было доказано, что адреналин может способствовать развитию лактат ацидоза, нарушать спланхническую микроциркуляцию и перфузию слизистой желудка.

Резюме. При возникновении сепсисиндуцированной дисфункции миокарда происходит нарушение работы как левого, так и правого желудочков. В механизме повреждения участвуют экстра- и интрамиокардиальные факторы. Существует множество методик оценки сепсисиндуцированной дисфункции миокарда, но эхокардиографическое исследование является наиболее информативным методом. Лечение этого состояния следует начинать только в том случае, когда дисфункция миокарда действительно влияет на тканевую оксигенацию. Измерение и оценка SvO2 может помочь в принятии решения относительно построения тактики гемодинамической поддержки. Коррекция сепсисиндуцированной дисфункции миокарда основывается на применении инотропных препаратов, в большей степени добутамина. Однако при его применении необходимо учитывать как краткосрочные эффекты, так и возможность развития толерантности при длительном применении.

1. Jozwiak M., Persichini P., Monnet X. Myocardial dysfunction in septic patient // Semin. Respir. Crit. Care Med. – 2011. – V.32. – P.206– 214.

2. Cunnion R.E., Schaer G.L., Parker M.M. et al. The coronary circulation in human septic shock // Circulation. – 1986. – V.73. – P.637–644.

3. Lefer A.M. Role of a myocardial depressant factor in the pathogenesis of circulatory shock // Fed. Proc. – 1970. – V.29. – P.1836–1847.

4. Parrillo J.E., Burch C., Shelhamer J.H. et al. A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock: septic shock patients with a reduced ejection fraction have a circulating factor that depresses in vitro myocardial cell performance // J. Clin. Invest. – 1985. – V.76. – P.1539–1553.

5. Kumar A., Paladugu B., Mensing J. et al. Transforming growth factor-beta1 blocks in vitro cardiac myocyte depression induced by tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1beta, and human septic shock serum // Crit. Care Med. – 2007. – V.35. – P.358–364.

6. Abi-Gerges N., Tavernier B., Mebazaa A. et al. Sequential changes in autonomic regulation of cardiac myocytes after in vivo endotoxin injection in rat // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – V.160. – P.1196–1204.

7. Reithmann C., Hallström S., Pilz G. et al. Desensitization of rat cardiomyocyte adenylyl cyclase stimulation by plasma of noradrenaline-treated patients with septic shock // Circ. Shock. – 1993. – V. 41. – P.48–59.

8. Tavernier B., Li J.M., El-Omar M.M. et al. Cardiac contractile impairment associated with increased phosphorylation of troponin I in endotoxemic rats // FASEB J. – 2001. – V.15. – P.294–296.

9. Kumar A., Paladugu B., Mensing J. et al. Nitric oxide-dependent and -independent mechanisms are involved in TNF-alpha -induced depression of cardiac myocyte contractility // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2007. – V.292. – P1900–1906.

10. Lancel S., Tissier S., Mordon S. et al. Peroxynitrite decomposition catalysts prevent myocardial dysfunction and inflammation in endotoxemic rats // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – V.43. – P.2348–2358.

11. Parrillo J.E. Pathogenetic mechanisms of septic shock // N. Engl. J. Med. – 1993. – V.328. – P.1471–1477.

12. Parker MM, McCarthy KE, Ognibene FP et al. Right ventricular dysfunction and dilatation, similar to left ventricular changes, characterize the cardiac depression of septic shock in humans // Chest. – 1990. – V.97. – P.126–131.

13. Charpentier J., Luyt C.E., Fulla Y. et al. Brain natriuretic peptide: a marker of myocardial dysfunction and prognosis during severe sepsis // Crit.Care Med. – 2004. – V.32. – P.660–665.

14. Maeder M., Fehr T., Rickli H., Ammann P. Sepsis-associated myocardial dysfunction: diagnostic and prognostic impact of cardiac troponins and natriuretic peptides // Chest. – 2006.– V.129. – P.1349–1366.

15. Rosjo H., Varpula M., Hagve T.A. et al; The FINNSEPSIS Study Group. Circulating high sensitivity troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome // Intensive Care Med. – 2011. – V.37. – P.77–85.

16. Fernandes C.J. Jr, Akamine N., Knobel E. Cardiac troponin: a new serum marker of myocardial injury in sepsis // Intensive Care Med. – 1999. – V.25. – P.1165–1168.

17. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 // Crit. Care Med. – 2008. – V.36. – P.296–327.

18. Monnet X., Teboul J.L. Volume responsiveness // Curr. Opin. Crit. Care. – 2007. – V.13. – P.549–553.

19. Rivers E., Nguyen B., Havstad S., et al; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock // N. Eng. J. Med. – 2001. – V.345. – P.1368–1377.

20. Kumar A., Schupp E., Bunnell E. et al. Cardiovascular response to dobutamine stress predicts outcome in severe sepsis and septic shock // Crit Care. – 2008. – V.12:R35.

21. Morelli A., De Castro S., Teboul J.L. et al. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression // Intensive Care Med. – 2005. – V.31. – P.638–644.

22. Annane D., Vignon P., Renault A. et al. CATS Study Group. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial // Lancet. – 2007. – V.370. – P.676–684.

к.м.н. Танцюра Л.Д.