Доксициклин для лечения бруцеллеза
(болезнь Банга, мальтийская, средиземноморская или гибралтарская лихорадка)
, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;
, MD, Wellington Regional Medical Center, West Palm Beach
Last full review/revision April 2018 by Larry M. Bush, MD, FACP; Maria T. Perez, MD
Возбудителями бруцеллеза у людей являются B. abortus (от крупного рогатого скота), B. melitensis (от овец и коз), и B. suis (от свиней). B. canis (от собак) вызывает спорадические инфекции. Как правило, B. melitensis и B. suis являются более патогенными, чем другие виды Brucella.
Наиболее распространенные источники инфекции – сельскохозяйственные животные и необработанные сырые молочные продукты. Олени, бизоны, лошади, американские лоси, карибу, зайцы, цыплята и пустынные крысы также могут быть заражены; люди заражаются инфекцией от этих животных.
Заражение бруцеллезом происходит при
Непосредственном контакте с выделениями и экскрементами инфицированных животных
Употреблении недостаточно проваренного (прожаренного) мяса, сырого молока или молочных продуктов, содержащих живые бактерии
Вдыхании аэрозоля, содержащего инфекционный материал
Трансмиссии от человека человеку (в редких случаях)
Больше распространен в сельских районах, бруцеллез – профессиональное заболевание упаковщиков мяса, ветеринаров, охотников, фермеров, производителей домашнего скота и работников микробиологических лабораторий. Бруцеллез редок в США, Европе и Канаде, но случаи встречаются на Ближнем Востоке, в Средиземноморских регионах, Мексике и Центральной Америке.
Вследствие того, что очень немногие возбудители (возможно, всего лишь 10-100) могут вызвать инфекцию при передаче аэрозольным путем, вид Brucella является потенциальным агентом для биологического терроризма.
Пациенты с острым бруцеллезом без осложнений обычно выздоравливают через 2–3 нед. даже без лечения. У некоторых формируется подострое или хроническое заболевание.
Осложнения
Осложнения бруцеллеза редки, но включают подострый бактериальный эндокардит, нейробруцеллез (который включает острый и хронический менингит, энцефалит и неврит), орхит, холецистит, абсцессы печени и остеомиелит (особенно часто крестцово-подвздошный или позвоночный).
Клинические проявления
Инкубационный период бруцеллеза варьирует от 5 дней до нескольких месяцев и в среднем составляет 2 нед.
Начало может быть внезапным, с ознобом и лихорадкой, сильной головной болью, болью в суставах и пояснице, недомоганием и иногда диареей. Или начало может быть постепенным, с легким продромальным недомоганием, мышечной болью, головной болью и болью в задней части шеи, а затем повышением температуры в вечернее время.
По мере прогрессирования заболевания температура поднимается до 40-41 ° C, а затем постепенно нормализуется или почти нормализуется и сопровождается обильным потоотделением утром.
Неустойчивая лихорадка, как правило, сохраняется до 1–5 нед, сопровождается 2–14-дневной ремиссией, когда симптомы в значительной степени уменьшаются или отсутствуют. У некоторых пациентов лихорадка может быть транзиторной. У других фаза лихорадки рецидивирует один раз или неоднократно волнами и исчезает в течение месяцев или лет и может проявляться как лихорадка неизвестного происхождения.
После начальной стадии лихорадки могут появиться анорексия, потеря веса, боль в области живота и суставов, головная боль, боль в пояснице, слабость, раздражительность, бессонница, депрессия и эмоциональная неустойчивость. Имеется склонность к запорам. Появляется спленомегалия, а лимфоузлы могут быть немного или умеренно увеличены. У 50% пациентов – гепатомегалия.
Бруцеллез приводит к летальному исходу у
Диагностика
Кровь, костный мозг и бактериологический посев СМЖ
Серологические исследования в острой стадии и в период выздоровления (не достоверно для C. canis) и ПЦР
Должны быть проведены посевы крови; рост может занять > 7 дней, а субкультуры с использованием специальных сред могут потребовать выдерживания в течение 3-4 нед, поэтому лаборатория должна быть уведомлена относительно подозрения на бруцеллез.
Также можно сделать бактериологический посев костного мозга и СМЖ.
Сыворотки следует брать у больного в острой фазе и в период выздоровления, с интервалом в 3 недели. 4-кратное увеличение уровня антител или титр 1:160 или выше считают диагностическими показателями, особенно если есть данные эпидемиологического анализа и характерные клинические результаты. Количество лейкоцитов в крови в норме или уменьшено с относительным или абсолютным лимфоцитозом в острой фазе. Серологический анализ не является надежным для C. canis.
Для проведения анализа ПЦР подходит кровь или любая ткань организма. Результат анализа может быть положительным уже через 10 дней после инокуляции возбудителя.
Лечение
Доксициклин в комбинации либо с рифампицином, аминогликозидами (стрептомицин или гентамицин) или ципрофлоксацином
На время лихорадки при бруцеллезе рекомендуется соблюдение постельного режима. Сильные скелетно-мышечные боли, особенно вдоль позвоночника, могут потребовать обезболивания. Эндокардит, вызванный Brucella, часто требует хирургического вмешательства, как дополнение к терапии антибиотиками.
Если назначаются антибиотики, то предпочтительна комбинированная терапия, потому что при монотерапии высока частота рецидивов. Доксициклин в дозе 100 мг перорально 2 раза/день в течение 6 нед. в комбинации со стрептомицином в дозе 1 г внутримышечно каждые 12–24 ч (или гентамицином в дозе 3 мг/кг внутривенно 1 раз/день) в течение 14 дней снижают частоту рецидива. При неосложненных случаях вместо аминогликозидов может использоваться рифампицин в дозе 600-900 мг перорально 2 раза в день в течение 6 нед. Схемы с использованием ципрофлоксацина в дозе 500 мг перорально 2 раза в день в течение 14-42 дней плюс рифампицин или доксициклин вместо аминогликозида показали такую же эффективность.
Детям 8 лет назначают триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК) и рифампицин перорально в течение 4–6 нед.
Нейробруцеллез и эндокардит требуют длительного лечения.
Даже при лечении антибиотиками примерно у 5-15% больных возникает рецидив, поэтому все пациенты должны оставаться под наблюдением с исследованием повторных серологических титров в течение 1 года.
Профилактика
Пастеризация молока помогает предотвратить бруцеллез. Сыр, который сделан из непастеризованного молока 3 мес. тому назад, может быть заражен.
Люди, контактирующие с животными или их тушами, должны носить специальные очки и резиновые перчатки и защищать ранки на коже от инфекции. Программы по диагностике инфекции у животных, устранению зараженных животных и вакцинации молодого сероотрицательного рогатого скота и свиней востребованы в США и в некоторых других странах.
Не существует вакцины для людей; применение вакцины для животных (живой аттенуированной вакцины) у человека может вызвать инфекцию. Иммунитет после перенесенного заболевания у человека недолговечен и длится около 2 лет.
Постконтактная профилактика антибиотиками рекомендуется для пациентов с высоким риском (например, тех, кто имеет незащищенные контакты с инфицированными животными или лабораторными образцами, или получил вакцину для животных). Схемы включают доксициклин в дозе 100 мг перорально 2 раза/день в комбинации с рифампином в дозе 600 мг перорально 1 раз/день в течение 3 нед; рифампин не используется при введении вакцины против B. abortus (штамм RB51), поскольку этот штамм устойчив к рифампину.
Основные положения
Бруцеллез передается при непосредственном контакте с выделениями и экскрементами инфицированных животных или путем приема загрязненных продуктов питания или молочных продуктов.
Инфекция, как правило, вызывает лихорадку и общую симптоматику, но определенные органы (например, головной мозг, мозговые оболочки, сердце, печень, кости) поражаются редко.
Большинство пациентов выздоравливает в течение 2-3 нед. даже без лечения, но у некоторых развивается подострое, интермиттирующее или хроническое заболевание.
Диагноз устанавливают с помощью выделения культуры крови, костного мозга или СМЖ и серологического исследования в острый период и в период выздоровления.
Лечат большинство пациентов с использованием 2 антибиотиков, обычно доксициклина в комбинации с рифампицином, аминогликозидами или ципрофлоксацином; проводится мониторинг пациентов в период до 1 года для выявления рецидива.
Бруцеллёз — инфекционное зоонозное заболевание, протекающее с поражением опорно-двигательной, нервной, половой и других систем. Для заболевания типична склонность к хроническому течению. Этиология. Возбудители — грамотрицательные бактерии рода Brucella: Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucella suis и Brucella canis; характерны морфологическая изменчивость и способность трансформироваться в L-формы, в течение многих лет персистирующие в организме человека. Эпидемиология. Резервуар и источник инфекции — различные домашние животные (овцы, козы, коровы, свиньи, реже собаки). Человек — вторичный хозяин. Бактерии передаются от животного к животным и человеку через контакт с заражёнными фекалиями, мочой, молоком и мясом; также зарегистрированы случаи заражения при иммунизации живыми вакцинами. Каждый из патогенных для человека видов бруцелл избирательно инфицирует специфических животных; Brucella abortus чаще вызывает бруцеллёз у крупного рогатого скота (болезнь Банга), Brucella melitensis — у коз и овец (иногда кур), Brucella suis — у свиней. В большинстве регионов заболеваемость бруцеллёзом носит профессиональный характер. Возбудитель внедряется в организм человека через повреждённую кожу, слизистую оболочку дыхательных путей, ЖКТ и конъюнктиву. Контактный путь заражения более характерен для овечьего и свиного бруцеллёза. В странах, где пастеризация молочных продуктов не носит массовый характер, бруцеллёз более распространён. Например, в Испании ежегодно регистрируют около 100 000 случаев бруцеллёза. Большинство из них вызвано употреблением в пищу заражённого молока и сыра. Патогенез. Из первоначальных ворот инфекции бруцеллы диссеминируют по лимфатическим путям и депонируются в лимфатических узлах. В первые 5-10 сут бактерии размножаются в макрофагах регионарных лимфатических узлов (миндалины, заглоточные, подчелюстные, язычные, шейные узлы и лимфоидная ткань илеоцекального отдела кишечника). Морфологически отмечают диффузную пролиферацию и гиперплазию элементов ретикулоэндотелиальной системы. К 20 сут начинается процесс формирования гранулём, представленных крупными эпителиоидными клетками. Из разрушенных макрофагов бруцеллы попадают в кровоток, что приводит к инфицированию печени, селезёнки, почек, костного мозга, эндокарда (не исключено, что возбудитель может сразу захватываться фагоцитами крови в месте внедрения и гематогенно диссеминировать). В поражённых органах отмечают очаги некроза, окружённые инфильтратами. Для бруцеллёза характерна выраженная аллергическая перестройка организма, играющая большую роль в формировании вторичных очагов инфекции. После перенесённого заболевания формируется нестойкая невосприимчивость; реинфекция возможна через 3-5 лет. Клиническая картина. Инкубационный период при остром бруцеллёзе — 3 нед, при первично-латентной форме — от нескольких месяцев до нескольких лет.
— Первично-латентная форма бруцеллёза клинически не проявляется, но при ослаблении защитных реакций организма может трансформироваться в остросептическую или в первично-хроническую форму.
— Остросептическая форма проявляется лихорадкой (температура тела 39-40 °С и выше) при отсутствии признаков общей интоксикации и хорошем самочувствии больных; продолжительность лихорадки — 3-4 нед и более. Характерны развитие генерализованной лимфаденопатии, увеличение печени и селезёнки. Отмечают лейкопению. Характерный признак — отсутствие очаговых изменений (метастазов).
— Клинические проявления первично-хронической и вторично-хронической форм одинаковы (при первой в анамнезе отсутствует остросептическая форма). Их отличает наличие синдрома общей интоксикации и метастазов.
— Генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезёнки.
— Метастазы чаще проявляются поражением опорно-двигательной, нервной и половой систем.
— Поражение опорно-двигательной системы: полиартриты (чаще поражаются коленные, локтевые, плечевые и тазобедренные суставы, реже суставы кистей и стоп) и сак-роилеиты (что имеет диагностическое значение, т.к. редко бывают другой этиологии). Для сакроилеитов характерны симптом Нахласа (боль в области поражённого крестцово-подвздошного сочленения при сгибании ноги в коленном суставе) и симптом Хенслена (появление боли в области поражённого сочленения при приведении ноги к животу).
— Поражения нервной системы: невриты, полиневриты, радикулиты; редко наблюдают миелиты, энцефалиты и менингиты.
— s- Поражения половой системы: у мужчин часто развиваются орхиты и эпидидимиты; у женщин возникают спонтанные аборты, возможно развитие бесплодия.
— Поражения глаз (ириты, хориоретиниты, кератиты, атрофия зрительного нерва).
— При аэрогенном заражении часто развиваются вялотекущие пневмонии.
— Хронический бруцеллёз заканчивается переходом во вторично-латентную форму, способную неоднократно рецидивировать. Методы исследования
— Анализ крови: тромбоцитопения, грануло-цитопения, лимфоцитоз, в 30-60% случаев — нарушения функциональных проб печени
— Выделение возбудителя возможно только в специальных лабораториях. Для получения достоверных результатов наблюдают за ростом культуры не менее 3-4 нед (с периодическим пересевом). При остром бруцеллёзе посев крови положителен в 70% случаев, костного мозга — в 90%
— Серологические исследования. У привитых против бруцеллёза длительное время регистрируют положительные результаты как серологических реакций, так и аллергических проб. Для диагностики используют реакцию агглютинации (реакция Райта), агглютинацию на стекле (реакция Хеддельсона), реже РСК, РИГА и др. Повышение титров AT в реакции агглютинации до 1:160 и выше, а также увеличение титров AT в 4 раза и более в парных сыворотках свидетельствуют о контакте с Аг бруцелл. Разработаны методы ИФА, позволяющие быстрее выявлять AT и Аг возбудителя в различных субстратах
— Аллергические кожные пробы (проба Бюрне), особенно при отрицательных результатах бактериологических и серологических исследований; обычно положительны у 70-85% пациентов к концу 1 мес заболевания. В качестве Аг применяют бру-целлин (мелитин, абортин) — протеиновый экстракт культуры бруцелл. Пробу также применяют при проведении эпидемиологических обследований; положительна после вакцинации. У пациенточ проба Бюрне становится положительной в конце 1 и на 2 нед болезни. Отрицательные результаты пробы позволяют исключить бруцеллёз (кроме ВИЧ-инфицированных, у которых исчезают все реакции гиперчувствительности замедленного типа). Дифференциальный диагноз
— Полиартриты другой этиологии (ревматоидный артрит, СКВ, склеродермия системная и др.)
— Висцеральный лейшманиоз. Лечение
— Комбинированная антибиотикотерапия (один из препаратов, хорошо проникающий через клеточную мембрану). Применяют одно из следующих сочетаний.
— Рифампин (рифампицин) по 600-900 мг/сут внутрь и виб-рамицин (доксициклина гидрохлорид) по 200 мг/сут не менее 6 нед (или несколько месяцев при осложнённом течении заболевания). При рецидиве лечение повторяют.
— Доксициклина гидрохлорид по 100 мг внутрь 2 р/сут (или тетрациклин по 500 мг внутрь 4 р/сут) в течение 3-6 нед и стрептомицина сульфат по 1 г в/м 1-2 р/сут в течение 2 нед. Это сочетание эффективнее предыдущего, особенно при спондилите, но токсичнее.
— Триметоприм-сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) и рифампицин по 15 мг/кг внутрь в 2-3 приёма. Применяют у детей до 8 лет.
— Офлаксацин по 200-300 мг 2 р/сут и рифампицин.
— Глюкокортикоиды, например преднизолон по 20 мг внутрь 3 р/сут в течение 5-7 дней, назначают одновременно с антибиотиками при возникновении реакции Херксхаймера, тяжёлом течении заболевания, развитии панцитопении. Противопоказания
— Тетрациклин, доксициклина гидрохлорид -при беременности, детям до 8 лет
— Офлоксацин — при беременности, лактации, детям до 15 лет, при эпилепсии. Меры предосторожности
— Возможно развитие реакции Херксхаймера
— При приёме офлоксацина, тетрациклина, доксициклина гидрохлорида следует избегать инсоляции. Лекарственные взаимодействия
— Рифампин (рифампицин) ускоряет метаболизм многих ЛС, в т.ч. парацетамола, антикоагулянтов, барбитуратов, бензодиазепинов, В-Адреноблокаторов, левомице-тина, клофибрата, пероральных контрацептивов, глюкокортикоидов, циклоспорина, дигоксина, дизопирамида, эстрогенов, гидантоинов, ме-тадона, мексилетина, хинидина, сульфонилмочевины, теофиллина, то-канида, верапамила, эналаприла, кетоконазола, фторотана
— Натрия гидрокарбонат, антациды, содержащие соли алюминия, висмута, магния, препараты железа, карбамазепин, гидантоины снижают всасывание тетрациклина и доксициклина. Осложнения
— Местная гнойная инфекция костей и суставов (в 20-85% случаев): артриты (возможно аутоиммунной природы), бурсит, тен-досиновит, остеомиелит, сакроилеит, позвоночные или парапозво-ночные абсцессы
— Эндокардит (регистрируют редко, может быть причиной летального исхода)
— Поражение нервной системы: чаще всего менингит, а также периферические невриты (обычно односторонние), энцефалит, миелит, радикулопатия. Возможно развитие психоза
— Пневмония с плевральным выпотом
— Холецистит. Течение и прогноз. Летальность при нелеченом бруцеллёзе -менее 2%. При адекватном лечении обычно наступает полное выздоровление. При остром неосложнённом бруцеллёзе клинические симптомы исчезают через 2-3 нед, однако лечение следует продолжать в течение 6 нед и более. Рецидив заболевания возникает в 5% случаев. Синонимы
— А23.0 Бруцеллёз, вызванный Brucella melitensis
— А23.1 Бруцеллёз, вызванный Brucella abortus
— А23.2 Бруцеллёз, вызванный Brucella suis
— A23.3 Бруцеллёз, вызванный Brucella canis
— А23.8 Другие формы бруцеллёза
— А23.9 Бруцеллёз неуточнённый Литература. 129: 48-50
Доксициклин
капсулы 100 мг
Действующее вещество: доксициклина гиклат – 104 мг (в пересчете на доксициклин – 100 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кальция стеарат, сахароза (сахар белый).
Капсулы желатиновые: титана диоксид, краситель желтый хинолиновый, краситель желтый солнечный закат, желатин.
Полусинтетический тетрациклин, бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Проникая внутрь клетки, действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Подавляет синтез протеинов в микробной клетке, нарушает связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны. К нему высокочувствительны: грамположительные микроорганизмы Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Clostridium spp., Listeria spp.; и грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Entamoeba histolytica, Escherichia coli, Shigella spp., Enterobacter, Salmonella spp., Yersinia spp. (ранее Pasteurella spp.), Bacteroides spp., Treponema spp. (в т.ч. штаммы, устойчивые к др. антибиотикам, например к современным пенициллинам и цефалоспоринам). Наиболее чувствительны Haemophilus influenzae (91 – 96 %) и внутриклеточные патогены. Существует перекрёстная устойчивость к др. тетрациклинам, а также к пенициллинам.
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызываемые чувстви-тельными микроорганизмами: инфекции дыхательных путей (фарингит, бронхит острый и хронический, трахеит, бронхопневмония, долевая пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
инфекции ЛОР-органов (отит, тонзиллит, синусит и др.);
инфекции мочеполовой системы (цистит, пиелонефрит, простатит, уретрит, уретроцистит, урогенитальный микоплазмоз, эндометрит, эндоцервицит, острый орхиэпидидимит; гонорея);
инфекции желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (холецистит, холангит, гастроэнтероколит, бактериальная дизентерия, диарея "путешественников");
инфекции кожи и мягких тканей (флегмоны, абсцессы, фурункулез, панариции, инфицированные ожоги, раны и др.);
инфекционные заболевания глаз, сифилис, фрамбезия, иерсиниоз, легионеллез, риккетсиоз, хламидиоз различной локализации (в т.ч. простатит и проктит), лихорадка Ку, пятнистая лихорадка Скалистых гор, тиф (в т.ч. сыпной, клещевой возвратный), болезнь Лайма (боррелиоз) I ст., бациллярная и амебная дизентерия, туляремия, холера, актиномикоз, малярия; в составе комбинированной терапии - лептоспироз, трахома, пситтакоз, орнитоз, гранулоцитарный эрлихиоз; коклюш, бруцеллез, остеомиелит; сепсис, подострый септический эндокардит, перитонит.
Профилактика послеоперационных гнойных осложнений; малярии, вызванной Plasmodium falciparum, при кратковременных путешествиях (менее 4 мес) на территории, где распространены штаммы, устойчивые к хлорохину и/или пириметамин-сульфадоксину.
Гиперчувствительность, порфирия, тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения, беременность (II-III триместры), период лактации, детский возраст (до 8 лет - возможность образования нерастворимых комплексов с кальцием и отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов).
Внутрь, у взрослых и детей с массой тела более 45 кг средняя суточная доза – 0,2 г в первый день (делится на 2 приема - по 0,1 г 2 раза в сутки), далее по 0,1 г/сут. При хронических инфекциях мочевыделительной системы – 0,2 г/сут на протяжении всего периода терапии.
При лечении гонореи назначают по одной из следующих схем: острый неосложненный уретрит - курсовая доза 0,5 г (1 прием – 0,3 г, последующие 2 - по 0,1 г с интервалом 6 ч) или 0,1 г/сут до полного излечения (у женщин) или по 0,1 г 2 раза в день в течение 7 дней (у мужчин); при осложненных формах гонореи курсовая доза – 0,8 – 0,9 г, которую распределяют на 6 - 7 приемов (0,3 г - 1 прием, затем с интервалом 6 ч на 5 - 6 последующих).
При лечении сифилиса - по 0,3 г/сут в течение не менее 10 дней.
При неосложненных инфекциях мочеиспускательного канала, шейки матки и прямой кишки, вызванных Chlamydia trachomatis, назначают по 0,1 г 2 раза в сутки в течение не менее 7 дней.
Инфекции мужских половых органов - по 0,1 г 2 раза в сутки в течение 4 нед.
Лечение малярии, устойчивой к хлорохину – 0,2 г/сут в течение 7 дней (в сочетании с шизонтоцидными лекарственными средствами - хинином); профилактика малярии – 0,1 г 1 раз в сутки за 1 - 2 дня до поездки, затем ежедневно во время поездки и в течение 4 нед после возвращения; детям старше 8 лет - 0,002 г/кг 1 раз в сутки.
Диарея "путешественников" (профилактика) – 0,2 г в первый день поездки (за 1 прием или по 0,1 г 2 раза в сутки), далее по 0,1 г 1 раз в сутки в течение всего пребывания в регионе (не более 3 нед).
Лечение лептоспироза – 0,1 г внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней; профилактика лептоспироза – 0,2 г 1 раз в неделю в течение пребывания в неблагополучном районе и 0,2 г в конце поездки.
Профилактика инфекций после медицинского аборта – 0,1 г за 1 ч до аборта и 0,2 г - через 30 мин после.
Максимальные суточные дозы для взрослых - до 0,3 г/сут или до 0,6 г/сут в течение 5 дней при тяжелых гонококковых инфекциях.
У детей 9 - 12 лет с массой тела до 45 кг средняя суточная доза – 0,004 г/кг в первый день, далее - по 0,002 г/кг в день (в 1 - 2 приема). При тяжелом течении инфекций назначается каждые 12 ч по 0,004 г/кг.
При наличии тяжелой печеночной недостаточности требуется снижение суточной дозы доксициклина, поскольку при этом происходит постепенное накопление его в организме (риск гепатотоксического действия).
Со стороны нервной системы: доброкачественное повышение внутричерепного давления (снижение аппетита, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на центральную нервную систему (головокружение или неустойчивость).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запоры или диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т.ч. эрозивный), гастрит, изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколит (за счет пролиферации резистентных штаммов стафилококков), воспаление в аногенитальной зоне промежности.
Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, кожный зуд, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная красная волчанка.
Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия.
Прочие: фотосенсибилизация, суперинфекция; устойчивое изменение цвета зубной эмали.
Грибковые инфекции (вагинит, глоссит, стоматит, проктит), дисбактериоз.
Абсорбцию снижают антациды, содержащие алюминий, магний, кальций, пища, содержащая кальций (молоко, творог), препараты железа, натрия гидрокарбонат, магнийсодержащие слабительные, колестирамин и колестипол, поэтому их применение должно быть разделено интервалом в 3 ч.
В связи с подавлением кишечной микрофлоры снижает протромбиновый индекс, что требует коррекции дозы непрямых антикоагулянтов.
При сочетании с бактерицидными антибиотиками, нарушающими синтез клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины), эффективность последних снижается.
Снижает надежность контрацепции и повышает частоту кровотечений "прорыва" на фоне приема эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов.
Этанол, барбитураты, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и др. стимуляторы микросомального окисления, ускоряя метаболизм доксициклина, снижают его концентрацию в плазме.
При одновременном использовании метоксифлурана повышается риск развития фатальной нефротоксичности.
Одновременное применение ретинола способствует повышению внутричерепного давления.
Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) рекомендуется прием в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей.
В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4 - 5 дней после него.
При длительном использовании необходим периодический контроль за функцией почек, печени, органов кроветворения.
Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем при возможности микст-инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес. Назначение в период развития зубов может стать причиной необратимого изменения их цвета. Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флюоресцентным методом. При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, возможно темно-коричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения ее функции.
В эксперименте установлено, что доксициклин может оказывать токсическое действие на развитие плода - задержка развития скелета.
Капсулы по 100 мг.
По 2 капсулы в контурную ячейковую упаковку.
По 9 контурных ячейковых упаковок № 2 с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 10 капсул в банку полимерную.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку.
1 банку или 1, 2 контурные ячейковые упаковки № 10 с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Русское название
Латинское название вещества Доксициклин
Химическое название
[4S-(4альфа,4а альфа,5альфа,5а альфа,6альфа,12а альфа)]-4-(Диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,5,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид (в виде гидрохлорида, моногидрата или гиклата)
Брутто-формула
Фармакологическая группа вещества Доксициклин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
Характеристика вещества Доксициклин
Производное тетрациклина, получаемое синтетическим путем из окситетрациклина. Доксициклин — светло-желтый кристаллический порошок. Доксициклина моногидрат — очень незначительно растворим в воде, молекулярная масса 462,46. Доксициклина гиклат (гидрохлорид гемиэтанолат гемигидрат) — растворим в воде.
Фармакология
Ингибирует синтез белков в микробной клетке, нарушая связь аминоацил-тРНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны.
После приема внутрь практически полностью абсорбируется (90–100%), прием пищи оказывает незначительное влияние на всасывание. Имеет высокую степень растворимости в липидах и низкую аффинность в отношении связывания кальция. Стабилен в плазме. После перорального приема 200 мг доксициклина средние значения фармакокинетических параметров составили: Cmax — 3,61 мкг/мл, Tmax — 2,60 ч; константа скорости элиминации — 0,049 ч -1 , T1/2 — 16,33 ч. С белками плазмы связывается на 80–92%. Проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в желчь, секрет околоносовых пазух, плевральный выпот, синовиальную и асцитическую жидкости, жидкость десневых борозд. Кажущийся объем распределения — 52,6–134 л. Накапливается в костях, зубах, печени, селезенке, предстательной железе, создает терапевтические концентрации в тканях глаза. Проникает через плаценту и обнаруживается в организме плода. Плохо проникает в спинно-мозговую жидкость (10–20% от уровня в плазме). 20–60% дозы экскретируется кишечником, остальные 35–60% — почками (из них 20–50% — в неизмененном виде). При нормальной функции почек (клиренс креатинина около 75 мл/мин) экскреция через почки составляет 40% за 72 ч. T1/2 не меняется при нарушении функции почек, т.к. у больных с нарушением функции почек или азотемией преимущественным путем выведения является желудочно-кишечная секреция. При тяжелой хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина примерно 10 мл/мин) выведение через почки может составлять 1–5% за 72 ч. Гемодиализ не влияет на T1/2 доксициклина из плазмы. T1/2 после однократного приема составляет 18 ч. При повторных введениях возможна кумуляция. Доксициклин образует нерастворимые комплексы с кальцием в костях и зубах.
Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая Streptococcus sрр. ( в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Staphylococcus spp. ( в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Propionibacterium acnes, Listeria spp., Bacillus anthracis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Brucella spp., Mycoplasma spp., Clostridium spp., Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Listeria, Spirocheta, E.hystolica, Yersinia pestis (ранее Pasteurella pestis), Vibrio spp., Francisella tularensis (ранее Pasteurella tularensis), Enterobacter, Klebsiella spp., Bacteroides spp., Chlamydia spp., Rickettsia, Ureaplasma. Менее активен в отношении Proteus и Pseudomonas spp., Serratia, Providencia, Enterococci. Активен в отношении простейших (малярийный плазмодий, амеба и др.). Наиболее чувствительны Haemophilus influenzae (91–96%) и внутриклеточные патогены. Существует перекрестная устойчивость к другим тетрациклинам, а также к пенициллинам. Высоко эффективен при пневмониях и острых бронхитах микоплазменной этиологии. При наличии показаний к антибактериальной терапии при обострении хронического бронхита, в т.ч. на фоне бронхиальной астмы, применяется как препарат первого ряда у пациентов до 65 лет без сопутствующих заболеваний (такие обострения чаще ассоциированы с Haemophilus influenzae). Оказывает выраженный эффект при обострении бронхолегочной инфекции (обычно стафилококковой этиологии) у пациентов с муковисцидозом, синдроме Рейтера, обусловленном хламидиями, кожном лейшманиозе. Наиболее эффективен при лечении гранулоцитарного эрлихиоза. У пожилых пациентов проявляет эффект при эмпирической терапии острых простатитов и инфекции мочевыводящих путей, вызванной бактериями Escherichia. В офтальмологической практике используется для лечения язвенных кератитов стафило-, стрепто- и пневмококковой этиологии. В сочетании с хинином высокоэффективен при лечении малярии. Блокирует металлопротеиназы матрикса (ферменты, катализирующие деградацию коллагена и протеогликанов) в хряще, приводит к уменьшению поражений при деформирующем остеоартрозе (экспериментальные данные).
Применение вещества Доксициклин
Инфекции, вызванные чувствительными, в т.ч. внутриклеточными, микроорганизмами: лихорадка Ку, пятнистая лихорадка скалистых гор, тиф ( в т.ч. сыпной, возвратный), бруцеллез, иерсиниоз, бациллярная и амебная дизентерия, туляремия, холера, болезнь Лайма (I стадия), актиномикоз, малярия; в составе комбинированной терапии — лептоспироз, трахома, орнитоз, гранулоцитарный эрлихиоз; заболевания лор-органов и нижних отделов дыхательных путей (синусит, отит, тонзиллит, острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, плеврит), инфекции желчевыводящих путей и ЖКТ (холецистит, холангит, гастроэнтероколит, проктит), периодонтит, перитонит, инфекции мочевыводящих путей ( в т.ч. цистит, пиелонефрит, уретрит, урогенитальный микоплазмоз), воспалительные заболевания органов малого таза в острой стадии у женщин (эндометрит), острый простатит, эпидидимит, гонорея, сифилис (при аллергии к пенициллину), гнойные инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, абсцесс, фурункулез, панариций, инфицированные ожоги, раны, угревая сыпь), инфекционные заболевания глаз, в т.ч. язвенный кератит. Профилактика послеоперационных гнойных осложнений после хирургических инфекций, в т.ч. после медицинского аборта, операций на толстой кишке. Профилактика малярии, вызванной Plasmodium falciparum, при кратковременном пребывании (менее 4 мес) на территории, где отмечена резистентность плазмодия к хлорохину и/или пириметамин-сульфадоксину.
Противопоказания
Гиперчувствительность, порфирия, тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения, беременность (особенно II–III триместр), кормление грудью, детский возраст до 8 лет (из-за возможности образования нерастворимых комплексов с кальцием и отложения их в костном скелете, эмали и дентине зубов); для в/в введения — миастения.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности (возможно образование нерастворимых комплексов с кальцием и отложение доксициклина в костном скелете) и кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA — D.
Побочные действия вещества Доксициклин
Со стороны нервной системы и органов чувств: доброкачественная интракраниальная гипертензия (у взрослых — анорексия, головная боль, рвота, отек диска зрительного нерва, изменение зрения, у детей — выпячивание родничков), токсическое действие на ЦНС (головокружение или неустойчивость).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гемолитическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтропения, снижение протромбиновой активности.
Взаимодействие
Передозировка
Лечение: прекращение приема, симптоматическая и поддерживающая терапия. Гемодиализ неэффективен.
Пути введения
Меры предосторожности вещества Доксициклин
Для предотвращения раздражающего действия на ЖКТ рекомендуется принимать препарат в дневные часы, с большим количеством жидкости.
Для профилактики развития кандидоза одновременно с доксициклина гидрохлоридом рекомендуется прием нистатина. При развитии суперинфекции применение доксициклина следует прекратить.
Во время лечения доксициклином и в течение 4–5 дней после его окончания противопоказано прямое облучение солнечным светом или УФ лучами (фотосенсибилизация). При длительном применении следует регулярно контролировать клеточный состав периферической крови, проводить функциональные печеночные пробы, определять содержание мочевины в сыворотке. При использовании эстрогенсодержащих пероральных противозачаточных средств следует применять дополнительные средства контрацепции или изменить способ контрацепции. Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флуоресцентным методом. При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, следует учитывать возможность темно-коричневого прокрашивания ткани в микропрепаратах.
Читайте также:
